唑吡坦對冠心病穩(wěn)定型心絞痛合并失眠的中青年患者療效及細胞因子的影響

王喜紅，趙平，郭樹領(lǐng)*，趙海港

河南科技大學(xué)附屬許昌市中心醫(yī)院，1心血管一病區(qū)，2神經(jīng)內(nèi)科，許昌 461000

穩(wěn)定型心絞痛多由情緒激動或體力勞動誘發(fā)，是一類以胸痛持續(xù)發(fā)作數(shù)分鐘及以上、于靜息后逐漸緩解為主要臨床表現(xiàn)，發(fā)作性質(zhì)、頻度、程度在數(shù)周內(nèi)無明顯變化的常見冠心?。?］。失眠是一種經(jīng)常性的睡眠不足、入睡困難、易驚醒且難再入睡甚至徹夜不眠的疾病，好發(fā)于抑郁癥、焦慮癥等精神相關(guān)性疾病患者和伴呼吸困難、疼痛等癥狀或體征的患者［2］。有研究顯示［3］，冠心病患者由于心肌缺血缺氧而易導(dǎo)致心前區(qū)疼痛、憋悶、不適等癥狀，且這些癥狀在夜間出現(xiàn)更為頻繁，嚴重影響患者睡眠質(zhì)量，進而導(dǎo)致冠心病患者常合并失眠癥狀。隨著生活方式、社會節(jié)奏的改變，中青年人群中穩(wěn)定型心絞痛合并失眠的發(fā)病率也顯著上升。針對冠心病穩(wěn)定型心絞痛合并失眠的中青年患者，臨床多應(yīng)用苯二氮類藥物改善失眠癥狀，但易產(chǎn)生“宿醉”、停藥后反跳性失眠、依賴性等不良反應(yīng)，故尋求有效、安全的藥物十分重要［4］。唑吡坦是一種咪唑吡啶類新型鎮(zhèn)靜催眠藥物，可激活部分γ氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受體、抑制神經(jīng)興奮性從而達到鎮(zhèn)靜催眠效果［5］。目前有關(guān)穩(wěn)定型心絞痛伴失眠治療的研究多集中于老年患者，對中青年患者的治療鮮有研究［6］。本研究探討了唑吡坦治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛合并失眠的中青年患者的療效及其對相關(guān)細胞因子的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年3月～2020年9月期間本院收治的93例冠心病穩(wěn)定型心絞痛合并失眠的中青年患者為研究對象。采用隨機數(shù)字表法分為對照組（n=46）與觀察組（n=47）。對照組：女性10例，男性36例；病程7個月～1.5年，平均病程（0.82±0.43）年；年齡32～57歲，平均年齡（42.73±7.01）歲。觀察組：女性9例，男性38例；病程6個月～1.5年，平均病程（0.79±0.38）年；年齡33～58歲，平均年齡（42.94±7.37）歲。兩組性別、年齡等一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批通過（倫理批號：20190320）。

納入標準：①有明顯的T波倒置或運動心電圖中出現(xiàn)2個以上相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段壓低大于0.1mV等穩(wěn)定型心絞痛典型癥狀，符合《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》［7］者。②自述失眠≥1個月、每周失眠頻次>3次者。③有明確的心肌梗死既往史或接受過搭橋和冠脈介入治療者。④簽署知情同意書者。排除標準：①近3個月內(nèi)出現(xiàn)感染、外傷及有手術(shù)史者。②患心臟瓣膜疾病、急性心肌梗死及不穩(wěn)定型心絞痛者。③有相關(guān)藥物禁忌者。④環(huán)境、飲酒所致失眠者。

1.2 治療方法

所有受試者均自研究開始前7天接受抗組胺藥物和鎮(zhèn)靜催眠藥物脫敏治療，在適當運動及低鹽飲食基礎(chǔ)上，對照組行常規(guī)治療，給予鹽酸貝那普利片（北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20000292，規(guī)格5mg）5mg/次，qd；酒石酸美托洛爾片（石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20065355，規(guī)格25mg）12.5mg/次，bid；單硝酸異山梨酯片（三才石岐制藥股份有限公司，國藥準字H10940205，規(guī)格10mg）20mg/次，bid；阿托伐他汀鈣片［齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20193143，規(guī)格以C33H35FN2O5計10mg］20mg/次，每晚口服1次；鹽酸曲美他嗪片［遠大醫(yī)藥（中國）有限公司，國藥準字H20083806，規(guī)格20mg］20mg/次，tid；阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字J20130078，規(guī)格100mg）100mg/次，qd。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用酒石酸唑吡坦片［賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準字H20044989，規(guī)格10mg］10mg/次，睡前口服1次。兩組均連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效

以睡眠率為標準對失眠療效進行評估，睡眠率=睡眠實際時長/上床到起床總時長×100%［8］。其中，顯效：睡眠率>65%；有效：55%≤睡眠率≤65%；無效：睡眠率<55%。遵循《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》［9］評估心絞痛療效，顯效：患者心絞痛不發(fā)作或發(fā)作頻次下降80%以上，心電圖恢復(fù)正?；蚧菊?；有效：ST段未恢復(fù)至正常，但回升>0.05mV，發(fā)作頻次降低50%～80%；無效：心電圖檢查無改善或心絞痛發(fā)作頻次下降<50%或無下降。治療總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 睡眠質(zhì)量

分別于治療前、治療4周后，采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）量表評價兩組睡眠質(zhì)量。該量表包含睡眠障礙、睡眠時間、入睡時間、催眠藥物、睡眠效率、睡眠質(zhì)量及日間功能障礙共計7因子，18個條目，總計21分。分數(shù)越高，睡眠質(zhì)量越差。

1.3.3 細胞因子水平

分別于治療前、治療4周后，采用化學(xué)發(fā)光法檢測脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 （lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）、心型脂肪酸結(jié)合蛋白（heart-type fatty acid binding protein，H-FABP）水平；采用免疫比濁法測定C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）測定降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin generelated peptide，CGRP）和內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）水平。其中，CRP檢測試劑盒購自山東博科生物產(chǎn)業(yè)有限公司（型號：31131ETAC）；CGRP試劑盒購自上海信裕生物科技有限公司（型號：XYEA876Hu）；ET-1試劑盒購自上海莼試生物技術(shù)有限公司（型號：CS-H97408）。

1.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

觀察并記錄兩組發(fā)生乏力、惡心和頭疼的情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組心絞痛治療總有效率（91.49%）高于對照組（71.74%，χ2=6.0704，P<0.05），且失眠治療總有效率（91.49%）也高于對照組（69.57%，χ2=7.1590，P<0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較 n（%）

2.2 睡眠質(zhì)量

觀察組睡眠效率、睡眠時間、入睡時間、睡眠質(zhì)量、日間功能障礙、催眠藥物、睡眠障礙各項目得分及總分均低于對照組（P<0.05），詳見表2。

表2 兩組睡眠質(zhì)量比較 ±s，分

表2 兩組睡眠質(zhì)量比較 ±s，分

與同組治療前比較，a：P<0.05。下同

觀察組（n=4 7） 對照組（n=4 6）治療前 治療4周后 治療前 治療4周后睡眠效率 1.9 1±1.0 8 1.0 4±0.6 9 a 1.8 7±1.1 1 1.8 7±0.9 3睡眠時間 2.1 3±1.3 5 1.0 2±0.5 7 a 2.2 8±1.2 4 1.9 6±0.4 2睡眠質(zhì)量 2.3 0±0.8 8 1.6 6±0.7 3 a 2.2 6±0.9 1 2.0 9±0.6 9入睡時間 2.5 3±0.9 7 1.7 7±0.6 3 a 2.5 0±0.9 6 2.3 5±0.7 1日間功能障礙 2.1 5±0.5 5 0.9 8±0.4 9 a 2.1 1±0.5 7 2.0 2±0.4 5促睡眠藥物 1.2 3±0.7 6 0.8 7±0.5 4 a 1.1 9±0.7 2 1.0 9±0.4 6睡眠障礙 1.8 9±0.8 4 0.9 6±0.5 1 a 1.8 5±0.9 2 1.6 3±0.6 1總分 1 4.1 5±2.6 5 8.3 0±1.6 5 a 1 4.0 7±2.1 6 1 3.0 0±1.6 5 a項目

2.3 細胞因子水平

治療4周后，觀察組Lp-PLA2、H-FABP、CRP及ET-1水平均低于對照組，CGRP水平高于對照組（P<0.05），見表3。

表3 兩組細胞因子指標比較 ±s

表3 兩組細胞因子指標比較 ±s

觀察組（n=4 7） 對照組（n=4 6）治療前 治療4周后 治療前 治療4周后L p-P L A 2（n g/m l） 1 9 3.3 5±7 1.8 7 1 5 5.4 1±6 0.7 3 a 1 9 2.8 4±7 2.2 6 1 8 5.2 9±4 0.4 7 a H-F A B P（μ g/L） 4.4 7±1.3 1 2.3 1±1.0 1 a 4.4 4±1.2 8 4.3 5±1.1 3 a C R P（m g/L） 1 3.3 6±2.3 1 8.4 8±1.6 3 a 1 3.2 7±2.2 2 1 2.7 8±2.0 6 a C G R P（n g/L） 2 6.1 9±8.0 3 4 5.1 4±9.9 7 a 2 5.6 2±8.4 8 3 8.2 3±9.1 9 a E T-1（n g/L） 8 8.2 3±1 0.5 1 4 5.0 3±7.0 1 a 8 7.5 8±1 1.1 7 6 6.5 0±7.5 9 a項目

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療期間，觀察組出現(xiàn)頭暈（1例，2.13%）、惡心（1例，2.13%）、乏力（1例，2.13%）及腹脹（1例，2.13%）等不良反應(yīng)；對照組出現(xiàn)腹脹（1例，2.17%）、惡心（1例，2.17%）和心悸（1例，2.17%）等不良反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），且經(jīng)相應(yīng)對癥干預(yù)后均緩解，無需停藥處理。

3 討論

穩(wěn)定型心絞痛主要與冠脈畸形、主動脈瓣嚴重關(guān)閉不全、狹窄或冠脈粥樣硬化等因素有關(guān)?；颊咴谇榫w激動、受寒或勞累時會由于冠脈血流供應(yīng)不足而導(dǎo)致心肌缺血、缺氧，出現(xiàn)持續(xù)3～5min甚至十幾分鐘的胸骨后緊縮感或壓榨性疼痛癥狀，部分患者可出現(xiàn)瀕死感，若治療不及時可轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙怨诿}綜合征，甚至誘發(fā)急性心肌梗死等不良心血管事件，危及生命，故尋求高效、安全的臨床治療方案具有重要意義［10-11］。臨床上失眠癥亦較為多見［12］，失眠大多由環(huán)境、焦慮、壓力及無規(guī)律睡眠等因素引起，亦可因甲狀腺功能亢進癥等器質(zhì)性疾病或抑郁癥、焦慮癥等精神性疾病而發(fā)病。此外，患者自身呼吸困難感、頭痛、關(guān)節(jié)痛等疾病或外傷引起的疼痛感也可造成失眠。有研究表明［13］，失眠可通過增加下丘腦-垂體-腎上腺軸、自主神經(jīng)等神經(jīng)功能軸和系統(tǒng)的紊亂，促進機體炎癥反應(yīng)和血小板聚集，增高心率和血壓，降低粥樣斑塊穩(wěn)定性和心室顫動閾值，從而使缺氧、缺血狀態(tài)進一步惡化，增加心血管不良事件的發(fā)生率。本研究結(jié)果提示，改善穩(wěn)定型心絞痛患者的失眠狀態(tài)可能有利于改善其危險分層和預(yù)后。

冠心病患者多存在冠脈粥樣硬化和明顯炎癥狀態(tài)。CGRP為血管舒張因子，ET-1為血管內(nèi)皮收縮因子，降低ET-1水平、升高CGRP水平可有效改善穩(wěn)定型心絞痛患者缺氧和血管內(nèi)皮損傷情況［14］；Lp-PLA2為血管炎癥反應(yīng)特異性標記因子，臨床常將其作為預(yù)測冠心病危險及復(fù)雜程度的指標［15］；H-FABP為高敏感性、高特異性的心肌缺氧、缺血損傷診斷指標，心絞痛患者表現(xiàn)出不同程度的H-FABP異常高表達［16］。唑吡坦為咪唑吡啶類藥物，可特異性結(jié)合GABAα亞單位，激活GABA中樞受體，進而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠效果，臨床主要用于慢性失眠和短期失眠患者［17］。有研究顯示［18］，在常規(guī)穩(wěn)定型心絞痛治療方案基礎(chǔ)上聯(lián)用唑吡坦可提高療效、抑制血管炎癥反應(yīng)、降低交感神經(jīng)興奮性，進而改善血管內(nèi)皮功能。本研究中，治療4周后觀察組CGRP水平高于對照組，ET-1、Lp-PLA2、H-FABP及CRP水平均低于對照組（P<0.05）；觀察組睡眠效率、睡眠時間、入睡時間、睡眠質(zhì)量、日間功能障礙、催眠藥物、睡眠障礙各項目評分及總分均低于對照組（P<0.05）；心絞痛治療總有效率和失眠治療總有效率均高于對照組（P<0.05），提示唑吡坦可通過改善穩(wěn)定型心絞痛伴失眠中青年患者的睡眠質(zhì)量、血管內(nèi)皮功能和缺氧狀態(tài)而提升療效。推測可能是由于唑吡坦通過GABA途徑激活GABA受體，調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸、自主神經(jīng)異常高興奮性和紊亂狀態(tài)，進而改善患者失眠癥狀；還可通過降低血小板聚集率、抑制炎癥反應(yīng)、提高心室顫動閾值和粥樣斑塊穩(wěn)定程度，緩解缺氧、缺血狀態(tài)，提高療效［19］。

唑吡坦主要通過激活GABA受體而發(fā)揮作用，不良反應(yīng)也多與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)。與唑吡坦相關(guān)的不良反應(yīng)主要包括順行性遺忘、頭疼、嗜睡等［20］。本研究中，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異，提示唑吡坦治療穩(wěn)定型心絞痛伴失眠中青年患者的安全性較佳。

綜上所述，唑吡坦聯(lián)合常規(guī)治療方案可有效改善冠心病穩(wěn)定型心絞痛合并失眠的中青年患者的睡眠質(zhì)量、炎癥狀態(tài)和血管損傷。但由于本研究未納入不穩(wěn)定型心絞痛患者，且未對唑吡坦的療效和安全性進行長期觀察，后期仍需延長隨訪時間、擴大病例選取范圍進一步論證。