沙利度胺聯(lián)合VAD 方案治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床效果

葉利鋒 徐 燕 高 鰲

（贛州市立醫(yī)院，江西 贛州 341000）

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種嚴(yán)重的血液系統(tǒng)惡性疾病，由漿細(xì)胞惡性增殖，分泌單克隆免疫球蛋白，引發(fā)機(jī)體組織器官損傷，出現(xiàn)貧血、全身疼痛、乏力等癥狀，長(zhǎng)期發(fā)展可致反復(fù)感染、病理性骨折、腎功能等損傷等，預(yù)后較差[1]。本病以40歲以上人群發(fā)病率較高，但在臨床呈年輕化發(fā)病趨勢(shì)，發(fā)病約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%[2]。臨床缺乏特效治療方法，化療仍是治療MM 最主要、也是療效最好的治療方法。但化療也存在明顯缺陷，難以完全緩解MM 病情，且容易復(fù)發(fā)、耐藥性較高[3]。因此，如何優(yōu)化化療方案，提高M(jìn)M 治療效果，給臨床帶來較大挑戰(zhàn)。目前，VAD 方案是MM 一線化療方案，尤其適用于高鈣血癥及腎功能損傷患者，但也存在緩解期短、耐藥性高的問題[4]。由于MM 患者存在骨髓血管增生的病理改變，臨床將抗血管新生藥物納入MM 治療，應(yīng)用沙利度胺，不僅能直接殺傷骨髓瘤細(xì)胞，而且能調(diào)節(jié)免疫，有助于提升療效[5]。本研究進(jìn)一步分析沙利度胺聯(lián)合VAD 方案治療MM 的臨床效果，現(xiàn)匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：將2017年1月到2021年6月在我院治療的62例MM 患者隨機(jī)分為兩組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2013年修訂）》[6]中MM 診斷標(biāo)準(zhǔn)；②Duire-Salmon 分期在Ⅰ-Ⅲ期；③經(jīng)骨髓穿刺確診，影像學(xué)檢查有溶骨性受損；④伴全身慢性疼痛、乏力、貧血、反復(fù)感染等癥狀；⑤年齡在25～70歲；⑥能夠配合完成所有周期治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不能耐受本研究治療方案；②合并其他惡性腫瘤；③臨床資料缺失。

表1 兩組一般資料比較 （±s）

表1 兩組一般資料比較 （±s）

組別 n 男/女 年齡（歲）Duire-Salmon 分期免疫分型Ⅰ期 Ⅱ期 Ⅲ期 IgA 型 IgG 型 輕鏈型觀察組 31 20/11 48.25±7.96 10 16 5 9 18 4對(duì)照組 31 18/13 48.74±8.28 χ2/t/Z 0.972 0.496 P＞0.05 ＞0.05 9 0.773＞0.05 18 4 8 19 4 0.651＞0.05

1.2 方法：對(duì)照組單用VAD 方案治療，d 1～4 長(zhǎng)春新堿（VCR）0.5mg 加入5%葡萄糖注射液250ml 中靜脈滴注，1 次/d；d 1～4 阿霉素（ADM）10mg/m2加入氯化鈉注射液250 mL 靜脈滴注，1 次/d；d 1～4，d 9～12，d 17～20 口服地塞米松（DXM）40mg/d；28 d為一個(gè)周期，共治療4 個(gè)周期。觀察組聯(lián)合沙利度胺和VAD 方案，沙利度胺起始劑量為100mg/d，分早晚各1 次，劑量每周增加50～100mg，總劑量不超過400mg/d，以患者能耐受為宜，不耐受者逐步減量至能夠耐受為止，1 個(gè)療程8 周，共治療4 個(gè)療程[7]。兩組均在32 周后評(píng)價(jià)療效。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 顯著緩解（VGPR）：血清M 蛋白減少＞50%，BUN、血鈣在正常范圍內(nèi)，Hb 升高＞20g/L 或紅細(xì)胞壓積升高＞0.06，漿細(xì)胞比例下降＞80%或其計(jì)數(shù)下降＞5%，這四項(xiàng)指標(biāo)中≥2 項(xiàng)符合標(biāo)準(zhǔn)；部分緩解（PR）：血清M 蛋白減少20%～50%，其余指標(biāo)中有兩項(xiàng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)；穩(wěn)定（SD）：血清M 蛋白增減在20%以內(nèi)，其余四項(xiàng)指標(biāo)穩(wěn)定，浮動(dòng)不大；進(jìn)展（PD）：血清M 蛋白增加≥20%，其余四項(xiàng)指標(biāo)中，≥2 項(xiàng)發(fā)生惡化[8]。

1.4 觀察指標(biāo)：①檢測(cè)各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，抽取靜脈血5mL，用血生化儀測(cè)定CRP、ESR，氰酸鹽法測(cè)定Hb，放射性免疫法測(cè)定β2-MG、M 蛋白；行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查，骨髓涂片測(cè)定骨髓漿細(xì)胞比例、骨髓細(xì)胞計(jì)數(shù)；②檢測(cè)免疫細(xì)胞因子，抽取外周靜脈血5mL，采用BD 生產(chǎn)的流式細(xì)胞儀測(cè)定外周血T 淋巴細(xì)胞表面CD4+CD25+陽(yáng)性率，ELISA 法測(cè)定IL-6、TGF-β、INF-γ、IL-10，計(jì)算INF-γ/IL-10；③統(tǒng)計(jì)便秘、嗜睡、感染、皮疹、惡心嘔吐等不良反應(yīng)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：統(tǒng)計(jì)學(xué)用SPSS21.0 軟件版本，均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）、率（%）代表計(jì)量資料、計(jì)數(shù)資料，檢驗(yàn)方式為t、χ2，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較：觀察組治療有效率為80.65%，明顯高于對(duì)照組的61.29%（P＜0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效比較 （n%）

2.2 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較：觀察組治療后CRP、ESR、β2-MG、骨髓細(xì)胞、M 蛋白、漿細(xì)胞比例低于對(duì)照組，Hb 高于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 （±s）

表3 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 （±s）

組別 時(shí)間 CRP（mg/L） ESR（mm/h） β2-MG（mg/L） Hb（g/L）觀察組（n=31） 治療前 18.28±3.06 104.86±21.41 8.54±0.93 72.45±5.38治療后 9.01±1.76 35.64±10.98 2.42±0.36 102.40±4.65對(duì)照組（n=31） 治療前 18.49±3.17 105.32±21.73 8.73±0.89 72.64±5.47治療后 11.96±2.45 82.54±14.69 4.91±0.54 86.29±4.96 t 治療后 4.295 50.902 4.249 13.112 P＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05骨髓細(xì)胞（×10-2）35.68±3.43 14.29±1.54 35.97±3.62 23.30±2.87 8.014＜0.05 M 蛋白（g/L） 漿細(xì)胞比例（%）54.37±5.92 46.75±8.24 20.11±2.78 8.62±1.31 54.52±5.75 46.13±8.79 32.48±3.63 19.67±3.98 10.376 10.052＜0.05 ＜0.05

2.3 兩組治療前后免疫細(xì)胞因子比較：觀察組治療后CD4+CD25+、IL-6、TGF-β 水平低于對(duì)照組，INF-γ/IL-10 高于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后免疫細(xì)胞因子比較 （±s）

表4 兩組治療前后免疫細(xì)胞因子比較 （±s）

組別 CD4+CD25+（×10-2） IL-6（pg/mL） TGF-β（ng/mL）INF-γ/IL-10治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 12.21±1.93 8.15±1.27 59.34±5.46 36.94±4.23 1.41±0.26 0.94±0.13 1.06±0.25 1.42±0.31對(duì)照組 12.35±1.98 10.88±1.66 59.12±5.27 45.69±4.82 1.38±0.27 1.13±0.18 1.04±0.24 1.22±0.27 t 0.244 4.273 0.302 8.762 0.210 7.019 0.203 7.020 P ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組不良反應(yīng)比較：兩組便秘、嗜睡、感染、皮疹、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)（P＞0.05），見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較 （n%）

3 討論

MM 是一種難治性血液系統(tǒng)惡性腫瘤，臨床治療主要采用以化療為主的綜合治療方法。以往強(qiáng)的松和馬法蘭方案是MM 標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但緩解率較低，長(zhǎng)期生存率也較低，而耐藥性高，同時(shí)難以完全殺滅惡性增殖的骨髓瘤細(xì)胞，無法恢復(fù)脊髓正常的造血功能，導(dǎo)致整體療效不佳[9]。

近年來，VAD 方案已成為MM 首選化療方案，在療效上已有明顯進(jìn)步，起效快，不影響干細(xì)胞動(dòng)員，但依然存在耐藥性高、不良反應(yīng)較大的問題。病理研究顯示，MM 患者存在骨髓血管增生情況，以新生血管為靶點(diǎn)成為臨床治療的新思路[10]。沙利度胺作是常用的血管生成抑制劑，能抑制VEGF、bFGF 等分泌，從而減少脊髓血管新生，對(duì)抑制MM增殖及轉(zhuǎn)移有重要作用[11]。同時(shí)，沙利度胺能阻礙整合素亞基的合成，直接殺傷骨髓瘤細(xì)胞，抑制MM 增殖。還可調(diào)節(jié)免疫功能，增強(qiáng)自身免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬及殺傷能力。但沙利度胺也存在一定不良反應(yīng)，如嗜睡、便秘等，一般多為輕度，不會(huì)損傷臟器或引發(fā)骨髓移植，患者可達(dá)到較好的耐受性。臨床目前將VAD 方案聯(lián)合沙利度胺共同治療，在MM，特別是難治性MM、復(fù)發(fā)性MM 治療中，顯示出較好效果，有助于提高緩解率，延長(zhǎng)生存時(shí)間。

本研究中，觀察組治療后CD4+CD25+、IL-6、TGF-β 顯著降低，而INF-γ/IL-10 升高。證實(shí)VAD方案聯(lián)合沙利度胺能協(xié)同改善免疫功能，調(diào)節(jié)Th1/Th2 之間的平衡，減少CD4+CD25+、IL-6、TGF-β等抑制性免疫調(diào)節(jié)因子，減少無效免疫及無能免疫，提高INF-γ/IL-10 比例，增強(qiáng)自身免疫調(diào)節(jié)及防御機(jī)制。而觀察組中骨髓瘤細(xì)胞、β2-MG、M 蛋白明顯降低，Hb 升高。說明VAD 方案基礎(chǔ)上輔助沙利度胺，一方面能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞抑制力，抑制血管新生，提高臨床緩解率，另一方面能改善耐藥性、復(fù)發(fā)問題，調(diào)控免疫功能，直接破壞腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)環(huán)境，延長(zhǎng)病情緩解時(shí)間。此外，VAD 方案聯(lián)合沙利度胺安全性較好，未明顯升高不良反應(yīng)，能達(dá)到較好的耐受性。但臨床仍應(yīng)做好藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，采取個(gè)體化藥物劑量，以期達(dá)到最佳療效及安全性。

綜上所述，沙利度胺聯(lián)合VAD 方案治療MM的效果較好，能增強(qiáng)抑制腫瘤療效，改善免疫功能，且安全性較好，值得推廣使用。