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PNAS | PtsI-CyaA-Crp軸調(diào)控脅迫介導(dǎo)的細(xì)菌死亡

不同抗生素殺菌是否具有共同的、自我毀滅性的應(yīng)答途徑是科學(xué)界頗有爭議的學(xué)術(shù)問題，也和感染控制密切相關(guān)。不少科學(xué)家認(rèn)為抗生素殺菌具有共同的途徑，比如活性氧(reactive oxygen species, ROS)。為了更好認(rèn)識脅迫如何介導(dǎo)細(xì)菌死亡，廈門大學(xué)趙西林教授團(tuán)隊(duì)2022年6月1日在報道了大腸桿菌的PtsI-CyaA-Crp途徑調(diào)控脅迫介導(dǎo)的細(xì)菌死亡(doi: 10.1073/pnas.2118566119)。該研究首先富集在包括抗生素、消毒劑、環(huán)境脅迫物質(zhì)等不同殺菌劑處理下都抗死亡(anti-death)的大腸桿菌自發(fā)突變菌株，富集這些突變菌株時都不考慮ROS含量高低。突變菌株對抑菌物質(zhì)都敏感(bacteriostatic susceptibility)，因此排除了抗生素耐藥性(resistance)。遺傳研究發(fā)現(xiàn)這些廣泛耐受(pan-tolerance)突變菌株的分子基礎(chǔ)是(磷酸轉(zhuǎn)移酶，phosphotransferase)和(腺苷環(huán)化酶，adenyl cyclase)基因突變導(dǎo)致的碳代謝(carbohydrate metabolism)缺陷。這些基因作為調(diào)控因子，調(diào)控共性的、脅迫介導(dǎo)的大腸桿菌死亡。大腸桿菌突變菌株的抗死亡效應(yīng)可以被遺傳互補(bǔ)、外源添加cAMP或激活不需要結(jié)合cAMP的Crp變異菌株逆轉(zhuǎn)。突變菌株的代謝發(fā)生了一系列改變：從TCA轉(zhuǎn)向糖酵解、戊糖磷酸途徑，抑制脅迫介導(dǎo)的ATP突然增加、以及ROS積累減少。這些都與突變菌株的抗死亡效應(yīng)有關(guān)。研究提示不同的上游脅迫信號，最后都匯集到晚期的ROS介導(dǎo)的事件。這些穩(wěn)定、廣泛耐受的大腸桿菌突變菌株的生長表型與野生型一樣。這點(diǎn)與過去報導(dǎo)的耐受菌株生長有缺陷顯著不同。該研究揭示不受限制地使用消毒劑與抗生素耐受和抗性有關(guān)。廣泛耐受的細(xì)菌也會降低宿主防御能力。因?yàn)樗拗骺垢腥疽话闵婕斑^氧化氫、低pH等被廣泛耐受影響的因素。這些結(jié)果為抗生素控制致病菌、同時不改變有益微生物組提供了基礎(chǔ)?！鐾扑]人：謝建平

Science | 發(fā)現(xiàn)纖毛在減數(shù)分裂中的新功能

纖毛作為突出于真核細(xì)胞表面的細(xì)胞器，在機(jī)體運(yùn)動、機(jī)械感知、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面具有重要的功能。近日，以色列耶路撒冷希伯來大學(xué)Elkouby課題組報道了纖毛在減數(shù)分裂中的新功能(2022年5月12日在線發(fā)表，doi: 10.1126/science.abh3104)。利用斑馬魚為模式，該課題組發(fā)現(xiàn)初級卵母細(xì)胞具有纖毛，其功能缺陷可導(dǎo)致卵的發(fā)生及卵巢發(fā)育出現(xiàn)異常。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該纖毛對于減數(shù)分裂的花束(bouquet)和聯(lián)會復(fù)合體的形成是必需的，推測該纖毛可能通過控制染色體的動態(tài)來影響減數(shù)分裂的發(fā)生。此外，研究發(fā)現(xiàn)在小鼠卵母細(xì)胞中也存在類似的纖毛結(jié)構(gòu)。該研究首次揭示了纖毛在減數(shù)分裂中的功能，為纖毛病導(dǎo)致的生殖缺陷研究提供了重要參考。需要指出的是，該研究中所用到的突變體均為中心體相關(guān)蛋白(Cep290、Cc2d2a等)，這些基因缺陷本身也可導(dǎo)致中心體發(fā)育異常，進(jìn)而影響細(xì)胞分裂。同時，該研究所用到的突變體均為全身突變，有可能減數(shù)分裂的異常是由于非細(xì)胞自主性原因所導(dǎo)致。未來建立生殖細(xì)胞特異的纖毛基因敲除品系，將能夠更深入的揭示這一調(diào)控過程?！鐾扑]人：謝海波，趙呈天

Nature |人類泛基因組計(jì)劃：全面表征基因組多樣性的數(shù)據(jù)資源

人類參考基因組是現(xiàn)代人類遺傳學(xué)和基因組學(xué)的基礎(chǔ)開放資源，為發(fā)布和比較研究結(jié)果提供統(tǒng)一的坐標(biāo)系統(tǒng)。目前的參考基因組(GRCh38.p13)是由20多個個體的基因組數(shù)據(jù)拼接而成，其中一個個體構(gòu)成了大部分序列，并存在錯誤和空缺，并不完整。近日，人類泛基因組參考聯(lián)盟在上發(fā)表觀點(diǎn)文章題為The Human Pangenome Project: a global resource to map genomic diversity，致力于創(chuàng)建一個更精確、更完整的人類參考基因組(2022年4月20日在線發(fā)表，doi: 10.1038/s41586-022-04601-8)。文章利用技術(shù)創(chuàng)新，主要包括基因長讀長技術(shù)和端粒到端粒的二倍體基因組技術(shù)；并采用多元合作的方式，包括多學(xué)科合作、跨機(jī)構(gòu)和全球工作組合作來構(gòu)建最高質(zhì)量的人類泛基因組參考。文章介紹，項(xiàng)目將對現(xiàn)有的人類參考基因組的數(shù)據(jù)進(jìn)行改進(jìn)和簡化，實(shí)現(xiàn)更為完整的二倍體基因組常規(guī)組裝，更多地涵蓋全球基因組變異信息，改善跨人群的基因疾病關(guān)聯(lián)研究，將基因組研究范圍擴(kuò)大到基因序列重復(fù)以及多態(tài)性區(qū)域，為大規(guī)模人類基因組資源提供終極版“說明書”?！鐾扑]人：羅華夏，何順民

Nature | 發(fā)現(xiàn)人腸道菌群產(chǎn)生TH17調(diào)節(jié)的新型膽汁酸代謝物

初級膽汁酸由肝臟生成，餐后分泌至腸道，在腸道共生菌作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榇渭壞懼帷３藚⑴c食物消化過程，膽汁酸與TH17細(xì)胞的分化和Treg的細(xì)胞功能維持密切相關(guān)。早期的研究發(fā)現(xiàn)初級膽汁酸石膽酸(LCA)的衍生物3-oxoLCA由腸道共生菌產(chǎn)生，并通過阻斷自身免疫性疾病(RORgt)來抑制TH17細(xì)胞分化。然而，相關(guān)的共生菌類型以及其與腸道疾病的聯(lián)系尚未揭曉。美國哈佛醫(yī)學(xué)院A.Sloan Devlin團(tuán)隊(duì)利用超高效液相色譜–質(zhì)譜偶聯(lián)技術(shù)(UPLC-MS)鑒定出15人的糞便中3-oxoLCA含量高，并通過細(xì)菌篩選發(fā)現(xiàn)12個細(xì)菌屬的共生菌。利用培養(yǎng)細(xì)菌的上清處理體外生長的TH17細(xì)胞可顯著影響細(xì)胞分化。此外，該研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了另一種次級膽汁酸isoLCA在15名研究對象糞便中含量很高，并篩選得到15個產(chǎn)生這類膽汁酸的腸道菌群，同時發(fā)現(xiàn)3α-HSDH是將LCA轉(zhuǎn)變?yōu)?-oxoLCA所必需的，含有3α和3β-HSDH活性的細(xì)菌協(xié)同共同促進(jìn)isoLCA的產(chǎn)生，并發(fā)揮抑制TH17細(xì)胞分化的作用。最后作者在菌群失調(diào)的炎癥性腸病患者體內(nèi)檢測到含有3α和3β-HSDH活性的細(xì)菌豐度下降，3-oxoLCA和isoLCA的抗炎作用受到抑制(2022年3月16日在線發(fā)表，doi:10.1038/s41586-022-04480-z)。該研究系統(tǒng)闡明了細(xì)菌如何介導(dǎo)膽汁酸代謝物參與炎癥性腸病，并為相關(guān)代謝疾病的干預(yù)治療提供了有效的靶點(diǎn)和策略?！鐾扑]人：宋質(zhì)銀，方政

Nature Communications | 肢體細(xì)胞位置屬性決定子

器官再生中的一個關(guān)鍵問題是如何準(zhǔn)確恢復(fù)器官的形態(tài)與功能。發(fā)育生物學(xué)家Wolpert認(rèn)為機(jī)體細(xì)胞在發(fā)育中獲得了位置信息，而細(xì)胞中的這種“位置記憶”信息確保了再生器官的正確形態(tài)。蠑螈肢體再生研究對探索位置信息提供了重要的見解。如蠑螈肢體細(xì)胞保留了它們沿近遠(yuǎn)端軸(上臂–手指)的位置信息，這些信息可以被再生芽基細(xì)胞解讀，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)缺失肢體結(jié)構(gòu)的完美形態(tài)再生。介導(dǎo)細(xì)胞位置信息的因子需要滿足一些條件，如：1)該因子在穩(wěn)態(tài)組織中有梯度表達(dá)；2)該因子能夠指導(dǎo)圖式形成；3)該因子可以被周邊細(xì)胞甚至遠(yuǎn)處的細(xì)胞相應(yīng)。2022年3月3日，德國德累斯頓工業(yè)大學(xué)Maximina Yun團(tuán)隊(duì)在發(fā)表了題為“Tig1 regulates proximo-distal identity during salamander limb regeneration”論文(doi: 10.1038/s41467-022- 28755-1)，證明了Tig1 (tarzarotene-induced gene 1，他扎羅汀誘導(dǎo)基因1)是繼2002年發(fā)現(xiàn)的Prod1后的又一個位置信息決定子。除了在肢體近遠(yuǎn)端不同細(xì)胞中梯度表達(dá)外，Tig1可上調(diào) Prod1 并抑制 Hoxa13 和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)，從而將遠(yuǎn)端細(xì)胞重新編程為近端細(xì)胞。此外，與Prod1僅見于蠑螈不同，Tig1是一個進(jìn)化上保守、又能夠表達(dá)于細(xì)胞表面的分子。鑒于人類細(xì)胞也可能有“位置記憶”，因此該研究值得進(jìn)一步關(guān)注?！鐾扑]人：林古法

Cancer Discovery |細(xì)菌和癌細(xì)胞如何在環(huán)境壓力或藥物治療中生存

進(jìn)化醫(yī)學(xué)被認(rèn)為可以為癌癥診斷及治療提供理論或方法支撐體系。意大利Torino大學(xué)的學(xué)者在撰寫綜述論文討論返祖理論(atavism)有潛力啟迪癌癥治療(2021年8月1日發(fā)表，doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1588)。該綜述描述了癌癥和我們曾經(jīng)的單細(xì)胞祖先的類似之處。簡言之，癌癥失去了維持多細(xì)胞生物體內(nèi)平衡的調(diào)節(jié)機(jī)制，例如受控增殖、細(xì)胞–細(xì)胞粘附和組織分化。多細(xì)胞規(guī)則的崩潰伴隨著“自私”的單細(xì)胞生命特征的激活；特別是抗生素治療下的單細(xì)胞生物和暴露于藥物的腫瘤細(xì)胞都可以增加其突變率，以提升其遺傳多樣性，適應(yīng)環(huán)境壓力。該論文的意義在于近十年來的進(jìn)展支持了返祖理論，即癌癥代表了我們古老的單細(xì)胞祖先的遺傳記憶被重新激活的后果。但這些工作對臨床研究的影響比較小，一個主要的原因是返祖理論如何指導(dǎo)臨床實(shí)踐尚不清晰。這篇綜述明確提出在靶向治療的基礎(chǔ)上抑制癌癥的應(yīng)激反應(yīng)體系以降低其在藥物壓力下的突變率，有可能推動癌癥治療范式的改變?！鐾扑]人：張勇