腦小血管病影像學標志物自動測量研究進展☆

白一帆 侯清華

腦小血管病（cerebral small vessel disease,CSVD）是指一組病因多樣累及腦小動脈、微動脈、小靜脈和毛細血管的綜合征。在影像學上，CSVD有六種常見的表現(xiàn)形式：白質高信號（white matter hyperintensities，WMH），血管周圍間隙（perivascular spaces，PVS），近期皮質下小梗死（recent small subcortical infarcts，RSSI）、腦微出血（cerebral microbleeds，CMB）、腔隙（lacune）和腦萎縮[1]。臨床常采用簡單便捷的視覺評估量表來評估其病變程度。然而，基于視覺評估量表的CSVD半定量測量辦法已日益不能滿足臨床研究對精確性和可重復性的要求，神經影像學自動測量在該領域的運用正趨于成熟和便捷，越來越為臨床所采納。本文對CSVD各影像學標志物的自動識別及量化技術的進展進行綜述，以增進臨床對該領域的認識。

1 CSVD的影像學標志物自動測量

1.1 WMH影像自動測量 WMH是CSVD基于MRI的一種影像學標志物，在MRI T2WI或液體衰減反轉恢復序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）呈高信號、T1WI為等信號或低信號。目前，WMH自動分割主要采用卷積神經網絡（convolutional neural network，CNN）技術，即在圖像處理中通過卷積、池化反復多次迭代、過濾，使得圖像識別、分割得到較高準確性的一種方法。CNN技術改進大大提高了圖像后處理的效率及便捷性[2]，U-net卷積神經網絡技術進一步解決了復雜圖像分割的問題，可以獲得更快的處理速度及更高的分割精度，解決了WMH自動分析的臨床實用性[3]。傳統(tǒng)的CNN技術在自動分析WMH合并卒中病灶的情況存在困難，全連接卷積網絡（fully convolutional network，F(xiàn)CN）[4]，或在傳統(tǒng)CNN技術基礎上增加深度殘差約束[5]，可以解決這一難題。在CNN技術的基礎上，有人對比Cascade、具有組織類型先驗的k近鄰分類（k-nearest neighbor classification with tissue type periors,kNN-TTP）、保留病變拓撲結構的解剖分割（lesion-topology-preserving anatomical segmentation,Lesion-TOADS）、病變分割-病變增長算法（lesion segmentation tool lesion growth algorithm,LSTLGA）和病變分割-病變預測算法（lesion segmentation tool lesion prediction algorithm,LST-LPA）等5個商用WMH自動分割分析軟件，表現(xiàn)最好的是kNN-TTP，LST-LGA和LSTLPA次之[6]。

然而，即使采用最好的分析軟件，由于不同中心采用的MRI廠商不同，或者縱向研究中前后掃描的MRI廠商或掃描參數(shù)不同，測量結果一致性和可重復性也會受到較大的影響。因此，在WMH影像學自動測量中采用3D-掃描的方式和采用前后一致的掃描參數(shù)就非常重要[7]。另外，在關于WMH自動分割測量的研究中，只有少部分明確界定了WMH的定義，根據(jù)總腦容量對WMH容量進行標化，即nWMHVol=(WMH體積/總腦體積)×100，可能是解決研究結果之間的可比性和重復性的一種可行方法[8]。還應注意的是，僅僅關注WMH病變位置、類型和體積是不夠的。大腦功能受損不僅僅是局部病變的結果，更和與其相關聯(lián)腦區(qū)的連接完整性密切相關[9]。關鍵區(qū)域WMH負荷（例如丘腦前輻射或胼胝體輻射額部）與認知功能的差異影響較大[10]。因此，同時獲取白質失連接的圖譜對準確評估WMH也非常重要，未來評估WMH的方法可能會從全腦評估轉向兼顧對大腦內某些關鍵區(qū)域內病變的評估。

1.2 PVS影像自動測量 PVS是穿支動脈血管周圍被腦脊液填充的間隙。為將PVS和WMH、RSSI和腔隙等區(qū)別開來以，BOESPFLUG等[11]開發(fā)了一種基于多模態(tài)MRI影像全自動識別和分割PVS的方法（MR imaging-based multmodal autoidentification of perivascular spaces，mMAPS），該技術需要提取T1WI、FLAIR、T2WI及質子密度加權（proton density weighted image，PDWI）序列中相對歸一化的白質、腦室和皮質的強度信號，以及每一個PVS的形態(tài)表征，從而實現(xiàn)對PVS的多模式自動識別。然而，掃描如此多序列在時間上顯然是不夠經濟的，SCHWARTZ等[12]進一步開發(fā)出一種基于T1WI上相鄰像素的形態(tài)特性，并用FLAIR序列上的高信號進行排除的PVS分割方法，即僅需要T1WI及FLAIR影像數(shù)據(jù),即可完成自動識別和量化評估。最近,DUBOST等[13]實現(xiàn)了僅采用T2WI一個序列的信息，即可實現(xiàn)高質量PVS自動識別和量化測量?？梢姡琍VS影像學自動測量技術趨于成熟和穩(wěn)定。

超高場強MRI的高信噪比優(yōu)勢有助于增加評估PVS的精確性。但在高場強下，磁場分布不均衡性、磁化率效應和偽影也會增加，這些都對PVS顯示產生負面影響。因此，目前臨床使用的超高場強7T-MRI在PVS檢測方面還需要進行算法改進，比如對PVS的邊緣進行強化處理以增加分割的準確性[14]，或采用多通道、多尺度的辦法來實現(xiàn)PVS的自動提取和分割[15]。GEORGE等[16]將T2WI和磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging，SWI)結合起來，可在 7TMRI條件下實現(xiàn)將靜脈性和非靜脈性PVS區(qū)別開來。最近，ZONG等[17]證實，對掃描后圖像進行回溯性運動校正可以提高7T-MRI對血管周圍間隙和穿支血管復合體的檢出和定量分析的準確性?？梢灶A見，通過在算法、采集序列、后處理方式等方面的改進，未來7T-MRI將推動PVS自動定量檢測邁上新臺階。

1.3 RSSI影像自動測量 RSSI是急性CSVD的表現(xiàn)形式，其信號和體積會發(fā)生演變。PINTER等[18]利用高分辨T1WI對急性期RSSI病例進行隨訪，發(fā)現(xiàn)78%的RSSI在3個月時出現(xiàn)腔隙化，此后這個比例不再明顯改變。在GATTRINGER[19]和WANG[20]等觀察隊列中，該比例分別是93.3%和58.2%。WANG等[20]研究發(fā)現(xiàn)在124～552 d隨訪期內，24.4%的RSSI演變成WMH，16.7%的RSSI則在隨訪中消失。由于RSSI發(fā)展演變的不確定性，如果只分析MRI上信號與腦脊液相同的區(qū)域，或即使能在自動分割測量中記錄病灶數(shù)量和每個分割腔隙病灶的體積，仍然可能會低估RSSI的實際情況。

放射組學可以從影像數(shù)據(jù)中提取大量的量化信息來提高診斷精確度，并可利用紋理特征描述圖像內體素的相互關系，從而量化視覺上無法察覺的內在異質性和同質性，實現(xiàn)對不同組織的表征和分類。ORTIZ-RAMóN等[21]應用放射組學評估了1800幅3D MRI影像中WMH、腦脊液、深部灰質和正常白質中的114個紋理特征，發(fā)現(xiàn)放射組學雖然無法識別缺血性卒中的亞型，但是可以確定梗死的存在。這一發(fā)現(xiàn)提示放射組學有助于識別RSSI，并可應用于深度學習以優(yōu)化RSSI的識別和分割。

1.4 CMB影像自動測量 與T2WI或梯度回波序列（gradient recalled echo，GRE）相比，SWI在識別CMB方面精度更高，因為SWI不僅對順磁性沉積物更敏感，還可以將相位信息合并到圖像本身來提供更精準的測量[22]。KUIJF等[23]提出一種基于徑向對稱變換（radial symmetry transform，RST）的半自動檢測方法，在7T-MRI的SWI圖像上驗證發(fā)現(xiàn)可大幅削減人力，并且可以識別一些被人工遺漏的CMB。然而，SWI在應用于急性CMB的識別中也存在限制，即對急性期CMB（24～48h）可見度低或完全不可見[24]。定量磁敏感圖（quantitative susceptibility mapping，QSM）通過檢測病灶的局部磁化率變化鑒別CMB與鈣化，但其中涉及復雜展開及解卷積過程，增加耗時而無法常規(guī)應用于臨床。WENG等[25]發(fā)現(xiàn)，對GRE圖像采用邊界相位模型進行處理，則能在區(qū)分鈣化和CMB上達到與QSM相同的準確性。因此，為避免單一序列不能完全鑒別CMB和鈣沉積而產生誤報，后續(xù)的自動檢測技術多采用多序列、雙階段或者雙重檢測的辦法來解決。RASHID等[26]采用T2WI、SWI和QSM多種序列來分割兩種類型的病變，而LIU等[27]則采用一個基于3DRST候選檢測階段（使用SWI數(shù)據(jù)作為輸入），以及一個基于深度殘差神經網絡的假陽性減少階段（使用高通量濾波相位圖像作為輸入）的雙階段、雙序列的辦法。經驗證，后者最佳模型的CMB每個案例均誤報數(shù)可以控制在1.6個的低值。AL-MASNI等[28-29]同樣提出兩階段方案，即基于區(qū)域的You Only Look Once（YOLO）潛在CMB候選檢測階段和3D-CNN減少誤報階段，每個受試者的平均誤報數(shù)可從52.18降至1.42?？梢?，在目前階段，由于MRI檢測序列在識別CMB上各自存在一定的缺陷，以及CMB信號存在演變的原因，在CMB自動測量解決方案中采用多序列、雙階段或者雙重檢測是較佳的選擇。由于CMB的縱向穩(wěn)定性尚無法確定，多次掃描或將SWI和PDWI的信息相結合，也有助于增加CMB縱向識別的可靠性[22]。CMB檢測的這種多序列、多階段的檢測需求，也正是自動化算法分析替代人工視覺評估的有力驅動。

1.5 腔隙的影像自動測量 在醫(yī)學影像研究中，解剖位置信息對于體素的準確分類起著重要作用，但CNN技術缺乏將解剖位置納入決策過程的能力。GHAFOORIAN等[30]提出一種基于CNN的兩階段自動識別方法來自動檢測腔隙，即首先使用FCN來進行初篩，第二步使用3D-CNN來排除假陽性，然后進一步通過對位置特征進行多尺度分析和整合，得出神經網絡的背景信息。經驗證，該方法具有良好的檢驗效能，既減輕人工投入，又可降低漏檢腔隙病灶的概率。此外，對于每個個體，將總的腔隙體積和總的腦體積進行比較，即nLacuneVol=（總腔隙體積/總腦體積）×1000，也能更準確地反映腔隙的嚴重程度[8]。

1.6 腦萎縮的影像自動測量 CSVD腦萎縮的測量重在縱向分析，因此將每次測量的變異性降到最小至關重要。目前，腦萎縮自動化測量大多基于T1WI，著名的開源Free-Surfer[31]算法通過測量腦實質與顱內容積之比、皮質溝的深度和表面積來實現(xiàn)腦萎縮的定量。最近，SEDEREVI?IUS等[32]在FreeSurfer 7.1的框架下對比自動分割（automatic segmentation，ASEG)和序列自適應多模式分割（sequence adaptive multimodal segmentation，SAMSEG)在縱向評估認知正常、輕度認知障礙和患有阿爾茨海默病的老年人海馬萎縮的表現(xiàn)，結果發(fā)現(xiàn)SAMSEG條件下的測量穩(wěn)定性更好，和臨床認知功能檢測結果的一致性也更佳。FSL-SIENA[33]通過計算兩個時間點的腦實質和腦室體積變化百分比來評估腦萎縮程度；邊界位移積分（boundary shift integral，BSI）技術[34]則根據(jù)體素強度確定大腦結構的邊界移動，以此來確定區(qū)域腦組織體積變化。上述算法在測量準確性和穩(wěn)定性上各有優(yōu)劣[35]，但都是基于單一腦模板的算法。Local MAP PSTAPLE算法利用最優(yōu)融合法組合多個模板的信息，比FreeSurfer和FSL-FIRST此類使用固定腦模板或標準模板的方法在評估效率和準確度方面有較大的進步，可以減少臨床試驗樣本量和縮短觀察時間[36]。AccuBrain則采用多圖集配準的分割程序，它使用不同掃描儀獲得的大樣本量華人腦模板，從圖集池中選擇最相似的腦模板來分割目標圖像，在掃描要求、準確度和處理時間上相較于同類處理軟件均有明顯的優(yōu)勢[37]。

應該注意的是，單純評價某一區(qū)域或總體腦萎縮程度與日益精細的神經心理評估之間的不匹配越來越凸顯。DICKIE等[38]比較腦萎縮測量和基于體素的高斯混合模型計算得出的大腦健康指數(shù)（brain health index，BHI）與受試者認知功能及反應時間的相關性，結果示BHI顯著優(yōu)于單純腦萎縮測量。LIU等[39]比較了認知正常的CSVD患者和健康對照之間的單個腦葉體積和結構協(xié)方差，發(fā)現(xiàn)雖然兩者的腦葉體積沒有顯著差異，但前者相比后者顯示出不同的結構協(xié)方差模式。因此，基于神經網絡的綜合測量相較單純測量腦萎縮更能反映CSVD的病損程度。

2 小結與展望

CSVD影像學自動測量通過算法和檢測策略的不斷改進，相比于傳統(tǒng)的視覺評估定性或半定量測量，不僅顯著節(jié)約人力，給臨床工作帶來極大的便捷，其精確性和特異性均達到了很高的水平。比如，國內天壇醫(yī)院神經內科團隊將基于U形2D-CNN自動技術應用于1156例患者WMH的臨床測量，僅采用FLAIR序列的影像資料，測量精確度和特異性經過3個神經影像專家的評估，95%的自動測量結果均達到可接受或僅需少許修改的水平[40]。DUBOST等[13]采用Freesurfer算法分析鹿特丹研究中1485例患有神經疾病的中老年人頭顱MRI影像資料，通過對比自動和人工方法在測量中腦、基底節(jié)區(qū)、半卵圓中心、海馬四個區(qū)域PVS的表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)二者在四個區(qū)域的測量結果都具有很好的一致性，但前者的組內相關系數(shù)在0.75～0.88之間，高于后者的0.62～0.80，提示自動測量的觀察者間信度和復測信度優(yōu)于人工視覺評估，并且自動測量在PVS好發(fā)的上述四個區(qū)域不存在檢測盲區(qū)。在該研究中，研究者還另設30例患者，在間隔不到1個月內重復做了兩次掃描，以檢驗自動測量的結果可重復性，結果自動測量兩次掃描間結果的組內相關系數(shù)中腦區(qū)為0.82，海馬區(qū)為0.93，基底節(jié)區(qū)為0.92，半卵圓中心區(qū)為0.87，提示自動測量具有非常高的檢測穩(wěn)定性。另外，在全球多中心參與的大規(guī)模臨床研究MRI-GENIE研究中，SCHIRMER等[2]證實自動測量能完全勝任真實世界的應用，并有力消除因單個中心募集病例數(shù)不足導致的偏移和隨訪重復測量的變異（即使是在合并急性腦卒中患者這樣的復雜情況下）。因此，自動測量完全可以替代人工測量用于臨床和大規(guī)模的流行病學研究。

由于CSVD的各個影像學表征在病情演變過程中并不是單向增長的，比如RSSI可以在隨訪過程中變小或消失，WMH的信號和體積也可能隨時間消長，綜合評估多個CSVD的影像表征才能更好反映CSVD的疾病負荷。神經影像自動測量工具的不斷豐富和優(yōu)化，為CSVD單個表征定量評估及形成類似BHI這樣的綜合評估指數(shù)均提供了便利，評估的準確性和快捷性也得到了較大提高。然而，由于腦功能下降不止是腦局部病變的結果，更是其與關聯(lián)腦區(qū)神經網絡完整性被破壞的反映。未來CSVD的影像學檢測面臨的挑戰(zhàn)將不僅是自動切割方式的改進，更需要解決多種成像結果綜合運用、多種分析方法整合的難題。同時，CSVD各影像學表征的評估貴在提供縱向的演變趨勢，影像自動測量只有解決縱向評估的穩(wěn)定性，不斷優(yōu)化縱向聚類模型，才能更有效將病變從健康組織中識別、提取出來[41]。