經(jīng)顱磁刺激技術(shù)治療強(qiáng)迫癥研究進(jìn)展☆

劉月齡陳璐朱春燕△

強(qiáng)迫癥（obsessive-compulsive disorder,OCD）的循證一線治療方案以藥物治療和認(rèn)知行為治療為主，但由于藥物治療緩解率低、不良反應(yīng)多、專業(yè)心理治療資源匱乏等原因，接受循證治療的OCD患者不足10%[1]。經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation,TMS）是通過(guò)在頭皮上放置傳送短脈沖電流的線圈產(chǎn)生快速變化的磁場(chǎng)，引發(fā)淺表皮質(zhì)神經(jīng)元的超極化或去極化，來(lái)調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性的非侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)。隨著國(guó)內(nèi)外研究對(duì)OCD神經(jīng)生物學(xué)，特別是對(duì)皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路的認(rèn)知不斷深入[2-3]，安全無(wú)創(chuàng)、操作相對(duì)便捷的TMS技術(shù)逐漸成為OCD治療的新選擇，尤其是無(wú)法接受藥物和心理治療的患者，或是治療效果不佳的難治性患者。近年來(lái)TMS除了刺激模式、技術(shù)儀器上的更新，還出現(xiàn)了基于不同劑量和療程的增強(qiáng)方案，既往綜述少有涉及。因此，本文對(duì)近年來(lái)TMS治療OCD的研究新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repeated transcranial magnetic stimulation，rTMS）

rTMS是以固定頻率重復(fù)發(fā)送TMS脈沖的刺激模式。根據(jù)刺激頻率的不同，rTMS可以降低或提高靶點(diǎn)區(qū)域的皮質(zhì)興奮性：刺激頻率≤1 Hz為低頻刺激（low frequency rTMS,LF-rTMS），起抑制作用；刺激頻率≥5 Hz為高頻刺激（high frequency rTMS,HF-rTMS），起興奮作用。另外，刺激靶點(diǎn)的選擇也會(huì)影響rTMS治療效果。

1.1 rTMS治療OCD的刺激靶點(diǎn) 目前，OCD的rTMS臨床治療主要關(guān)注背外側(cè)前額葉（dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC）、眶額葉皮質(zhì)（orbitofrontal cortex,OFC）、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)（supplementary motor area,SMA）或輔助運(yùn)動(dòng)前區(qū)（presupplementary motor area,Pre-SMA）三個(gè)靶點(diǎn)。

自從研究發(fā)現(xiàn)rTMS刺激右側(cè)DLPFC能夠改善OCD患者的癥狀[4]后，以DLPFC為刺激靶點(diǎn)的rTMS研究逐漸開(kāi)展起來(lái)。SEO等[5]使用1 Hz rTMS刺激右側(cè)DLPFC治療OCD，發(fā)現(xiàn)OCD患者耶魯布朗強(qiáng)迫癥狀量表評(píng)分顯著降低，在一定程度上證明了LF-rTMS刺激右側(cè)DLPFC治療OCD的有效性。對(duì)難治性O(shè)CD患者臨床資料的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過(guò)1 Hz rTMS刺激OFC治療后，OCD患者的緩解率達(dá)到42.4%[6]。該研究肯定了OFC作為刺激靶點(diǎn)的有效性，但回顧性研究設(shè)計(jì)證據(jù)等級(jí)不高，且該方案治療后患者癥狀改善不夠持久[7]，需進(jìn)一步探究OFC作為rTMS刺激靶點(diǎn)的有效性。除DLPFC和OFC外，SMA也是rTMS治療OCD常用的有效靶點(diǎn)[8]。一項(xiàng)涵蓋10個(gè)國(guó)家27個(gè)治療中心的在線問(wèn)卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)41.8%的治療中心選用SMA作為T(mén)MS治療OCD的刺激靶點(diǎn)[9]。研究表明，LF-rTMS刺激Pre-SMA有助于改善OCD癥狀，Pre-SMA組的耶魯布朗強(qiáng)迫癥狀量表的減分率雖低于DLPFC組，但與偽刺激組相比差異顯著[10]。然而，也有研究認(rèn)為rTMS刺激DLPFC、SMA、OFC的治療有效率無(wú)顯著性差異[6,11]。

綜合近期的幾項(xiàng)meta分析[8,12-14]結(jié)果可以肯定的是，rTMS治療OCD的效果總體優(yōu)于偽刺激，以DLPFC和SMA/Pre-SMA作為刺激靶點(diǎn)的研究證據(jù)居多，OFC作為刺激靶點(diǎn)的研究較少，這可能與OFC位于額葉腹內(nèi)側(cè)，TMS線圈不易干預(yù)有一定關(guān)系[7]。OCD臨床治療的rTMS靶點(diǎn)一般優(yōu)先選擇DLPFC，其次是SMA，最后考慮OFC。

1.2 rTMS治療OCD的刺激模式 由于標(biāo)準(zhǔn)rTMS方案的刺激后效應(yīng)持續(xù)時(shí)間較短，為了提高rTMS的持續(xù)效果，研究提出刺激強(qiáng)度更低、刺激時(shí)間更短的θ爆發(fā)式脈沖刺激[15]，該模式能夠在較低強(qiáng)度下以較短的刺激持續(xù)時(shí)間誘導(dǎo)皮質(zhì)興奮性出現(xiàn)持久性的變化。θ爆發(fā)式脈沖刺激包括間歇性θ爆發(fā)式脈沖刺激（intermittent theta-burst stimulation,iTBS）和連續(xù)性θ爆發(fā)式脈沖刺激（continuous thetaburst stimulation,cTBS），分別提高或降低皮質(zhì)興奮性。

1.2.1 iTBS OCD患者的額頂皮質(zhì)區(qū)域可能存在功能異常[16]。有研究采用iTBS刺激OCD患者的左側(cè)DLPFC，在一定程度上調(diào)節(jié)了額頂區(qū)域異常的腦電相位同步[17]。該研究納入10例OCD患者，將其隨機(jī)分配到真、偽刺激組進(jìn)行每周5 d、為期1個(gè)月的iTBS治療，在6個(gè)月的隨訪結(jié)束后，兩組患者互換刺激方式，即原偽刺激組接受真刺激，原真刺激組接受偽刺激，OCD患者在接受真刺激的治療后均出現(xiàn)了不同程度的癥狀改善[17]。初步研究顯示iTBS治療OCD的效果良好，但當(dāng)前iTBS治療OCD的相關(guān)研究少、樣本量小，iTBS用于OCD治療的有效性還需要更多的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

1.2.2 cTBS Pre-SMA過(guò)度活躍是OCD的一種神經(jīng)認(rèn)知內(nèi)表型[18]。本課題組JI等[19]首先在健康人群中開(kāi)展研究，發(fā)現(xiàn)cTBS降低了SMA網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的功能連接，這一發(fā)現(xiàn)為cTBS應(yīng)用到OCD的臨床治療奠定了基礎(chǔ)。2019年HARIKAGERMANEAU等[20]首次采用隨機(jī)雙盲對(duì)照設(shè)計(jì)評(píng)估cTBS刺激SMA治療難治性O(shè)CD患者的效果，其將30例難治性O(shè)CD患者隨機(jī)分為真、偽刺激組，治療結(jié)束后發(fā)現(xiàn)真、偽刺激組療效和應(yīng)答率均無(wú)顯著差異，兩組患者的抑郁和焦慮癥狀改善情況也相似。目前的研究提示，使用cTBS是安全的，但不足以改善OCD癥狀，需要更進(jìn)一步的研究來(lái)探索cTBS在OCD臨床治療上的應(yīng)用。

1.3 rTMS治療OCD的增強(qiáng)方案 為了提高rTMS治療精神疾病的臨床效果，研究嘗試通過(guò)增加單日刺激頻率、延長(zhǎng)治療持續(xù)時(shí)間等來(lái)對(duì)現(xiàn)有刺激方案增強(qiáng)優(yōu)化，方案主要包括加速重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（accelerated repeated transcranial magnetic stimulation,arTMS）和維持型重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（maintenance repeated transcranial magnetic stimulation,mrTMS）。

1.3.1 arTMS常規(guī)rTMS治療方案耗時(shí)耗力（每天38 min左右，至少持續(xù)2～4周），患者常常因?yàn)闀r(shí)間原因無(wú)法堅(jiān)持長(zhǎng)時(shí)程的治療，為解決這一困擾，更加省時(shí)省力的“加速”方案應(yīng)運(yùn)而生。arTMS方案通過(guò)增加單日的治療次數(shù)將療程壓縮，最初在抑郁癥的治療中得到了廣泛應(yīng)用。

目前在OCD治療中使用arTMS方案的研究還不多。最近一項(xiàng)納入9例OCD患者的小樣本研究，以1 Hz rTMS刺激患者雙側(cè)SMA，每日2次，持續(xù)1周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)OCD患者癥狀緩解，SMA和皮質(zhì)下大腦區(qū)域之間的連接減弱，患者未報(bào)告不良反應(yīng)[21]。該研究為采用arTMS方案治療OCD的安全性和可行性提供了證據(jù)。DUTTA等[22]采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)研究加速cTBS刺激OFC對(duì)OCD患者的影響，該研究將33例OCD患者隨機(jī)分為真、偽刺激組，進(jìn)行為期5 d、每天2次、一共10次的加速cTBS治療。該研究發(fā)現(xiàn)真、偽刺激組的治療有效率分別為16.6%和6.66%，OCD患者對(duì)加速cTBS耐受性良好，伴隨的焦慮等癥狀也有顯著改善。WILLIAMS等[23]對(duì)7例難治性O(shè)CD患者以右側(cè)額極為靶點(diǎn)進(jìn)行為期5 d、每天10次的加速cTBS治療，在每周1次、持續(xù)1個(gè)月的隨訪中發(fā)現(xiàn)第2周的緩解率達(dá)到57%，這種增強(qiáng)方案在保證療效的同時(shí)，進(jìn)一步縮短了治療時(shí)間。

1.3.2 mrTMS由于TMS治療精神疾病的療效維持時(shí)間通常較短（一般只能維持幾周到幾個(gè)月不等），有研究提出mrTMS方案來(lái)維持治療效果以預(yù)防癥狀復(fù)發(fā)。mrTMS方案適用于治療初期對(duì)TMS反應(yīng)良好但癥狀復(fù)發(fā)較早的患者，通過(guò)對(duì)其再次進(jìn)行治療來(lái)延長(zhǎng)TMS帶來(lái)的益處，該方案通常是逐漸降低治療頻率，持續(xù)至12個(gè)月左右[24]。

mrTMS方案在抑郁癥的長(zhǎng)期治療和復(fù)發(fā)預(yù)防中被證實(shí)具有一定的安全性和有效性[25]，隨后也逐漸出現(xiàn)mrTMS治療OCD的個(gè)案研究。1例OCD患者在首個(gè)rTMS治療周期結(jié)束后，再次接受rTMS治療，增加每日治療次數(shù)的同時(shí)延長(zhǎng)治療周期，結(jié)果該患者的癥狀持續(xù)改善超過(guò)12周[26]。隨后有研究報(bào)告了1例采用加速維持方案治療的OCD患者，該方案采用LF-rTMS刺激SMA，每天2次，每周至少5 d，共42次治療，治療結(jié)束后患者癥狀有明顯改善，伴隨的抑郁癥狀也完全緩解，無(wú)不良反應(yīng)[27]。

相較于傳統(tǒng)TMS刺激方案，現(xiàn)有的rTMS增強(qiáng)方案研究提示，arTMS方案?jìng)?cè)重于時(shí)間效益，而mrTMS方案則更關(guān)注臨床反應(yīng)，在OCD治療中若能將單日刺激更密集的arTMS方案和整體療效更持久的mrTMS方案相結(jié)合，可能會(huì)取得更高的效益。

2 深部經(jīng)顱磁刺激（deep transcranial magnetic stimulation，dTMS）

TMS治療精神疾病的研究新進(jìn)展不僅體現(xiàn)在新模式、新方案上，其硬件設(shè)施也在更新。2018年美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）基于一項(xiàng)納入99例OCD患者的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究[28]批準(zhǔn)了dTMS用于治療OCD。該研究發(fā)現(xiàn)OCD經(jīng)dTMS治療后緩解率為38.1%，隨訪1個(gè)月后達(dá)到45.2%[28]。與傳統(tǒng)TMS不同的是，dTMS使用的H線圈為可佩戴式頭盔，穿戴牢固，其產(chǎn)生磁場(chǎng)衰減的速度更慢，可以在更廣更深的區(qū)域刺激神經(jīng)元。除此之外，使用者還可以根據(jù)治療需要來(lái)選擇不同的H線圈，其中H7線圈專門(mén)針對(duì)OCD患者過(guò)度活躍的背內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和前扣帶回腦區(qū)進(jìn)行治療。dTMS治療前可以進(jìn)行個(gè)性化的OCD刺激誘發(fā)，以激活患者OCD相關(guān)的病理回路，使其易于改變，但臨床效果尚不明確。

近年來(lái)，有多項(xiàng)研究使用H7線圈刺激OCD患者的雙側(cè)背內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和前扣帶回區(qū)域，結(jié)果均發(fā)現(xiàn)OCD癥狀得到了顯著改善[28-29]。OCD癥狀較輕和年齡較大的患者對(duì)dTMS治療的反應(yīng)更快，而癥狀較重的患者療效更顯著[30]。OCD患者在進(jìn)行高頻dTMS治療后，除臨床癥狀改善外，認(rèn)知功能也有所改善，特別是在認(rèn)知控制領(lǐng)域[31]。

綜上所述，dTMS治療OCD的臨床效果尚可，但研究數(shù)量不多。此外，個(gè)性化的刺激誘發(fā)程序復(fù)雜，對(duì)操作人員的要求較高，而且dTMS不同類(lèi)型的H線圈對(duì)應(yīng)著固定的刺激靶點(diǎn)，這就使得dTMS在精神疾病臨床治療中提供精準(zhǔn)治療的同時(shí)難免顯得不夠靈活，dTMS的高強(qiáng)度刺激可能會(huì)導(dǎo)致患者不適，使得各治療中心對(duì)其在臨床中的應(yīng)用更加謹(jǐn)慎，這可能是其未在臨床上全面推廣的原因之一。但對(duì)于藥物和心理治療無(wú)效的OCD患者，dTMS仍然不失為一種值得嘗試的治療方案[32]。

3 總結(jié)

本文綜述了TMS治療OCD近年來(lái)在刺激靶點(diǎn)、刺激模式、刺激方案和儀器上的研究進(jìn)展。OCD刺激靶點(diǎn)的研究主要集中在刺激區(qū)域的討論，一般臨床治療中優(yōu)先以DLPFC或SMA/Pre-SMA作為T(mén)MS刺激靶點(diǎn)；雖然θ爆發(fā)式脈沖刺激模式對(duì)于OCD患者來(lái)說(shuō)足夠安全，但目前研究少，治療效果還不確定；加速和維持型的增強(qiáng)方案在很大程度上節(jié)省了時(shí)間或增強(qiáng)了治療效果；新出現(xiàn)的dTMS在OCD臨床治療上也展現(xiàn)出了良好的發(fā)展前景?？傮w而言，TMS治療OCD的效果良好。但相關(guān)研究樣本量偏小且缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；研究對(duì)象主要是難治性O(shè)CD患者，TMS并未作為治療輕癥患者的首選；另外，針對(duì)青少年、老年人等特定人群的研究尚未全面展開(kāi)；更是缺乏評(píng)估治療是否“有效”的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。未來(lái)應(yīng)該開(kāi)展大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，在擴(kuò)大研究對(duì)象選擇范圍的同時(shí)納入同質(zhì)性更高的群體，制定個(gè)體化治療方案，建立科學(xué)的療效評(píng)估及反饋機(jī)制，以驗(yàn)證TMS治療OCD的有效性，給出可靠的治療方案。