急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓治療后早期神經(jīng)功能惡化的影響因素

農(nóng) 媛 黃日玲 黃月瓊

1.廣西壯族自治區(qū)貴港市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西貴港 537100；2.廣西壯族自治區(qū)貴港市人民醫(yī)院腦血管病中心，廣西貴港 537100

靜脈溶栓是急性缺血性卒中（acute ischemic stroke ，AIS）患者血管再通的首選治療方法[1]，然而，由于各種因素影響，采取靜脈溶栓治療的患者能實現(xiàn)早期血管再通并獲良好預后的比例不足50%，相當一部分患者治療效果不佳，甚至出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration，END）[2]。這不僅導致患者治療療程延長、醫(yī)療費用增加，而且影響預后。本研究通過回顧性分析AIS靜脈溶栓治療患者的各項臨床資料，尋找END的影響因素，以利于臨床工作者參考并采取干預措施。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020年1—8月貴港市人民醫(yī)院收治的91例采用靜脈溶栓治療的AIS患者的臨床資料。納入標準：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中關于重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）和尿激酶靜脈溶栓的適應證，且無相關禁忌證[1]；住院時間≥24 h。排除標準：醒后腦卒中患者；接受橋接治療患者[1-3]。采用美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評估患者神經(jīng)功能缺損程度[4]。按靜脈溶栓治療后24 h內(nèi)是否發(fā)生END，把患者分為惡化組29例和非惡化組62例。本研究中END指溶栓后24 h內(nèi)NIHSS評分較最好的神經(jīng)功能狀態(tài)評分增加≥2分或病死[5]。

1.2 方法

收集兩組患者的臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、糖尿病病史、高血壓病史、卒中病史、發(fā)病至入院時間、入院至溶栓時間、入院NIHSS評分[6]、入院白細胞計數(shù)、入院隨機血糖、入院D-二聚體、平均動脈壓波動幅度、發(fā)熱、心房顫動、責任大動脈狹窄或閉塞、溶栓劑等。其中吸煙史指平均每日吸煙≥5支，持續(xù)時間≥1年；平均動脈壓波動幅度指溶栓治療后24 h內(nèi)最大與最小平均動脈壓差；責任大動脈狹窄或閉塞指經(jīng)DSA、CTA或MRA檢查明確的此次病灶的責任大血管，包括頸總動脈、頸內(nèi)動脈、大腦中動脈、大腦前動脈、椎動脈、基底動脈、大腦后動脈等血管狹窄率≥50%或閉塞。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差（）表示，行t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料采用[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，計數(shù)資料用 [n（%）]表示，行χ2檢驗，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 AIS患者靜脈溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的單因素分析

惡化組女性、發(fā)熱、責任動脈狹窄或閉塞、rt-PA溶栓等比例以及入院NIHSS評分、白細胞計數(shù)、隨機血糖均高于非惡化組，發(fā)病至入院時間短于非惡化組（P＜ 0.05）。而兩組年齡、吸煙史、糖尿病病史、高血壓病史、卒中病史、入院至溶栓時間、基線D-二聚體、平均動脈壓波動幅度、心房顫動比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。見表1。

表1 AIS患者靜脈溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的單因素分析

2.2 AIS患者靜脈溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的多因素logistic回歸分析

對經(jīng)單因素分析差異有統(tǒng)計學意義的指標作為自變量納入Logistic回歸分析方程中，因糖尿病病史（P=0.058）單因素分析中P值接近0.05，認為可能對多因素分析有影響，故同時納入回顧分析方程，將是否出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化作為因變量，進行多因素分析，結(jié)果顯示性別、白細胞計數(shù)、隨機血糖、責任大動脈狹窄或閉塞以及溶栓劑是AIS患者靜脈溶栓治療后 END 的影響因素（P＜ 0.05）。見表2～3。

表2 多因素logistic回歸分析變量賦值表

表3 AIS患者靜脈溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的多因素logistic回歸分析

3 討論

目前END尚無統(tǒng)一標準，部分研究以靜脈溶栓后24 h內(nèi)NIHSS評分較入院時增加≥4分或死亡作為溶栓后END發(fā)生的定義[2-3，7-8]。而本研究采用一個相對寬松的定義，這有助于臨床醫(yī)師更早警覺及采取介入措施[5]。本研究中，END發(fā)生率為31.9%，多因素分析顯示女性、治療前白細胞計數(shù)及隨機血糖偏高、合并責任大動脈狹窄或閉塞及使用rt-PA溶栓的AIS患者較易發(fā)生END。

性別在缺血性卒中的發(fā)病率和預后上存在明顯差異?？傮w來說，男性卒中發(fā)病率較女性高，且首次卒中的時間早于女性，但女性卒中的預后更差，殘疾率及卒中后抑郁發(fā)生率更高，生活質(zhì)量下降更明顯。而造成這種差異的原因是多方面的，其中，最主要原因是心源性卒中在女性中更常見；此外，絕經(jīng)后雌激素的丟失，糖尿病和吸煙等風險因素對女性的負面影響比男性更大，以及口服避孕藥和更年期，也可能導致中風患病率和預后的差異；而且女性更容易出現(xiàn)非典型的卒中癥狀，這使得臨床醫(yī)生更難正確識別卒中的發(fā)生，導致早期血管再通等干預手段的延遲實施而影響預后[9-10]。

白細胞對卒中的影響可能與其主導的炎性反應相關，在腦梗死早期，外周血白細胞受缺血腦組織釋放的炎性趨化因子活化及引導進入梗死灶內(nèi)，導致局部炎性細胞聚集，影響微循環(huán)，活化的白細胞可進一步釋放出更多炎性物質(zhì)，作用于細胞及血管壁，導致細胞腫脹，血管內(nèi)皮細胞損傷，血管通透性增加，增加自發(fā)性顱內(nèi)出血風險；而損傷的血管內(nèi)皮細胞可激活和誘發(fā)血小板重新聚集，導致血栓再形成；此外，溶栓治療后血管再灌注，可誘發(fā)“瀑布式”級聯(lián)炎癥反應，造成再灌注性損傷，而過高的白細胞聚集，可升級和放大這種炎癥反應，導致腦細胞二次損傷加重，從而引發(fā)END[11]。

研究顯示高血糖與AIS患者END及不良功能預后相關，尤其是高空腹血糖[11-12]。Huang等[13]研究顯示，入院時高血糖可增加女性AIS患者END風險，且當以入院血糖107.1 mg/dl為臨界值時，預測女性AIS患者END的敏感度為100%，特異度為53%。Peng等[14]研究顯示，在無糖尿病患者中，血糖高于140 mg/dl的患者，其致死性卒中的風險為血糖90～99.9 mg/dl患者的5倍。高血糖對腦梗死的負性作用主要為加重缺血缺氧腦組織的無氧糖酵解，損傷血管內(nèi)皮細胞及血腦屏障。本研究顯示，治療前高血糖為END的影響因素，而糖尿病病史卻不是END的影響因素，考慮原因可能為部分卒中患者為應激性血糖升高，而相比于長期慢性高血糖，快速的血糖波動會產(chǎn)生更多的氧化應激加重血管內(nèi)皮細胞損傷，加重微血管和大血管病變，導致梗死體積增大和增加卒中嚴重程度[15]。

本研究結(jié)果顯示，惡化組患者合并責任大動脈狹窄或閉塞發(fā)生率為72.4%，顯著高于非惡化組（38.7%），多因素分析顯示責任大動脈狹窄或閉塞是發(fā)生溶栓后END的獨立影響因素。伴大血管狹窄或閉塞的AIS患者，往往缺血組織范圍廣，而神經(jīng)功能缺損程度較嚴重，且靜脈溶栓治療效果多較差，其血管再通率較低，容易導致梗死進展，神經(jīng)功能惡化。而目前針對大血管閉塞的AIS患者多推薦采用直接或橋接血管內(nèi)治療而非單獨靜脈溶栓。

與以往研究僅分析使用一種溶栓劑條件下發(fā)生END的影響因素不同，本研究同時比較了采用rt-PA和尿激酶靜脈溶栓在發(fā)生END上是否有差異，結(jié)果顯示采用rt-PA靜脈溶栓者較尿激酶更易發(fā)生END。分析原因可能為：①rt-PA的血漿半衰期很短，僅4～5 min，而尿激酶為20 min，這意味著rt-PA在體內(nèi)發(fā)揮作用的時間明顯短于尿激酶；②尿激酶不僅直接作用于內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，且還能提高血管二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）酶活性，抑制ADP誘導的血小板聚集，防止血栓重新形成，避免缺血進展。而Kim等[16]研究發(fā)現(xiàn) ，與腦水腫和癥狀性顱內(nèi)出血比較，缺血進展是導致早期神經(jīng)功能惡化的主要原因。但本研究樣本量偏小，且未對rt-PA和尿激酶靜脈溶栓之間的安全性和有效性進行比較，因此具有一定的局限性，尚需更多臨床研究支持。

綜上所述對于溶栓前伴高白細胞計數(shù)、高血糖及責任大動脈狹窄或閉塞等危險因素的女性AIS患者，可考慮尿激酶靜脈溶栓治療，而預計靜脈溶栓治療效果不佳時，應盡可能采取其他安全而有效的血管再通手段。