李序薇 陳艷茹 陳 燕
福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 福建省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科,福建福州 350014
肺癌是最常見的惡性腫瘤之一,也是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因,其中非小細(xì)胞肺癌(nonsmall cell lung cancer,NSCLC)占總數(shù)的85%,小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)為 15%[1]?;熓荖SCLC的重要治療方式之一,破壞腫瘤細(xì)胞生長微環(huán)境、抑制細(xì)胞分裂,從而控制腫瘤生長、延長生存期[2]。然而,化療伴隨多種不良反應(yīng),包括中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(febrile neutropenia,F(xiàn)N)、疲勞、惡心、嘔吐、神經(jīng)病變和便秘等[3]。
FN是指各種原因造成中性粒細(xì)胞顯著減少后出現(xiàn)體溫升高[4]。FN引起疲乏無力,感染和病死風(fēng)險顯著升高;對感染的恐懼影響日常社會活動、社交能力及工作[5]?!吨袊R床腫瘤學(xué)會(CSCO)腫瘤放化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥規(guī)范化管理指南(2021)》[6]指出:化療前應(yīng)評估FN出現(xiàn)的風(fēng)險,這對采取個體化的預(yù)防和治療措施尤為重要。本研究建立NSCLC化療引起FN的列線圖預(yù)測模型,為臨床工作人員篩選高?;颊咛峁┮罁?jù)。
收集2019年3月至2021年7月福建省腫瘤醫(yī)院(我院)收治的肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①病理明確NSCLC;②按計(jì)劃化療前、后復(fù)查血常規(guī);③體能狀態(tài)評分≤2分。排除標(biāo)準(zhǔn):①長期使用糖皮質(zhì)激素等引起白細(xì)胞升高;②化療前預(yù)防性使用升白細(xì)胞藥物;③年齡≤18歲或≥80歲;④嚴(yán)重肝、腎功能不全。最終納入394例肺癌患者,依據(jù)是否發(fā)生FN分為FN組和非FN組。本研究已通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),且患者均簽署知情同意書。
單次口腔溫度≥38.3℃(腋溫≥38.1℃)或超過1 h體溫≥38.0℃(腋溫≥37.8℃),且中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L或預(yù)計(jì)48 h內(nèi)下降至<0.5×109/L[7]。
收集患者臨床資料,包括年齡、性別、文化程度、婚姻狀況、體能狀態(tài)、體重指數(shù)、高血壓、糖尿病、慢性支氣管炎、吸煙史、飲酒史、半年內(nèi)放療史、化療前貧血、化療低白蛋白血癥、骨轉(zhuǎn)移、化療方案、合用靶向藥物、腫瘤部位、肺癌切除病史、臨床分期。
采用東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)計(jì)分評估化療前患者的體能狀態(tài),總分為0~5分,體能狀態(tài)≤2分才可進(jìn)行化療,本研究將0分歸為體能狀態(tài)良好;1~2分歸為體能狀態(tài)欠佳[8]。
在輸注化療藥物后7~14 d,外周血中性粒細(xì)胞出現(xiàn)低谷,14~21 d后逐漸恢復(fù)[9],因此,我院在化療前、化療后每隔7 d常規(guī)復(fù)查1次血常規(guī)。
采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示,采用χ2檢驗(yàn)。將單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入logistic多因素分析,通過R軟件構(gòu)建列線圖預(yù)測模型。采用Bootstrap驗(yàn)證法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,繪制受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve,ROC)、校準(zhǔn)曲線評估模型的區(qū)分度和準(zhǔn)確度。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
NSCLC化療患者中FN的發(fā)生率為19.3%(76/394),單因素分析顯示,年齡≥65歲、體能狀態(tài)欠佳、半年內(nèi)放療史、骨轉(zhuǎn)移與FN有關(guān)(P< 0.05),見表1。
多因素分析結(jié)果顯示,年齡≥65歲、骨轉(zhuǎn)移、體能狀態(tài)欠佳、半年內(nèi)放療史是FN的獨(dú)立危險因素(P< 0.05),見表2。
表2 NSCLC化療引起FN的多因素分析
基于FN的獨(dú)立危險因素,構(gòu)建列線圖預(yù)測模型,見圖1。采用ROC曲線評價列線圖的區(qū)分度,ROC 曲線下面積為 0.705(95%CI:0.641 ~ 0.770),見圖2。校準(zhǔn)曲線顯示預(yù)測曲線和實(shí)際曲線基本一致,見圖3,Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果顯示擬合優(yōu)度良好(χ2=1.379,P=0.927)。
圖1 NSCLC化療引起FN的列線圖預(yù)測模型
圖2 NSCLC化療引起FN的ROC曲線
圖3 NSCLC化療引起FN的校準(zhǔn)曲線
成熟的中性粒細(xì)胞從骨髓進(jìn)入外周循環(huán)血后的半衰期為8~12 h,因此骨髓需要每天產(chǎn)生6×108至4×109個中性粒細(xì)胞?;熕幬锞哂泄撬枰种谱饔?,使造血干細(xì)胞無法發(fā)育、分化至成熟的中性粒細(xì)胞[10]。FN是常見的化療劑量限制性毒性,引起化療的延遲、劑量減少、中止,雖然多數(shù)FN患者癥狀輕微,但嚴(yán)重感染發(fā)生率(25%~30%)和病死率(9%~12%)仍較高[11]。本研究中,NSCLC化療引起FN發(fā)生率為19.3%。與先前研究類似,Uchida等[12]發(fā)現(xiàn)在多西他賽單獨(dú)或聯(lián)合抗血管內(nèi)皮生長治療的NSCLC中,22.2%患者出現(xiàn)FN。Fujiwara等[13]研究表明,使用依托泊苷加順鉑化療方案的肺癌發(fā)生率為20.5%,在依托泊苷加卡鉑方案中為19.2%。
列線圖是根據(jù)多因素回歸模型得出的各個影響因素對臨床結(jié)局貢獻(xiàn)大小,繪制可視化模型,可直觀、便捷預(yù)測個體出現(xiàn)結(jié)局事件的發(fā)生風(fēng)險。本研究構(gòu)建的FN列線圖預(yù)測模型曲線下面積為0.705,表明該模型識別FN的能力強(qiáng)。校準(zhǔn)曲線及Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果顯示模型準(zhǔn)確度較好。臨床工作人員可采用該模型早期識別、早期干預(yù)高?;颊?,對防止FN的發(fā)生、保證化療期間的安全具有重要意義。
本研究中,年齡增長與FN出現(xiàn)的風(fēng)險有關(guān)。老年患者基礎(chǔ)代謝率降低、機(jī)能退化、造血干細(xì)胞自我更新能力弱,因此,骨髓受化療藥物抑制后修復(fù)時間延長,更容易出現(xiàn)FN[14]。本研究中,體能狀態(tài)欠佳出現(xiàn)FN的風(fēng)險增大。體質(zhì)弱、營養(yǎng)狀況差、免疫功能低下的患者容易受化療等外界刺激的影響[15]。半年內(nèi)放療史是FN獨(dú)立危險因素,放療是肺癌的重要治療方式,但射線直接促使循環(huán)血中的中性粒細(xì)胞凋亡、造血干細(xì)胞染色體畸變、骨髓造血組織形態(tài)結(jié)構(gòu)改變、造血微環(huán)境異常。先前研究表明放射劑量的高低、范圍、部位與骨髓損害程度有關(guān)[16]。骨轉(zhuǎn)移是FN的重要影響因素。紅骨髓是成人主要造血組織。肺癌骨轉(zhuǎn)移以紅骨髓為主(如椎體、骨盆、肋骨),腫瘤骨轉(zhuǎn)移破壞骨髓的造血能力;同時,骨轉(zhuǎn)移常需放化療聯(lián)合控制腫瘤生長,骨髓造血干細(xì)胞進(jìn)一步受損[17]。
綜上所述,年齡≥65歲、體能狀態(tài)欠佳、半年內(nèi)放療史、骨轉(zhuǎn)移是NSCLC化療引起FN的獨(dú)立危險因素。建立的列線圖預(yù)測模型具有良好的預(yù)測效能,有助于醫(yī)護(hù)人員甄別高?;颊?,并采取相應(yīng)的措施盡可能降低FN的發(fā)生。