基于“以通為用，以降為和”理論探討甲氨蝶呤胃腸道不良反應(yīng)辨治

徐浩東 程增玉 唐曉頗 周新堯 姜 雯 李 達(dá) 龐楓韜

中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院風(fēng)濕病科，北京 100053

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是常見的慢性、致殘性疾病，全球患病率為0.5%～1.0%[1]，RA骨破壞引發(fā)的致殘問題十分嚴(yán)峻[2]，降低免疫反應(yīng)、控制疾病活動(dòng)度有助于改善預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量。甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）即是治療RA 的一線免疫抑制劑，20 世紀(jì)80 年代至今，MTX 應(yīng)用于RA 被視為本病錨定藥，在RA 臨床治療中發(fā)揮不可替代的作用[3]。然而MTX 的不良反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)、肝損傷、肺間質(zhì)病變、骨髓抑制、脫發(fā)、皮疹、高血壓病、視網(wǎng)膜損害等限制了其臨床應(yīng)用。其中，胃腸道不良反應(yīng)最為常見[4-6]，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、納差、消化不良等，國外存在服本藥后出現(xiàn)危及生命的凋亡性腸病的案例報(bào)道[7]。

MTX 胃腸道不良事件不容小覷，然而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)MTX 胃腸道不良反應(yīng)尚無針對(duì)性的解決方案。從傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中尋找辨治理論，減少其不良反應(yīng)，擴(kuò)大應(yīng)用范圍，對(duì)控制RA 病情進(jìn)展有重要意義。“以通為用，以降為和”是根據(jù)六腑生理特點(diǎn)所凝練出的治則，對(duì)于MTX 胃腸道不良反應(yīng)，運(yùn)用此理論進(jìn)行辨證施治，充分發(fā)揮傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)減毒增效之優(yōu)勢，有助于改善或預(yù)防MTX 胃腸道不良反應(yīng)?；诖?，本文著眼于臨床問題，以MTX 胃腸道不良反應(yīng)為切入點(diǎn)，梳理其臨床現(xiàn)狀，從中醫(yī)經(jīng)典理論“以通為用，以降為和”探討本癥臨床辨治思路，以期飧益于臨床。

1 MTX 胃腸道不良反應(yīng)研究概況

MTX 在RA 治療中應(yīng)用廣泛，但其胃腸道不良反應(yīng)相關(guān)研究并不豐富。趙婭等[8]進(jìn)行了小劑量MTX不良反應(yīng)方面的文獻(xiàn)研究，研究者檢索了國內(nèi)外主流數(shù)據(jù)庫1995—2020 年的相關(guān)個(gè)案報(bào)告，結(jié)果顯示，不良反應(yīng)以胃腸道最多（27.5%）。一項(xiàng)文獻(xiàn)綜述[9]分析了不同劑量下MTX 的不良反應(yīng)后，建議臨床醫(yī)師根據(jù)患者狀態(tài)、病情活動(dòng)度予以個(gè)體化的服藥劑量。為探究MTX 胃腸道毒性相關(guān)機(jī)制，Zhou 等[10]進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，研究MTX 胃腸道毒性與免疫反應(yīng)、腸道菌群之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MTX 給藥后小鼠腸道微生物群的種群、多樣性和主要成分以時(shí)間依賴性方式發(fā)生顯著變化，表明腸道微生物群對(duì)MTX 誘導(dǎo)的腸黏膜炎有顯著影響。上述研究提示臨床醫(yī)師在應(yīng)用MTX 時(shí)，不僅要評(píng)估RA 疾病的活動(dòng)度，同時(shí)也有必要關(guān)注患者腸道微生物，以更好地指導(dǎo)MTX 用量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

2 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)藥物不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)藥物不良反應(yīng)有許多經(jīng)典記載，如《類經(jīng)》曰：“藥以治病，因毒為能，所謂毒者，以氣味之有偏。”古人認(rèn)為疾病源于陰陽偏頗，治之以“偏味”之藥，可以糾正機(jī)體正邪之盛衰。通過長期觀察，發(fā)現(xiàn)并總結(jié)藥物的四氣五味，凝練出“中藥七情”，以指導(dǎo)復(fù)方配伍，調(diào)整機(jī)體陰陽、寒熱、虛實(shí)之偏頗，如《神農(nóng)本草經(jīng)》云：“藥有陰陽配合……有相殺者?！薄侗静菥V目》云：“相殺者，制彼之毒也?！奔词峭ㄟ^藥物的配伍，形成有效復(fù)方，既發(fā)揮療效，又減少不良反應(yīng)。現(xiàn)代研究認(rèn)為RA 等風(fēng)濕免疫病，發(fā)病根源在于免疫紊亂，患者機(jī)體處于免疫亢進(jìn)狀態(tài)，故臨床予以免疫抑制劑調(diào)控免疫反應(yīng)。MTX 即是經(jīng)典的免疫抑制劑，以中醫(yī)理論視之，則本藥屬于“偏味”之品，對(duì)機(jī)體有一定損害，故在應(yīng)用本品時(shí)，應(yīng)斟酌配伍，借他藥之偏性減少其“毒”性。如一項(xiàng)包含11 項(xiàng)研究、956 名受試者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[11]指出，中成藥正清風(fēng)痛寧聯(lián)合MTX 使用可以提高療效并減少不良反應(yīng)，體現(xiàn)了中醫(yī)減毒增效之優(yōu)勢。

3 “以通為用，以降為和”理論釋義與延伸

“通”，《說文解字》云：“通，達(dá)也?！薄兑住酚涊d：“有往來不窮謂之通?！薄坝谩保疽鉃槭褂?、采用，《說文解字》謂其“可施行也”?！敖怠保稜栄拧吩唬骸奥湟??！薄昂汀?，本意為和諧、協(xié)調(diào)。“以通為用，以降為和”是指六腑暢通，將飲食水谷吸收、向下傳導(dǎo)，發(fā)揮正常功能，呈現(xiàn)和諧狀態(tài)。正如《素問·五臟別論》云：“六腑者，傳化物而不藏，故實(shí)而不能滿也。所以然者，水谷入口則胃實(shí)而腸虛，食下則腸實(shí)而胃虛。故曰實(shí)而不滿，滿而不實(shí)也?！贝硕握撌鲆晕改c生理過程為例，強(qiáng)調(diào)了“通”與“降”為六腑生理機(jī)能的核心，被后世醫(yī)家奉為經(jīng)典。

然而，《醫(yī)述》云：“腑病以通為用也……此通勿執(zhí)攻下?！泵鞔_告誡后世醫(yī)家，六腑之病要以“通”為治療核心，但通之之法，各有不同，切不可只識(shí)攻下。中醫(yī)古籍中將消化系統(tǒng)的重要關(guān)口稱為“七沖門”，其功能的正常是消化系統(tǒng)暢通的前提。《醫(yī)宗必讀》中記載：“七門者，一氣貫通，無有雍塞，雍塞則氣閉而絕矣?！本推⑽腹δ芏?，《本草求真》曰：“胃以降為和，和則脾益上升而健運(yùn)……陽明陽土，得陰始安?！薄夺t(yī)學(xué)真?zhèn)鳌罚骸笆橙胗谖?，隨食隨消，若有停滯，自然不寧，即當(dāng)嘔吐?！本蜌鈾C(jī)升降而言，《醫(yī)碥》云：“氣有降則有升，無降則無升，純降則不升?！币陨险撌鰪牟煌嵌戎赋觯瑲鈾C(jī)暢達(dá)、脾胃健運(yùn)，升降相因，飲食精微“以灌四傍”，機(jī)體功能正常；若胃腸不通，氣機(jī)當(dāng)降反升，即在“未通、未降”的情況下，可出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀，可見，“通降和合”對(duì)腸胃功能至關(guān)重要。

4 通降失司是MTX 胃腸道反應(yīng)的根本原因

MTX 胃腸道不良反應(yīng)的病機(jī)根本為氣機(jī)通降失司，然就“五臟一體觀”而言，氣機(jī)失調(diào)可涉及多個(gè)臟腑，同時(shí)尚需考慮到原發(fā)病的病機(jī)特點(diǎn)，RA 病程長，隨著病情進(jìn)展可伴發(fā)多系統(tǒng)病變[12]。因此，RA 本身就存在臟腑失調(diào)，故應(yīng)結(jié)合RA 疾病特點(diǎn)，綜合分析臟腑功能失常，有助于整體把握“通降失司”之臟腑。

4.1 脾胃為一身升降之樞，失和則諸病生焉

升降協(xié)同、氣機(jī)調(diào)暢是進(jìn)行正常生命活動(dòng)的前提，脾胃同居中焦，升降相因，為氣機(jī)之樞紐，對(duì)全身氣機(jī)具有重要的調(diào)節(jié)作用，如《四圣心源》云：“脾升則腎肝亦升，故水木不郁；胃降則心肺亦降，則金火不滯?！鄙頎顟B(tài)下，脾胃升降處于一種和諧的狀態(tài)，升中有降，降中寓升，共同組成氣機(jī)升降之中樞，帶動(dòng)五臟六腑之氣機(jī)運(yùn)行。病理情況下，脾胃升降失和，可能影響到全身多個(gè)臟腑病變，而以胃腸道病變最為常見，且常為首發(fā)癥狀。胡建華等[13]對(duì)脾胃升降理論源流及發(fā)展進(jìn)行梳理，指出其對(duì)消化系統(tǒng)疾病診治的重要指導(dǎo)意義。

RA 的中醫(yī)病名為“尪痹”，“尪”之本義為“腿部骨骼彎曲殘疾”，后引申為孱弱，此病名的推廣旨在強(qiáng)調(diào)本病于正虛時(shí)起病、于體弱時(shí)加重，告誡醫(yī)師應(yīng)及時(shí)治療，顧護(hù)病者正氣。然而臨床予以“偏性”之MTX 治療，復(fù)傷正氣，脾胃受損，難以納運(yùn)，胃氣不降反致沖逆于上則可見嘔吐、反酸、腹脹、納差、便秘等癥；脾氣不升則清陽不升，易于生濕，多見腹脹、泄瀉、腹痛等癥。臨床種種表現(xiàn)，皆源于脾胃失和。

4.2 肺與大腸相合，上下協(xié)同助腑氣通暢

嘔吐、納差之病位主要在胃，而腹痛、腹瀉之病位主要在腸，腸、胃同屬六腑，功能上均以通降為順，兩者可相互影響。同時(shí)，根據(jù)中醫(yī)學(xué)“五臟一體觀”，肺與大腸相表里，肺主宣發(fā)肅降，與大腸的傳導(dǎo)功能密切相關(guān)，一方面，肺的肅降有利于大腸的向下傳導(dǎo)；另一方面，大腸的傳導(dǎo)也反過來有助于肺氣的宣通。

既往基礎(chǔ)研究[14]探究了傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中肺與大腸相表里的科學(xué)意義，從微生態(tài)學(xué)對(duì)肺與大腸相表里進(jìn)行解讀，認(rèn)為肺與大腸具有解剖學(xué)上的同質(zhì)性，二者具有相似的生理病理特征及微生態(tài)菌群，這些相同的菌群或許是肺與大腸經(jīng)脈聯(lián)系的基礎(chǔ)，學(xué)術(shù)界應(yīng)重視腸道菌群研究成果在中醫(yī)上的應(yīng)用。亦有以黏膜免疫為切入點(diǎn)，以“肺與大腸相表里”經(jīng)典理論為指導(dǎo)，對(duì)“肺腸合病”與黏膜免疫之間的關(guān)系進(jìn)行了探討，從傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的角度對(duì)肺腸合病提供了治療指導(dǎo)[15]。此外，一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[16]對(duì)便秘模型小鼠肺組織差異表達(dá)的蛋白進(jìn)行了分析，研究認(rèn)為腸病及肺的機(jī)制可能與肺組織氧化應(yīng)激損傷有關(guān)。上述研究從不同角度探究肺、腸之間的關(guān)系，盡管其作用機(jī)制仍不明確，但可以明確的是，腸病與肺的關(guān)系密切，在治療腹痛、腹瀉、便秘等腸道反應(yīng)時(shí)，通過宣降肺氣，可協(xié)助腸腑通暢。

腸道菌群平衡的紊亂可能在RA 發(fā)病機(jī)理中起著重要作用，腸道生態(tài)失調(diào)與參與RA 發(fā)展的自身免疫機(jī)制有關(guān)[17-18]。肺與大腸關(guān)系密切，RA 腸道菌群紊亂，勢必影響肺之宣發(fā)肅降。而肺之功能異常同樣會(huì)干擾腸腑之通降，二者互為因果。因此在RA 中，患者本身就存在腸腑疾患，易患肺部疾患，在MTX 的干預(yù)下，更易出現(xiàn)二者的功能異常，肺氣上逆，腑氣不通，出現(xiàn)消化系統(tǒng)疾病。

4.3 肝升膽降，助脾胃之運(yùn)化，和降六腑之氣機(jī)

MTX 藥后脾胃通降功能失司，引起胃腸道不良反應(yīng)，也與肝膽的疏泄調(diào)節(jié)關(guān)系密切。肝膽主疏泄一身之氣機(jī)，調(diào)節(jié)脾胃功能，促進(jìn)脾胃消化吸收和飲食物代謝。若肝膽氣機(jī)不暢，則脾的運(yùn)化、胃的受納、小腸的受盛、大腸的傳導(dǎo)等功能都會(huì)收到影響，可能出現(xiàn)納差、腹脹、腹痛、便秘、泄瀉、嘔吐等不良反應(yīng)。

國醫(yī)大師路志正認(rèn)為，情志因素在RA 病變過程中起重要作用[19]，RA 患者多為女性，女子以肝為先天，若長期情志不舒，肝血虧虛，肝體失養(yǎng)，肝膽之氣橫逆，乘犯脾土，則見運(yùn)化不利。一項(xiàng)研究[20]表明，RA患者普遍存在睡眠質(zhì)量差、抑郁等癥狀，抑郁能加重RA 疾病活動(dòng)度，降低用藥反應(yīng)?？紫檐姷萚21]結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，指出肝膽在胃食管反流病發(fā)病環(huán)節(jié)中的核心作用，并提出疏肝、利膽、降逆、滋陰等治法。針對(duì)MTX 胃腸道不良反應(yīng)中反酸、燒心等癥，可采用疏泄肝膽治法，不僅可以恢復(fù)氣機(jī)之暢達(dá)，改善患者之情志，亦可助脾胃之運(yùn)化，和降六腑之氣機(jī)。

5 恢復(fù)通降是治療MTX 胃腸道不良反應(yīng)的關(guān)鍵

在“以通為用，以降為和”理論指導(dǎo)下，恢復(fù)MTX藥后六腑之通降，有助于減少或預(yù)防其不良反應(yīng)。然恢復(fù)通降之職，不僅要調(diào)理脾胃，應(yīng)著眼于整體，辨別虛實(shí)，五臟兼顧?！妒?jì)總錄》云：“要當(dāng)安其胃氣為本，使陰陽升降平衡，嘔逆之病順愈矣。”

國醫(yī)大師路志正繼承李東垣脾胃學(xué)說，尤其重視通降理論[22-23]，作為現(xiàn)代中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)的奠基人，國醫(yī)大師路志正在風(fēng)濕病的治療中，形成了“持中央、運(yùn)四旁，怡情志、調(diào)升降，顧潤燥、納化?！钡闹委熇砟睿死碚撆c“以通為用，以降為和”理論在MTX 胃腸道損害中的應(yīng)用機(jī)理具有異曲同工之妙。

5.1 辛開苦降貴在通，病宜徐圖緩補(bǔ)中

辛開苦降之法為張仲景所創(chuàng)，辛味之藥能升能散，苦味之品能降能泄，辛為陽味，可溫運(yùn)脾陽、益氣升清；苦為陰味，可肅降濁氣，逐邪于外。辛溫之品升清氣，苦寒之品降濁氣，則氣機(jī)條暢，各行其道。張仲景《景岳全書》記載：“嘔而腸鳴……半夏瀉心湯……辛入脾而散氣……苦入心而瀉熱?！薄稄堩睬噌t(yī)案》記載：“不納不饑……泛酸欲吐……脾清不升，胃濁不降……辛開苦降……中脘稍舒，反酸嘔吐之勢緩。”

對(duì)于MTX 藥后出現(xiàn)的腹脹、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，宜采用辛開苦降之法，恢復(fù)胃腑通降，同時(shí)需要顧護(hù)正氣、補(bǔ)虛建中。RA 病程長，正氣受損，緩補(bǔ)中焦，有助于扶助正氣、納運(yùn)藥物。中焦之所以實(shí)邪阻滯，失其通降，根本原因在于脾胃虛弱，胃腸蠕動(dòng)功能減弱，因虛而致實(shí)。若單純用祛邪之法，置培本補(bǔ)中于不顧，雖很快見效，然正氣亦傷，胃腸諸癥反復(fù)發(fā)生。若只顧正虛之根本，單純用補(bǔ)法，則犯“虛虛實(shí)實(shí)”之戒，病情還有可能加重。郭威等[24]認(rèn)為功能性胃腸病與脾胃升降不利關(guān)系密切，臨床治療針對(duì)很多患者以辛開苦降為大法，多能改善其癥狀，常用方劑如半夏瀉心湯。一項(xiàng)meta 分析[25]納入38 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究，發(fā)現(xiàn)在慢性萎縮性胃炎治療中，半夏瀉心湯在改善臨床效果、胃鏡結(jié)果、中醫(yī)癥狀積分上效果優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療（P ＜0.05）。

5.2 苦寒清利通大腸，開啟上焦亦有功

對(duì)于實(shí)邪阻滯大腸的腹痛、便秘等不良反應(yīng)，習(xí)《傷寒論》陽明病篇，擬清利之法。然大腸傳導(dǎo)不及，往往會(huì)涉及肺部病變，RA 患者常伴發(fā)肺間質(zhì)病變，臨床可見咳嗽、咯痰、氣短、喘息等癥，且需長期口服免疫抑制劑，患者更易患外感。腸腑不通，上焦難降，二者互為因果。此時(shí)，當(dāng)用提壺揭蓋之法，開上源以啟下流。因此，在治療時(shí)，方選小承氣湯，或調(diào)胃承氣湯，并加入杏仁、桔梗、瓜蔞皮，肅降肺、腸之氣，正如《溫病條辨》記載：“肺氣不降，里證又實(shí)者，以杏仁、石膏宣肺氣之痹，以大黃蕩腸胃之結(jié)?！狈稄漠x等[26]基于肺與大腸相表里，從信號(hào)通路、通道蛋白、微生態(tài)、血液指標(biāo)等方面探討了腸病治肺的理論基礎(chǔ)，并提出了提壺揭蓋、培土生金等治法。李立華等[27]將100 例腰麻術(shù)后便秘患者隨機(jī)分為開塞露和加味桔梗湯組，干預(yù)7 d，以排便情況為主要觀察指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)加味桔梗湯組效果優(yōu)于對(duì)照組（P ＜0.05）。

5.3 肝氣乘脾不小覷，疏肝健脾是關(guān)鍵

在MTX 藥后，有很多肝脾不和、與肝氣相關(guān)的不良反應(yīng)。針對(duì)此種情況，疏肝健脾是其治療大法。同時(shí)，馬培宏等[28]對(duì)醫(yī)學(xué)古籍和現(xiàn)代進(jìn)展進(jìn)行梳理，認(rèn)為肝與大腸功能亦存在密切關(guān)系，肝失疏泄是腸腑病發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，從肝論治多能取得肯定療效。因此，對(duì)MTX 藥后出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)的患者，可配伍使用疏肝之品，經(jīng)典方劑莫過于痛瀉要方。此外，酌情加入少量柔肝養(yǎng)血之品，如當(dāng)歸、柴胡?！秹凼辣Ｔ酚涊d：“痛瀉要方，傷食腹痛，得瀉便減……責(zé)之土敗木賊也?！睂?duì)于反酸明顯的患者，可加入左金丸、煅瓦楞、木香、香附等。羅運(yùn)鳳等[29]對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的肝郁脾虛模型小鼠進(jìn)行研究，以痛瀉要方進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制可能通過影響5-羥色胺信號(hào)系統(tǒng)而調(diào)節(jié)炎癥，發(fā)揮作用。黃方良[30]對(duì)166 例肝郁脾虛型腸易激綜合征樣本進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照研究，等分為中醫(yī)組（艾灸+痛瀉要方）和西醫(yī)組（乳酸菌膠囊+馬來酸曲美布?。?，干預(yù)28 d，以《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》腸易激綜合征臨床療效為結(jié)局指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)組優(yōu)于西醫(yī)組（P ＜0.05）。

6 總結(jié)

RA 患者M(jìn)TX 藥后的不良反應(yīng)中，胃腸道癥狀居于首位，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)并無有效防治策略，掣肘了其治療，緩解此不良反應(yīng)，中醫(yī)藥有著確切效果與潛在優(yōu)勢?！耙酝橛?，以降為和”是對(duì)六腑功能特點(diǎn)的高度總結(jié)，以此作為胃腸道疾病的治療大法應(yīng)用于臨床，有助于減輕MTX 胃腸道癥狀，擴(kuò)大其應(yīng)用范圍。本文回顧了RA 應(yīng)用MTX 治療后胃腸道不良反應(yīng)研究現(xiàn)狀，以及中醫(yī)對(duì)藥物不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，結(jié)合原發(fā)病特點(diǎn)總結(jié)出其“通降失和”的病機(jī)特點(diǎn)，涉及臟腑廣泛，包括脾胃、肺腸、肝膽，由此進(jìn)一步闡述其詳細(xì)病機(jī)，總結(jié)相應(yīng)的治療思路。遺憾的是，本文中“以通為用，以降為和” 辨治MTX 胃腸道不良反應(yīng)的治療思路來源于臨證心得，僅限于理論探討。在后續(xù)研究中，開展相關(guān)臨床研究及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，借助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科研思路，闡述新時(shí)代下傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)經(jīng)典理論的內(nèi)涵，不僅有助于解決臨床問題，減輕患者不良反應(yīng)，更有助于促進(jìn)中醫(yī)現(xiàn)代化，實(shí)現(xiàn)中西醫(yī)協(xié)同發(fā)展。