奧施康定聯(lián)合雙磷酸鹽類藥物及放療治療骨轉(zhuǎn)移灶癌痛的效果

王 璐

江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院放療科，江蘇鎮(zhèn)江 212000

隨著癌癥病變發(fā)展，有10%～15%的患者會(huì)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移[1]，其轉(zhuǎn)移途徑主要為血行轉(zhuǎn)移，多出現(xiàn)在軀干骨近端和脊柱。雖然醫(yī)療技術(shù)逐步提升后，癌癥患者生存時(shí)間有一定延長，但因骨轉(zhuǎn)移而誘發(fā)的骨事件發(fā)生率也明顯增高，如骨折、骨痛等[2]，甚至病死。其中骨轉(zhuǎn)移主要癥狀則為骨痛，因此，及時(shí)診治不僅可將生存時(shí)間延長，并可改善生活質(zhì)量。目前，治療骨轉(zhuǎn)移灶癌痛的方式較多，如藥物治療、放療等，放療屬于常用治療方式，但經(jīng)多年臨床實(shí)踐后發(fā)現(xiàn)，放療+雙磷酸鹽類藥物在緩解疼痛方面效果不理想[3-4]。奧施康定尤其適用于緩解持續(xù)性中重度疼痛患者[5]，江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院（我院）已嘗試將其用于骨轉(zhuǎn)移灶癌痛治療中，但有關(guān)奧施康定+雙磷酸鹽類藥物+放療治療療效差異有爭議。本研究以納入2015年10月至2022年2月我院放療科收治的122例骨轉(zhuǎn)移灶癌痛患者為研究對(duì)象進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年10月至2022年2月我院放療科收治的122例骨轉(zhuǎn)移灶癌痛患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)表法將其分為對(duì)照組（n=61）和觀察組（n=61）。對(duì)照組女29例，男32例；年齡35～78歲，平均（57.21±1.36）歲；疾病類型：肺癌30例，食管癌10例，腎癌4例，胰腺癌3例，胃癌2例，肝癌4例，乳腺癌2例，骨肉瘤2例，前列腺癌1例，宮頸癌1例，膀胱癌2例。觀察組女30例，男31例；年齡34～79歲，平均（57.85±1.25）歲；疾病類型：肺癌29例，食管癌11例，腎癌3例，胰腺癌4例，胃癌2例，肝癌3例，乳腺癌3例，骨肉瘤2例，前列腺癌2例，宮頸癌1例，膀胱癌1例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施，所有患者均知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①各患者均接受病理檢查和影像學(xué)檢查確診惡性腫瘤合并骨轉(zhuǎn)移；②納入研究前1個(gè)月未接受雙磷酸鹽治療；③預(yù)估生存時(shí)間＞6個(gè)月；④有完整、詳細(xì)的就診記錄；⑤合并局部骨疼痛（VAS評(píng)分≥4分）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①藥物過敏者；②慢性疼痛史者；③拒絕放療或無放療指征者；④中途更換治療方式或脫落研究者。

1.2 方法

對(duì)照組放療聯(lián)合雙磷酸鹽類藥物治療：CT模擬定位，美國Varian Clinac23EX 直線加速器，按照骨轉(zhuǎn)移病灶部位實(shí)施3DCRT，300 cGy/次，1次/d，總劑量3000 cGy，5次/周。放療同期予4 mg唑來膦酸[（成都天臺(tái)山制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060617，規(guī)格：4 ml:4 mg(以無水唑來膦酸計(jì))]或6 mg唑來膦酸+100 ml氯化鈉溶液（浙江濟(jì)民制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20046424，規(guī)格：3000 ml∶ 27 g），靜脈滴注 ＞15 min，1 次 /月。

觀察組接受放療（同對(duì)照組）聯(lián)合奧施康定、雙磷酸鹽類藥物治療，口服奧施康定（BARD PHARMACEUTICALS LIMITED，注冊證號(hào) H20120518），初始給藥劑量5 mg，口服，每間隔12 h給藥1次，按照其疼痛狀況調(diào)整給藥劑量。放療同期予4 mg唑來膦酸或6 mg唑來膦酸+氯化鈉溶液100 ml，靜脈滴注 ＞15 min，1 次 /月。

4周為1個(gè)療程，兩組患者均持續(xù)治療1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①治療療效[6]，顯效：MRI、CT、X線片檢查后顯示，骨轉(zhuǎn)移灶縮小≥2/3；有效：骨轉(zhuǎn)移灶縮小≥1/3；無效：骨轉(zhuǎn)移灶縮?。?/3?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②血清指標(biāo)，酶聯(lián)法測定血清內(nèi)皮素（endothelin，ET-1）、血清前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）、血清五羥色胺（serotonin，5-HT）、血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、血清Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基末端肽（N-telopeptide of type Ⅰ collagen，NTx），標(biāo)本為經(jīng)離心（3000 r/min，10 min）處理所得。③不良反應(yīng)，記錄骨髓抑制、全身乏力、胃腸道反應(yīng)等發(fā)生例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用 [n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療療效比較

觀察組治療總有效率為95.08%，高于對(duì)照組的81.97%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表1。

表1 兩組患者治療療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者血清指標(biāo)比較

兩組患者治療前血清指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；治療后，觀察組 ET-1、PGE2、5-HT、ALP、NTx低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表2。

表2 兩組患者血清指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者血清指標(biāo)比較（±s）

注 ET-1：內(nèi)皮素；PGE2：前列腺素E2；5-HT：五羥色胺；ALP：堿性磷酸酶；NTx：Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基末端肽

組別 n ET-1（pg/ml） PGE2（pg/ml） 5-HT（mol/ml）治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值觀察組 61118.54±10.21101.25±10.219.35230.0001311.24±12.32147.21±10.3579.61920.00010.68±0.120.36±0.0519.22520.0001對(duì)照組 61118.56±10.22111.25±10.323.93080.0001311.26±12.33198.54±10.2154.99390.00010.69±0.110.51±0.0710.78230.0001 t值 0.0108 5.3800 0.0089 7.5751 0.4797 13.6188 P值 0.9914 0.0001 0.9929 0.0001 0.6323 0.0001組別 n ALP（μg/L）NTx（nmBCE/L）治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值觀察組 61 672.65±4.21 125.35±4.21 324.4083 0.0001 35.65±4.21 18.65±4.21 22.3006 0.001對(duì)照組 61 672.58±4.23 252.32±4.23 548.6907 0.0001 35.63±4.22 26.35±4.25 12.1016 0.0001 t值 0.0916 166.1642 0.0262 10.0529 P值 0.9272 0.0001 0.9791 0.0001

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為3.28%，低于對(duì)照組的4.92%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

晚期癌癥患者較為常見的一種癥狀則為癌痛，甚至不少患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，其疼痛更為劇烈[7]。目前放療為主要治療方式，個(gè)體化和規(guī)范化放療可達(dá)到緩解疼痛的目的[8]。大部分患者確診后，病變已出現(xiàn)程度不同的轉(zhuǎn)移，包含淋巴轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移等，骨轉(zhuǎn)移者在改變體位和運(yùn)動(dòng)時(shí)，其疼痛更為劇烈[9-10]。給予放療治療，可消除骨轉(zhuǎn)移病灶，改善運(yùn)動(dòng)性疼痛。此方式在消滅病灶時(shí)，骨水泥占位效應(yīng)和產(chǎn)熱效應(yīng)也可讓病灶組織壞死，并可加大骨穩(wěn)定性，避免出現(xiàn)病理性骨折。但經(jīng)臨床實(shí)踐后發(fā)現(xiàn)[11]，若單一使用放療進(jìn)行骨轉(zhuǎn)移灶癌痛鎮(zhèn)痛，在控制背景疼痛方面效果不太理想。因此，考慮在放療基礎(chǔ)上，聯(lián)合其余藥物進(jìn)行綜合治療。唑來磷酸為第三代高效雙磷酸鹽藥，體外試驗(yàn)顯示，此藥物為目前為止具備最強(qiáng)藥理活性的雙磷酸鹽類藥物，聯(lián)用于骨轉(zhuǎn)移癌痛治療中有協(xié)同和增效功效[12-13]。但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，此藥物控制疼痛的效果，不及以奧施康定聯(lián)用放療治療。本研究也顯示，觀察組治療總有效率（95.08%）更高，證實(shí)了奧施康定聯(lián)合放療效果更理想。因此，在奧施康定基礎(chǔ)上聯(lián)用此藥物效果理想。奧施康定屬于阿片受體激動(dòng)劑，此為WHO推薦的三階梯用藥，藥物成癮性小。此藥物具備Acrocontin技術(shù)，存在雙相吸收模式，給藥后可快速釋放38%，1 h見效，發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果。再緩釋剩余62%，藥效持續(xù)12 h，其安全性和有效性值得肯定[13]。

病灶在出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移時(shí)，骨代謝標(biāo)志物改變時(shí)間比影像學(xué)變化更快，并對(duì)評(píng)估療效有較高的敏感性和特異性。NTx屬于骨吸收生化標(biāo)志物，為破骨細(xì)胞出現(xiàn)降解骨變化中生成的產(chǎn)物，主要經(jīng)人體尿液排出，且食物不會(huì)影響血清指標(biāo)，其特異性非常高。患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶時(shí)，NTx指標(biāo)比正常值高出2～7倍[14]。ALP多分布在人體肝臟和骨骼部位，由骨細(xì)胞分泌。人體出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶時(shí)，對(duì)ALP分泌有促進(jìn)效果。同時(shí)，TNF-α、ET-1、PGE2等均屬于疼痛介質(zhì)[15]，可誘發(fā)轉(zhuǎn)移性骨痛。癌性細(xì)胞在骨骼中生長，出現(xiàn)骨質(zhì)吸收和破壞，進(jìn)而誘發(fā)劇烈疼痛。5-HT屬于痛覺神經(jīng)遞質(zhì)，其濃度指標(biāo)與癌癥疼痛之間為正性關(guān)系。因此，通過測量以上指標(biāo)，也可反應(yīng)患者疼痛程度和治療療效。本研究顯示，觀察組TNF-α、ET-1、PGE2等指標(biāo)水平更優(yōu)，提示奧施康定聯(lián)合放療效果更好。

綜上所述，奧施康定聯(lián)合放療治療骨轉(zhuǎn)移灶癌痛，對(duì)患者疼痛癥狀和相關(guān)指標(biāo)的改善效果更好，療效和安全性均更好。