經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)聯(lián)合靶向治療對膀胱癌患者近遠(yuǎn)期生存率及p53基因表達(dá)的影響

霍旺盛 雷婷婷

1.新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團第十三師紅星醫(yī)院泌尿外科，新疆哈密 839000；2.新疆維吾爾自治區(qū)哈密市中心醫(yī)院藥劑科，新疆哈密 839000

膀胱癌是常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤，占全身惡性腫瘤的比例約為3.2%，臨床分期主要為三種，包括Ta、T1與原位癌[1-2]。現(xiàn)今，治療膀胱癌的主要方法為經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)，經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)包括激光和電切手術(shù)方法。起初相關(guān)研究[3-4]表明，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)是臨床上對膀胱癌最有效的手術(shù)方法，該手術(shù)方法雖治療效果較為明顯，但是術(shù)后并發(fā)癥較多，且復(fù)發(fā)性較高，所以臨床上對患者進行術(shù)后多輔助化療治療，雖然在原有手術(shù)治療的基礎(chǔ)上提升了一定的治療效果，但是患者的近遠(yuǎn)期生存率比較低，而且依然存在術(shù)后復(fù)發(fā)現(xiàn)象。本研究所用靶向治療藥物為注射用曲妥珠單抗，能夠起到重要抗腫瘤效果。然而，為了對膀胱癌患者進行更有效的治療，本研究選取新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團第十三師紅星醫(yī)院（我院）2015年12月至2016年12月的膀胱癌患者60例為研究對象，探討經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)聯(lián)合靶向治療對膀胱癌患者近遠(yuǎn)期生存率及p53基因表達(dá)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2015年12月至2016年12月診治的膀胱癌患者60例為研究對象，按照隨機數(shù)表法分為觀察組（n=30）與對照組（n=30）。納入標(biāo)準(zhǔn)：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況；非肌層浸潤性膀胱腫瘤者，且經(jīng)檢查均符合相關(guān)手術(shù)指征；其病理證實屬于膀胱癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在活動性出血者；凝血功能障礙嚴(yán)重者；合并其他癌癥者；依從性較差的患者；伴隨嚴(yán)重腎、肝、心功能受損與嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病患者；對研究所用藥物過敏者。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性，見表1?；颊呒凹覍倬炇鹬橥鈺?，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

對照組患者應(yīng)用尿道膀胱腫瘤電切術(shù)和術(shù)后常規(guī)化療處理。對患者進行全身麻醉。取截石位，經(jīng)尿道插入F27wolf電切鏡（英國gyrus），設(shè)置電切功率160 W，電凝功率設(shè)為80 W，及時了解腫瘤的大小、位置和數(shù)目，行膀胱腫瘤電切術(shù)，切除膀胱病變組織，然后對膀胱進行沖洗，用Eric沖洗器沖洗抽吸結(jié)束手術(shù)。觀察組在對照組患者治療基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗[Roche Pharma （Schweiz） AG，進口藥批準(zhǔn)文號：S20060026，規(guī)格：440 mg（20 ml）/瓶 ]進行靶向治療，具體方法為：應(yīng)用注射用曲妥珠單抗作為靶向治療藥物，和放療同時進行，應(yīng)用曲妥珠單抗的首次劑量為8 mg/kg，之后的用藥劑量均為6 mg/kg，治療時間為3周。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

采用電話或微信方式，治療后對患者進行5年隨訪調(diào)查，①比較兩組患者1、2、3、5年的生存率，1、2、3、5年的復(fù)發(fā)率；②治療前后，取兩組患者的膀胱組織，采用S-P法進性免疫組化染色檢測p53基因表達(dá)情況，應(yīng)用福州邁新公司提供的p53單抗試劑盒，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作，其中細(xì)胞膜中出現(xiàn)棕黃色顆粒判定為陽性細(xì)胞，陽性細(xì)胞＞10%則判定為陽性，反之則判定為陰性；③觀察并記錄兩組患者治療期間和治療后出現(xiàn)的貧血、惡心/嘔吐、肌酐增高、白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶增高、皮疹、便秘以及脫發(fā)等不良反應(yīng)情況；④兩組患者治療后出院前，通過中文版健康調(diào)查簡易量表（medical outcomes study，SF-36），比較患者的生活質(zhì)量，其中包括情感職能、活力、總體健康、生理職能、精神健康、生理功能、社會功能7個維度，一共36條，每個維度總分100分，分?jǐn)?shù)越高表示生存質(zhì)量越高，則表示身體狀況越好[5]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用 [n（%）]表示，采用χ2檢驗，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近遠(yuǎn)期生存率與局部復(fù)發(fā)率比較

兩組1年生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），觀察組患者 2、3、5 年生存率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。兩組1年局部復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），觀察組患者2、3、5年局部復(fù)發(fā)率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表2。

表2 兩組患者1、2、3、5年的生存率與局部復(fù)發(fā)率比較[n（%）]

2.2 兩組p53基因表達(dá)情況比較

兩組患者治療前p53基因陽性表達(dá)人數(shù)和陰性表達(dá)人數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），治療后陽性表達(dá)人數(shù)減少，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見表3。

表3 兩組p53基因表達(dá)情況比較[n（%）]

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為43.33%，對照組為36.67%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

2.4 兩組患者治療前后SF-36評分比較

治療前，兩組患者精神健康、情感職能、社會功能、活力、總體健康、生理職能、生理功能評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），治療后，兩組患者SF-36各項評分明顯升高，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見表5。

表5 兩組患者治療前后SF-36評分比較（分，±s）

表5 兩組患者治療前后SF-36評分比較（分，±s）

注 與治療前比較，aP ＜ 0.05

組別 n 精神健康 情感職能 社會功能 活力治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 30 43.52±4.25 63.27±4.82a 46.36±3.52 65.31±3.27a 55.37±4.13 70.27±3.87a 47.16±3.47 65.38±3.28a對照組 30 43.74±4.53 60.27±3.12a 45.78±3.24 60.27±2.18a 55.25±4.25 67.27±3.31a 47.38±3.21 62.37±2.37a t值 0.194 3.316 0.664 8.141 0.111 3.745 0.255 4.724 P值 0.847 0.001 0.509 ＜0.001 0.912 ＜0.001 0.802 ＜0.001組別 n 總體健康 生理職能 生理功能治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 30 53.64±4.25 81.27±4.14a 48.14±4.31 69.37±4.18a 57.35±3.56 75.37±3.69a對照組 30 53.48±4.21 76.28±4.32a 47.83±4.36 64.38±3.69a 57.82±3.64 70.37±3.14a t值 0.146 5.305 0.277 5.691 0.506 6.573 P值 0.884 ＜0.001 0.783 ＜0.001 0.615 ＜0.001

3 討論

經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)為腔鏡治療技術(shù)，高電流切除可以凝固深層組織，減少組織供血量，不利于腫瘤滋生，從而降低腫瘤復(fù)發(fā)及膀胱出口梗阻的可能性；電切時還會形成一個凝固層，將小血管、淋巴管迅速閉合，降低術(shù)后感染及出血概率；此外電流可以通過回路電極、射頻形成雙極回路，降低對于閉孔神經(jīng)的熱、電刺激，減少周圍組織損傷，在膀胱癌治療中有重要意義[6-7]。相關(guān)研究顯示[8-9]，膀胱癌的臨床治療應(yīng)該以手術(shù)治療為主，化療為輔，并及時應(yīng)用靶向治療進行干預(yù)，能夠更好地提升患者的近遠(yuǎn)期療效和生活質(zhì)量。研究表明[10]，在當(dāng)前惡性腫瘤發(fā)展中，原癌基因激活與抑癌基因突變是促進其發(fā)展的重要機制，當(dāng)前人們發(fā)現(xiàn)，p53基因可參與細(xì)胞的分化過程、細(xì)胞增殖過程，與細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期存在密切關(guān)系，是癌癥患者病情相關(guān)性最大的一種抑癌基因。有研究發(fā)現(xiàn)，p53基因的表達(dá)情況與膀胱癌患者的預(yù)后具有明顯的相關(guān)性。因此本研究在分析經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)與基礎(chǔ)化療基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向治療對患者近遠(yuǎn)期生存率影響的同時，分析了治療前后p53基因的表達(dá)情況，由此分析治療對患者的有效性。

本研究結(jié)果顯示，兩組1年生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，觀察組患者2、3、5年生存率明顯高于對照組，兩組1年局部復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，觀察組患者2、3、5年局部復(fù)發(fā)率明顯低于對照組，由此證明，對膀胱癌患者進行尿道膀胱腫瘤電切術(shù)基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向治療能夠提升患者的近遠(yuǎn)期生存率與復(fù)發(fā)率。相關(guān)研究[11-12]顯示，曲妥珠單抗具有一定特異性，是針對人表皮生長因子受體2（HER-2）胞外區(qū)人源化單克隆抗體，HER-2基因位于染色體17q21，并且在腫瘤發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。通過借助曲妥珠單抗胸靶向治療可提高膀胱癌患者的生存率和無病生存率；兩組p53基因陽性表達(dá)人數(shù)和陰性表達(dá)人數(shù)治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后陽性表達(dá)人數(shù)減少，觀察組低于對照組，由此證明，應(yīng)用經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)聯(lián)合靶向治療能夠降低p53基因表達(dá)情況，表明患者預(yù)后良好。這是因為在腫瘤疾病發(fā)展的過程中，p53基因監(jiān)控功能喪失也是腫瘤發(fā)生最重要和最常見的原因。有研究[13-14]指出，在200多種不同惡性腫瘤之中，60%左右的腫瘤出現(xiàn)p53基因突變現(xiàn)象，而且p53表達(dá)也與癌癥患者的預(yù)后息息相關(guān)，與本研究結(jié)果相符；觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為43.33%，對照組為36.67%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)對膀胱癌患者進行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)輔助化療，患者會出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)現(xiàn)象，但是反應(yīng)比較低，具有一定安全性，但是對于增加靶向治療后的安全性研究尚無明確案例[15]，本研究中發(fā)現(xiàn)添加靶向治療不增加患者的不良反應(yīng)現(xiàn)象，這也證明了聯(lián)合治療具有安全性；治療后，觀察組患者精神健康、情感職能、社會功能、活力、總體健康、生理職能、生理功能方面生活質(zhì)量明顯高于對照組，這也提示聯(lián)合治療更能提升患者的生活質(zhì)量，對于膀胱癌的臨床治療具有重要意義。

綜上所述，對膀胱癌患者進行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)與基礎(chǔ)化療基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向治療效果顯著，能夠提升患者近遠(yuǎn)期生存率，降低局部復(fù)發(fā)率，調(diào)節(jié)p53基因表達(dá)，安全性好，并且能夠促進患者生活質(zhì)量提升，值得臨床應(yīng)用推廣。