毫米波聯(lián)合康萊特注射液對(duì)結(jié)直腸癌化療相關(guān)骨髓抑制、免疫功能指標(biāo)及血管內(nèi)皮生長因子的影響

潘琴，陶肖馨，楊燕峰，蔡麗彬，費(fèi)小東，陳菊香，陳梅蘭，王純

（1.溧陽市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 溧陽 213300；2.溧陽市人民醫(yī)院放療科，江蘇 溧陽 213300）

結(jié)直腸癌（CRC）為臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，具有較高發(fā)病率及病死率，其發(fā)病較隱匿，早期癥狀缺乏特異性，確診時(shí)多為中晚期，無法采用手術(shù)根除病灶，化療為其常見治療手段[1]。但較多化療藥物具有骨髓抑制性，可造成患者免疫力降低，降低對(duì)化療周期的耐受性，影響下一個(gè)化療周期正常進(jìn)行，故采取合理手段減輕化療骨髓抑制、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能十分重要[2]。毫米波治療機(jī)以分布在三個(gè)治療拱內(nèi)的脈沖毫米波、等幅毫米波、中紅外輻射、聚能毫米波進(jìn)行治療，具體為M拱采用脈沖毫米波、D拱采用等幅毫米波和中紅外輻射、T拱采用聚能毫米波進(jìn)行治療，通過等幅、脈沖、聚能等多種模式以及合適的不同頻率毫米波相干電振蕩，全方位多層次協(xié)同刺激。將強(qiáng)烈的諧振導(dǎo)入人體內(nèi)，使毛細(xì)血管擴(kuò)張，加快血流速度，改善局部組織灌流，加強(qiáng)組織細(xì)胞營養(yǎng)代謝，提高其功能及再生能力，加速病灶和代謝產(chǎn)物的吸收和排泄，促進(jìn)局部微循環(huán)功能恢復(fù)。在化療前1 d、化療當(dāng)天及化療后5 d使用毫米波治療，減輕化療相關(guān)性骨髓抑制，使腫瘤患者能有更多的機(jī)會(huì)接受治療，同時(shí)改善患者生活質(zhì)量[3]?？等R特注射液為一種廣譜抗腫瘤中藥，其主要成分薏苡仁油具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、提高免疫功能的作用，有研究表明其在肝癌等惡性腫瘤患者中可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、止痛等作用，聯(lián)合化療可有效改善患者病情，并可發(fā)揮減毒增效作用[4]。目前關(guān)于上述方法聯(lián)合應(yīng)用的研究報(bào)道較少，基于此，本研究選取2020年1月—2021年1月我院收治的33例結(jié)直腸癌患者，探討毫米波聯(lián)合康萊特注射液對(duì)結(jié)直腸癌化療相關(guān)骨髓抑制、免疫功能指標(biāo)及血管內(nèi)皮生長因子的影響。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院收治的33例結(jié)直腸癌患者，隨機(jī)分為對(duì)照組16例與觀察組17例。對(duì)照組男12例，女4例；年齡42~78歲，平均（60.18±2.48）歲；結(jié)腸癌10例，直腸癌6例；體重42~76 kg，平均（59.13±2.47）kg。觀察組男11例，女6例；年齡43~77歲，平均（60.12±2.43）歲；結(jié)腸癌11例，直腸癌6例；體重43~77 kg，平均（59.25±2.53）kg。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均經(jīng)手術(shù)病理確診；（2）預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3個(gè)月；（3）患者精神、意識(shí)、神志均正常，可配合醫(yī)師完成相關(guān)檢查及評(píng)估；（4）均簽訂知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并肝腎功能、脂質(zhì)代謝等異常者；（2）卡式評(píng)分＜60分者；（3）存在結(jié)腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；（4）存在癥狀無法控制的精神或心理疾病者；（5）有治療禁忌證者；（6）中途退出研究或死亡者；（7）依從性較差者。

1.3 方法

對(duì)照組采用標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)直腸癌化療方案加毫米波治療。于化療前1 d、化療當(dāng)天、化療后5 d應(yīng)用毫米波治療儀（珠海和佳醫(yī)療設(shè)備股份有限公司，型號(hào)：IZL-2003Ⅱ，粵械注準(zhǔn)20152260464）治療，設(shè)置治療時(shí)間為30 min，用計(jì)算機(jī)軟件對(duì)毫米波輻射頭進(jìn)行左右上下分合整體粗調(diào)，再用各拱上面板按鈕進(jìn)行細(xì)調(diào)，將4個(gè)輻射頭及紅外加熱片固定于雙側(cè)胸部屋翳、季肋部章門、膝部血海、犢鼻、足三里穴開始治療，2次/d，7 d為1個(gè)療程，每個(gè)療程間隔14 d，共治療6個(gè)療程。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合康萊特注射液（浙江康萊特藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z10970091，規(guī)格：100 mL∶10 g）治療，開始10 min內(nèi)靜脈滴速為20滴/min，10 min后滴速逐漸增加，20 min后滴速增加至40~60滴/min，200 mL/次，1次/d，7 d為1個(gè)療程，每個(gè)療程間隔14 d，共治療6個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效：參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，完全緩解（CR）：目標(biāo)瘤體消失，且持續(xù)4周以上；部分緩解（PR）：目標(biāo)瘤體縮小30%以上，且持續(xù)4周以上；穩(wěn)定（SD）：目標(biāo)瘤體縮小或增加但瘤體增加＜20%；進(jìn)展（PD）：目標(biāo)瘤體增加≥20%或見新瘤體。總有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%[5]。

（2）骨髓抑制情況：于治療前、治療后抽取兩組空腹靜脈血，3 000 r/min離心10 min，應(yīng)用Sysmex XE-5000全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀對(duì)兩組白細(xì)胞（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）水平進(jìn)行檢測。

（3）免疫功能：于治療前、治療后應(yīng)用流式細(xì)胞儀對(duì)兩組自然殺傷細(xì)胞（NK）、CD4+、CD8+、CD3+水平進(jìn)行檢測。

（4）血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）：于治療前、治療后應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)兩組血清VEGF-A、VEGFC、VEGF-D水平進(jìn)行檢測。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組骨髓抑制情況比較

兩組治療前WBC、Hb、PLT水平比較，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，觀察組WBC、Hb、PLT水平均高于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組骨髓抑制情況比較（±s）

表2 兩組骨髓抑制情況比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

組別WBC（×109/L）治療前 治療后Hb（g/L）治療前 治療后觀察組（n=17）對(duì)照組（n=16）t值P值5.57±0.91 5.52±0.87 0.161 0.873 7.86±1.68a 6.13±1.25a 3.339 0.002 124.36±11.58 124.61±11.72 0.062 0.951 189.76±25.14a 141.35±17.89a 6.337 0.000 PLT（×109/L）治療前 治療后142.58±13.65 142.79±13.81 0.044 0.965 258.97±26.84a 213.49±18.54a 5.629 0.000

2.3 兩組免疫功能比較

治療前，兩組NK、CD4+、CD8+、CD3+水平相比，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，觀察組NK、CD4+、CD3+水平均高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組免疫功能比較[（±s），%]

表3 兩組免疫功能比較[（±s），%]

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

組別觀察組（n=17）對(duì)照組（n=16）t值P值組別觀察組（n=17）對(duì)照組（n=16）t值P值NK治療前 治療4周后22.36±1.87 22.51±1.96 0.225 0.824 32.67±2.89a 26.37±2.15a 7.134 0.000 CD8+治療前 治療4周后21.05±1.47 21.09±1.51 0.077 0.939 12.89±0.74a 18.45±1.12a 16.924 0.000 CD4+治療前 治療4周后37.58±2.69 37.42±2.61 0.173 0.864 49.37±4.05a 42.95±3.17a 5.088 0.000 CD3+治療前 治療4周后62.15±4.25 62.24±4.31 0.060 0.952 70.28±5.37a 65.12±4.68a 2.935 0.006

2.4 兩組血管內(nèi)皮生長因子水平比較

治療前，兩組VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D水平比較，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，觀察組VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D水平均低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組血管內(nèi)皮生長因子水平比較[（±s），pg/mL]

表4 兩組血管內(nèi)皮生長因子水平比較[（±s），pg/mL]

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

組別VEGF-A治療前 治療后VEGF-C治療前 治療后觀察組（n=17）對(duì)照組（n=16）t值P值728.13±52.61 727.86±52.37 0.015 0.988 211.56±12.84a 275.69±18.51a 11.624 0.000 54.12±6.52 54.02±6.47 0.044 0.965 27.18±1.65a 34.58±2.14a 11.165 0.000 VEGF-D治療前 治療后43.19±3.24 43.35±3.31 0.140 0.889 27.25±1.17a 32.19±1.76a 9.550 0.000

3 討 論

CRC早期癥狀具有一定隱匿性，臨床診斷較困難，較多患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)均處于中晚期，目前臨床對(duì)中晚期CRC患者多采取周期放化療，有一定療效。但化療藥物在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)可對(duì)周邊正常細(xì)胞進(jìn)行殺傷，進(jìn)而引發(fā)一系列不良反應(yīng)，如骨髓抑制、免疫功能降低等，不利于患者預(yù)后，可降低治療依從性，故采取何種措施減輕骨髓抑制、增強(qiáng)機(jī)體免疫力成為臨床熱門研究。

化療相關(guān)性骨髓抑制可引發(fā)大出血、粒缺性發(fā)熱等，導(dǎo)致患者出現(xiàn)乏力、納差等不適癥狀，還可對(duì)機(jī)體免疫力造成影響，降低患者化療耐受性，增加臨床治療難度[6]。毫米波為一種物理治療手段，其利用等幅、脈沖、聚能等模式及不同頻率毫米波相干電振蕩，將強(qiáng)烈諧振導(dǎo)入人體內(nèi)，可擴(kuò)張毛細(xì)血管，增加血液流速，改善局部血液循環(huán)，促進(jìn)組織營養(yǎng)代謝，使其功能及再生能力提高，促進(jìn)代謝產(chǎn)物吸收及排泄，使局部微循環(huán)恢復(fù)正常[7]。毫米波用于中晚期CRC化療患者中可促進(jìn)組織生長修復(fù)，促使骨髓粒系造血細(xì)胞生成，促使骨髓功能恢復(fù)正常，從而達(dá)到提高WBC、Hb水平等作用[8]。在化療前、中、后分別應(yīng)用毫米波治療可有效減輕骨髓抑制，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，改善患者生活質(zhì)量。

康萊特注射液為我國自主研發(fā)的一種新型廣譜抗腫瘤中藥，主要成分是從薏苡仁油中提取的抗癌活性物質(zhì)，可發(fā)揮誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖的抗腫瘤效應(yīng)[9]。康萊特注射液中所含中藥均有消癥散結(jié)、養(yǎng)陰益氣的作用，與放化療配合使用時(shí)，有一定增效作用，在中晚期惡性腫瘤中可發(fā)揮抗惡病質(zhì)、止痛作用[10]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果證實(shí)，薏苡仁中含有抗癌活性成分，能對(duì)腫瘤的生長產(chǎn)生一定抑制作用，還能調(diào)節(jié)T細(xì)胞，干擾癌細(xì)胞增殖，也可誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[11]。此外薏苡仁提取物還可發(fā)揮抗氧化效果，能清除自由基，減少化療對(duì)正常細(xì)胞所致的氧化損傷，對(duì)正常細(xì)胞有一定的保護(hù)作用。康萊特注射液對(duì)多種腫瘤細(xì)胞殺傷力較強(qiáng)，可明顯影響癌細(xì)胞生長，隨著劑量提高可通過抑制有絲分裂，對(duì)癌細(xì)胞增殖進(jìn)行干擾，同時(shí)還可增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)癌A549細(xì)胞的殺傷活性，促進(jìn)癌細(xì)胞膜受損、細(xì)胞凋亡[12]。

本次研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組（P<0.05），提示毫米波聯(lián)合康萊特注射液用于結(jié)直腸癌患者化療中可提高治療效果。分析原因?yàn)?，可能與毫米波與康萊特注射液協(xié)同增效相關(guān)。化療相關(guān)性骨髓抑制表現(xiàn)為WBC、Hb等水平降低。觀察組治療 后WBC、Hb、PLT水 平 均 明 顯 高 于 對(duì) 照 組（P<0.05），提示毫米波聯(lián)合康萊特注射液用于結(jié)直腸癌患者化療中可有效減輕骨髓抑制。分析原因可能為，毫米波持續(xù)照射可保護(hù)造血組織，減輕骨髓抑制，而康萊特注射液可減少化療不良反應(yīng)，提高患者耐受性，減少骨髓抑制出現(xiàn)，兩者聯(lián)合應(yīng)用可進(jìn)一步提高減輕骨髓抑制的效果[13]。觀察組治療后NK、CD4+、CD3+水平均高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組（P<0.05），提示毫米波聯(lián)合康萊特注射液用于結(jié)直腸癌患者化療中可提高機(jī)體免疫功能。分析原因可能為，毫米波阻止患者化療后TH2細(xì)胞異常漂移，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，而康萊特注射液提高T淋巴細(xì)胞群活性，增加機(jī)體免疫力，兩者聯(lián)合應(yīng)用可有效提高患者免疫功能[14]。觀察組治療后VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D水平均低于對(duì)照組（P<0.05），提示毫米波聯(lián)合康萊特注射液用于結(jié)直腸癌患者化療中可降低血管內(nèi)皮生長因子水平。分析原因可能為，康萊特注射液可對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖進(jìn)行抑制，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，避免腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移，抑制腫瘤內(nèi)血管生成[15]。

綜上所述，毫米波聯(lián)合康萊特注射液用于結(jié)直腸癌患者化療中療效確切，可減輕骨髓抑制，提高機(jī)體免疫功能，降低血管內(nèi)皮生長因子水平，值得臨床推廣應(yīng)用。