基于鄰苯二胺合成喹喔啉類化合物的研究進(jìn)展

稅紅靈，鐘瑜紅，羅人仕，張占義，劉子儀，王新穎，羅年華

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2019級(jí)碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院教務(wù)處；3.贛南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院；4.贛南醫(yī)學(xué)院2020級(jí)本科生，江西 贛州 341000）

喹喔啉是一類由兩個(gè)六元芳環(huán)融合而成的具有芳香性的苯并吡嗪類化合物。喹喔啉及其衍生物是重要的化工中間體，可用于合成有機(jī)半導(dǎo)體［1］、發(fā)光材料［2］、染料［3］等。喹喔啉及其衍生物具有廣泛的生物活性，如抗癌［4］、抗菌［5］、抗腫瘤［6］、抗病毒［7］、抗炎［8］等，在農(nóng)藥、醫(yī)藥等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，因此發(fā)展其高效的合成方法備受關(guān)注。

1 喹喔啉及其衍生物的合成方法

喹喔啉及其衍生物的合成方法很多，其中基于鄰苯二胺合成喹喔啉及其衍生物的方法主要有：⑴鄰苯二胺和鄰二醇的縮合；⑵鄰苯二胺與1，2-二羰基化合物的縮合；⑶鄰苯二胺與α-溴代酮的環(huán)化-氧化；⑷鄰苯二胺與α-羥基酮的氧化-縮合；⑸鄰苯二胺與芳基乙炔的氧化-偶聯(lián)；⑹鄰苯二胺與環(huán)氧化合物的偶聯(lián)；⑺鄰苯二胺與其他試劑，如硫葉立德、胺等的反應(yīng)（圖1）。

圖1 鄰苯二胺合成喹喔啉類化合物的逆合成分析

1.1 鄰苯二胺和鄰二醇的縮合2012年，CLIMENT M J等［9］發(fā)現(xiàn)以納米氧化鈰負(fù)載金納米粒子（Au/CeO2）為催化劑，以空氣為氧化劑，在不添加堿的條件下催化鄰苯二胺和鄰二醇的氧化偶聯(lián)反應(yīng)，一步法高選擇性地合成了喹喔啉類化合物。考察了不同載體負(fù)載金納米顆粒的催化性能，并且實(shí)現(xiàn)了催化劑的回收與重復(fù)使用。

XIONG B等［10］提出了一種釕催化氫轉(zhuǎn)移策略（TH）合成苯并吡嗪衍生物。具體為以鄰苯二胺和鄰二醇為原料，叔丁醇鉀為堿，在釕的催化下合成了兩種四氫苯并吡嗪衍生物。該反應(yīng)具有時(shí)間短、無(wú)需使用高壓氫氣、催化劑負(fù)載量低、產(chǎn)率高、副產(chǎn)品為水符合綠色環(huán)保要求等優(yōu)點(diǎn)。

LV D等［11］合成一種新型的聯(lián)吡啶型環(huán)金屬銥配合物，以3當(dāng)量的碳酸銫為堿，二甲苯為溶劑，催化鄰苯二胺與丙二醇的氫轉(zhuǎn)移與縮合串聯(lián)反應(yīng)，以中等到優(yōu)秀的產(chǎn)率合成了喹喔啉及其衍生物（圖2），該催化體系具有很強(qiáng)的底物適應(yīng)性，且證明了銥催化劑是有效的加氫催化劑。

圖2 聯(lián)吡啶型環(huán)金屬銥催化合成四氫苯并吡嗪衍生物

PROSENJIT D等［12］發(fā)展了一種吖啶基錳鉗形配合物催化的基于無(wú)受體脫氫偶聯(lián)反應(yīng)（ADC），在吖啶基錳鉗形配合物的催化下2-氨基醇發(fā)生脫氫自偶聯(lián)反應(yīng)，高選擇性地合成了2，5-二取代的喹喔啉及其衍生物。在同樣的反應(yīng)條件下，鄰苯二胺和鄰二醇發(fā)生交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)，合成了2-取代的喹喔啉衍生物，產(chǎn)率可達(dá)75%。兩種情況下的副產(chǎn)物，都只有水和氫氣。但該反應(yīng)使用的雙膦價(jià)格昂貴且易被氧化，需在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，使用了強(qiáng)氧化還原劑氫化鉀，易燃易爆，且反應(yīng)溫度較高，不易控制，安全性較低，反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)。DAS K等［13］合成了一種無(wú)膦基配體錳絡(luò)合物，以二甲苯為溶劑，催化鄰苯二胺和鄰二醇的無(wú)受體脫氫偶聯(lián)反應(yīng)（ADC），合成了多種喹喔啉衍生物，解決了膦基配體價(jià)格昂貴，對(duì)水和空氣敏感等問(wèn)題，拓展了C-C鍵以及C-N鍵的構(gòu)建方法。

GUO B等［14］通過(guò)對(duì)順式-Ru（phen）2Cl2的熱解制備了N摻雜碳負(fù)載的釕納米顆粒（Ru/NC）。該釕納米顆粒（Ru/NC）能催化胺與醇的無(wú)受體脫氫偶聯(lián)（ADC）或自轉(zhuǎn)移氫（ATH）反應(yīng)，選擇性地合成了亞胺和仲胺。在相似的催化條件下，鄰苯二胺與伯醇或二醇的ADC交叉偶聯(lián)以良好或優(yōu)異的收率合成了相應(yīng)的苯并咪唑和喹喔啉類化合物（圖3）。該催化體系顯示出良好的活性及可回收性，并廣泛適用于各種底物。

圖3 N摻雜碳負(fù)載的釕納米顆粒（Ru/NC）催化的ADC反應(yīng)

MASTALIR M等［15］制備了一種Re（I）PNP鉗形配合物催化鄰苯二胺與鄰二醇的無(wú)受體脫氫偶聯(lián)（ADC）反應(yīng)，制備了一系列喹喔啉類產(chǎn)物。與錳絡(luò)合物相比，Re（I）PNP鉗形配合物能夠以較低的催化負(fù)載量和更短的時(shí)間來(lái)催化無(wú)受體脫氫過(guò)程。

CHAKRABARTI K等［16］制備了幾種水溶性雙氮銥絡(luò)合物，催化鄰二醇與鄰苯二胺的無(wú)受體脫氫偶聯(lián)（ADC）反應(yīng)，合成出了具有藥物活性的喹喔啉衍生物，該方法中催化劑的負(fù)載量更低，反應(yīng)時(shí)間更短，且以水為溶劑，使用生物可再生的醇為原料，符合綠色環(huán)保要求。基于動(dòng)力學(xué)和DFT研究，提出了雙氮銥絡(luò)合物催化脫氫過(guò)程的金屬-配體協(xié)同機(jī)理。

BAINS A K等［17］將注意力轉(zhuǎn)向可持續(xù)且生態(tài)友好的非貴金屬方面，開(kāi)發(fā)了一種廉價(jià)的雙偶氮酚鎳絡(luò)合物，催化鄰二醇與鄰苯二胺的無(wú)受體脫氫偶聯(lián)（ADC）反應(yīng)，由于該催化劑不含磷且對(duì)空氣穩(wěn)定，反應(yīng)可在空氣中進(jìn)行，避免了相對(duì)不穩(wěn)定或敏感的金屬氫化物形成，降低了反應(yīng)成本，是一種有效合成喹喔啉類化合物的方法。

MONDAL A等［18］開(kāi)發(fā)了另一種高效的、不含單膦的3 d過(guò)渡金屬M(fèi)n（I）PNP鉗形配合物催化鄰苯二胺和鄰二醇的無(wú)受體脫氫偶聯(lián)（ADC）反應(yīng)，合成各種喹喔啉類（圖4）。該催化體系具有產(chǎn)率高，原子經(jīng)濟(jì)性好等優(yōu)點(diǎn)。

圖4 Mn（I）PNP鉗形配合物催化合成喹喔啉類化合物

SHEE S等［19］用廉價(jià)的NiBr2與1，10-菲咯啉形成絡(luò)合物均相催化鄰苯二胺和鄰二醇的無(wú)受體脫氫偶聯(lián)（ADC）反應(yīng)，以氫氧化銫為堿，甲苯為溶劑，回流24小時(shí)，合成了一系列喹喔啉衍生物，該催化劑在重復(fù)使用7次后，仍然獲得了良好的產(chǎn)率，且反應(yīng)達(dá)到了克級(jí)規(guī)模。同一年，他們課題組［20］還報(bào)道了一種氮摻雜碳負(fù)載鈷催化劑Co（OAc）2-苯/碳800（Co-phen/C-800），應(yīng)用轉(zhuǎn)移氫化和無(wú)受體脫氫偶聯(lián)策略高效合成了喹喔啉衍生物。與在不同溫度下制備的其他催化劑相比，該催化劑在催化鄰二胺和鄰二醇的偶聯(lián)反應(yīng)中顯示出優(yōu)異的反應(yīng)活性。此外，應(yīng)用轉(zhuǎn)移氫化和無(wú)受體脫氫偶聯(lián)策略，也可實(shí)現(xiàn)以硝基化合物為原料合成喹喔啉衍生物。該催化劑在重復(fù)使用8次后仍表現(xiàn)出很高的催化活性。

1.2 鄰苯二胺與1，2-二羰基化合物的縮合二羰基化合物與二胺的縮合是喹喔啉的傳統(tǒng)合成方法，但存在原材料消耗大、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、操作復(fù)雜等缺點(diǎn)，因此化學(xué)家們對(duì)其合成工藝不斷進(jìn)行了改進(jìn)。LüH Y等［21］采用化學(xué)共沉淀法制備出磁性Fe3O4納米粒子，在水中催化鄰二胺和1，2-二羰基化合物的縮合反應(yīng)，合成了喹喔啉衍生物（圖5），該催化體系具有產(chǎn)率高（達(dá)95%）、反應(yīng)條件溫和、催化劑易于分離且可重復(fù)使用、以水為溶劑符合綠色要求等優(yōu)點(diǎn)。

圖5 磁性Fe3O4納米粒子催化合成喹喔啉類

BANDYOPADHYAY D等［22］開(kāi)發(fā)了一種自動(dòng)化的微波輔助碘催化方法，在乙醇/水溶液中能極速地催化鄰二胺與1，2-二羰基化合物的縮合反應(yīng)，高產(chǎn)率地合成了取代喹喔啉類化合物，極大地縮短了反應(yīng)時(shí)間。

AGHAPOOR K等［23］將三氯化鉍負(fù)載在二氧化硅上制備出氯化鉍（Ⅲ）（BiCl3/SiO2）催化劑，已成功用于1，2-二羰基化合物與各種帶有吸電子或供電子官能團(tuán)的芳烴鄰二胺的縮合反應(yīng)。以甲醇為溶劑，在室溫條件下，以良好的至優(yōu)異的產(chǎn)率得到了6-硝基-2，3-二苯基喹喔啉類。與均相BiCl3相比，該催化劑具有更高的催化性能。所合成的6-硝基-2，3-二苯基喹喔啉類化合物在生物學(xué)、藥學(xué)、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。

KHAKSAR S等［24］以五氟苯胺三氟酸甲烷磺酸鹽（PFPAT）為催化劑，以水為溶劑，在室溫下均相催化鄰二胺和1，2-羰基化合物的縮合反應(yīng)，以良好到優(yōu)秀的收率合成了喹喔啉衍生物（圖6）。該反應(yīng)具有操作簡(jiǎn)單、原料廉價(jià)、產(chǎn)品易于分離純化（直接過(guò)濾重結(jié)晶）、副反應(yīng)少、符合環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)。同年，他們課題組［25］還合成了一種聚乙烯基聚吡咯烷酮負(fù)載的三氟甲磺酸（PVPP·OTf）催化劑，多相催化合成了喹喔啉衍生物，產(chǎn)率高達(dá)95%。該催化劑為非均相催化劑，具有易于制備、可回收重復(fù)使用、空氣穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。

圖6 五氟苯胺三氟酸甲烷磺酸鹽（PFPAT）催化合成喹喔啉類

LASSAGNE F等［26］使用廉價(jià)易得的糖精作為催化劑，用于催化各種鄰芳基二胺與1，2-二羰基化合物的環(huán)化縮合反應(yīng)，合成了喹喔啉衍生物。以甲醇為溶劑，反應(yīng)能在極短的時(shí)間內(nèi)完成。該方法具有工藝簡(jiǎn)單，環(huán)境友好，商業(yè)成本低等優(yōu)點(diǎn)。

BANDYOPADHYAY D等［27］開(kāi)發(fā)了一種苯并吡嗪和雙苯并吡嗪的便捷綠色合成方法。在微波照射下，使用銦粉作為催化劑，在水中將不同取代的鄰二胺和1，2-二羰基化合物縮合，在較短時(shí)間內(nèi)以優(yōu)異的產(chǎn)率獲得了苯并吡嗪和雙苯并吡嗪類。該方法具有底物范圍耐受性強(qiáng)、原子經(jīng)濟(jì)高、環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)。開(kāi)辟了一鍋法合成雙苯并吡嗪類雜環(huán)化合物新途徑。

在甲醇-水體系中，LASSAGNE F等［28］使用氟化氫胺（ABF）催化芳基鄰二胺和1，2-二羰基化合物環(huán)縮合反應(yīng)，以優(yōu)異的產(chǎn)率（高達(dá)99%）合成了喹喔啉類衍生物（圖7）。但由于氟化氫胺具有腐蝕性，對(duì)設(shè)備要求高，導(dǎo)致反應(yīng)條件較為苛刻。

圖7 氟化氫胺（ABF）催化合成喹喔啉類

NONGRUM R等［29］使用無(wú)毒且可生物降解性的氨基糖葡甲胺作為催化劑，在乙醇水溶液中，超聲輻照下催化鄰苯二胺和二烷基鄰二酮的環(huán)縮合反應(yīng)，高區(qū)域選擇性地合成了喹喔啉類化合物。該方法具有原料易得、操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)品收率高、反應(yīng)時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)。

DUBOVTSEV A Y等［30］開(kāi)發(fā)了一種新型的氧轉(zhuǎn)移試劑2，3-二氯吡啶N-氧化物，在不存在任何酸添加劑的條件下，金（I）先催化炔烴氧化為1，2-二羰基化合物以提供二羰基原料（包括那些由高度酸敏感性基團(tuán)衍生的原料），然后與鄰苯二胺一鍋法雜環(huán)化合成2-芳基喹啉衍生物（圖8）。該催化體系底物適應(yīng)性廣，可用于多種炔烴底物（40例，產(chǎn)率高達(dá)99%），例如末端炔，中間炔，甚至適用于未取代乙炔。該方法也成功地用于天然1，2-二酮的全合成。

圖8 金（I）催化合成喹喔啉類

MALAMIRI F等［31］合成了一種新型綠色催化劑3，5-雙（三氟甲基）苯基六氟磷酸銨（BFPHP），以水做溶劑，在室溫下催化1，2-二羰基化合物和鄰苯二胺的環(huán)縮合反應(yīng)，合成了喹喔啉類化合物。該方法反應(yīng)時(shí)間短、實(shí)驗(yàn)步驟簡(jiǎn)單、無(wú)副反應(yīng)、產(chǎn)率高，且BFPHP具有壽命長(zhǎng)、腐蝕低、穩(wěn)定性好、無(wú)金屬殘留、氫鍵親和力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。該方法未使用金屬催化不會(huì)導(dǎo)致金屬殘留，BFPHP有機(jī)催化劑在綠色合成化學(xué)中引起了廣泛關(guān)注。

CAMILA E等［32］開(kāi)發(fā)出一種合成3-取代喹喔啉-2-酮的新方法，在超聲波輻射下，以PEG-400（聚乙二醇）為溶劑，以草酸鈮胺（ANO）為催化劑，催化鄰苯二胺和1，2-二羰基酮化合物合成了3-芳基喹喔啉-2-酮。該反應(yīng)中水是唯一副產(chǎn)物，大大縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)效率，為開(kāi)發(fā)有價(jià)值的生物活性支架提供了技術(shù)支持。

SUWANHOM P等［33］開(kāi)發(fā)出一種在液體（乙醇）輔助研磨下，1，2-二羰基化合物與鄰苯二胺發(fā)生縮合反應(yīng)合成喹喔啉類的新方法。該方法合成的十二種喹喔啉衍生物可作為新的乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChE），且具有良好的預(yù)測(cè)藥物相似性和血腦屏障（BBB）滲透性。所有化合物都顯示出對(duì)乙酰膽堿酯酶（AChE）的強(qiáng)效抑制活性，IC50值為0.077至50.080 μM，此外，在某些化合物中觀察到有效的丁酰膽堿酯酶（BChE）抑制活性，IC50值為14.91～60.95 μM。因此，喹喔啉衍生物可作為潛在的乙酰膽堿酯酶抑制劑候選物。

1.3 鄰苯二胺與α-溴代酮的環(huán)化-氧化2012年，GHOSH P等［34］報(bào)道了以聚丙烯酸胺樹(shù)脂負(fù)載的六氟磷酸根離子（PHP）作為催化劑，以水和甲醇（1∶1）為溶劑，在室溫下催化鄰苯二胺和α-溴代酮的縮合反應(yīng)合成了2-取代的喹喔啉類。該催化劑獲得了很好的催化效果，且可回收重復(fù)使用，且反應(yīng)以水為溶劑具有綠色化學(xué)的特點(diǎn)。另外，該方法對(duì)于在五環(huán)三萜類化合物Friedelin的A環(huán)上引入喹喔啉核也是有效的。

ZHOU L H等［35］使用碳酸氫鈉（NaHCO3）作為除酸劑，去除了苯甲酰溴化物與鄰苯二胺發(fā)生環(huán)化反應(yīng)生成喹喔啉類過(guò)程中形成的HBr酸，避免了弱堿性的喹喔啉在反應(yīng)過(guò)程中形成溴化氫鹽。該反應(yīng)具有反應(yīng)簡(jiǎn)單、綠色、實(shí)用等優(yōu)點(diǎn)。合成過(guò)程中無(wú)催化劑使用，減少了工藝成本和對(duì)環(huán)境的污染，提高了產(chǎn)率（高達(dá)97%）。

SOLTANI M等［36］合成了一種二氧化硅負(fù)載的納米N-甲基咪唑三氟甲磺酸鹽離子液體（［Hmim］OTf@nano-SiO2）催化劑，在無(wú)溶劑條件下促進(jìn)α-溴代酮和鄰苯二胺的縮合環(huán)化，合成了喹喔啉衍生物（圖9）。該方法具有反應(yīng)時(shí)間短、產(chǎn)品收率高、催化劑可回收使用等優(yōu)點(diǎn)。但該反應(yīng)在脫鹵和環(huán)化過(guò)程中，會(huì)脫去一分子強(qiáng)刺激性有毒氣體溴化氫（HBr），不利于環(huán)保。

圖9 ［Hmim］OTf@nano-SiO2催化合成喹喔啉類

HARSHA K B等［37］報(bào)道了一種簡(jiǎn)單有效的丙基膦酸酐（T3P?）/T3P?-DMSO介導(dǎo)的鄰苯二胺與α-溴代酮環(huán)化-縮合反應(yīng)，一步法合成了喹喔啉類衍生物（圖10）。（T3P?）/T3P?-DMSO作為催化劑，具有優(yōu)秀的反應(yīng)選擇性和低差向異構(gòu)化作用，且所得的產(chǎn)物純度和產(chǎn)率都較高。該方法具有底物范圍廣、產(chǎn)率高（98%）、綠色無(wú)毒等優(yōu)點(diǎn)，且合成的產(chǎn)物有較好的生物活性，是治療小細(xì)胞肺癌有效的細(xì)胞毒性劑，為合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域以及探索具有生物活性的雜環(huán)小分子的合成提供了新方法。

圖10 （T3P?）/T3P?-DMSO催化合成喹喔啉類

BHARGAVA S等［38］合成了一系列離子液體，評(píng)價(jià)了離子液體的催化活性，發(fā)現(xiàn)［Bmim］CF3SO3為最有效、最環(huán)保、價(jià)格最低的溶劑和催化劑。其催化α-溴代酮和鄰苯二胺發(fā)生反應(yīng)合成了喹喔啉衍生物。該離子液體催化劑具有高催化效能、綠色環(huán)保、可回收重復(fù)使用、低可燃性、高熱穩(wěn)定性、高導(dǎo)電性、寬液體范圍、無(wú)活性損失等優(yōu)點(diǎn)，提供了合成喹喔啉類衍生物的有效方法。

WANG D等［39］在無(wú)氧化劑條件下，運(yùn)用電化學(xué)氧化法開(kāi)發(fā)出一種合成α，α-二溴芳基酮的有效方法。在室溫下，溴化鋰既是溴源，又是輔助電解質(zhì)，將芳基炔烴轉(zhuǎn)化為α-溴代甲?；?，再與1，2-二氨基苯合成2-苯基喹喔啉等雜環(huán)化合物。該電氧化策略具有良好的底物適用性和官能團(tuán)相容性。而且，可以在連續(xù)流動(dòng)池中有效放大反應(yīng)。

HEBADE M J等［40］使用二氧化硅負(fù)載的十二鎢酸（DTP/SiO2）作為催化劑，在N，N-二甲基甲酰胺中，催化取代苯甲酰溴化物和鄰苯二胺的環(huán)縮合反應(yīng)合成了喹喔啉類衍生物（圖11）。該方法環(huán)境友好、操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高、反應(yīng)時(shí)間短、成本低、反應(yīng)條件溫和、多相催化可循環(huán)等優(yōu)點(diǎn)。

圖11 二氧化硅負(fù)載的十二鎢酸（DTP/SiO2）催化合成喹喔啉類

1.4 鄰苯二胺與α-羥基酮的氧化-縮合通過(guò)鄰苯二胺與α-羥基酮氧化-縮合串聯(lián)反應(yīng)合成喹喔啉及其衍生物有兩種可能的反應(yīng)機(jī)理：一種是α-羥基酮在空氣中直接氧化為1，2-二羰基酮，再與鄰苯二胺進(jìn)行縮合環(huán)化；另一種是鄰苯二胺與α-羥基酮直接進(jìn)行氧化-脫水-縮合，生成喹喔啉衍生物。

PAN F等［41］開(kāi)發(fā)了一種鎵鹽催化劑Ga（CIO4）3，催化鄰苯二胺與α-羥基酮的環(huán)加成反應(yīng)，合成了2-取代的喹喔啉類；與傳統(tǒng)喹喔啉合成方法相比，該反應(yīng)具有操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)。

JEENA V等［42-43］以鄰苯二胺與取代的α-羥基酮為底物，在微波輻射下，使用一水乙酸銅為催化劑，2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧基（TEMPO）為氧化劑，通過(guò)串聯(lián)氧化法一鍋法合成了喹喔啉類衍生物。該串聯(lián)氧化體系操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)。該氧化系統(tǒng)還擴(kuò)展到二氫喹吡嗪類和吡嗪類的選擇性合成。

LI G等［44］以α-羥基酮和鄰苯二胺為原料，甲苯做溶劑，在碘催化下α-羥基酮通過(guò)Heyns重排原位生成α-氨基醛，再和鄰苯二胺發(fā)生串聯(lián)反應(yīng)生成2-苯基喹喔啉類衍生物（圖12）。該反應(yīng)原料簡(jiǎn)單、唯一副產(chǎn)物是水，符合綠色化學(xué)要求，為未來(lái)合成化學(xué)中喹喔啉的合成奠定了一定的基礎(chǔ)。該方法對(duì)制藥業(yè)具有極大的吸引力。

圖12 碘催化α-羥基酮和鄰苯二胺合成喹喔啉

HUANG J Z等［45］使用相對(duì)簡(jiǎn)單的烯烴為原料，以對(duì)環(huán)境友好的H2O2作為氧化劑，通過(guò)鈀催化烯烴加氧反應(yīng)，以很高的原子經(jīng)濟(jì)性制備了有價(jià)值的α-羥基酮，再鄰苯二胺反應(yīng)合成了具有潛在生物活性的2-苯基喹喔啉骨架。

1.5 鄰苯二胺與芳基炔烴的氧化-偶聯(lián)2014年，VISWANADHAM K K等［46］使用鹵族非金屬元素碘為催化劑，介導(dǎo)苯基乙炔碘化-氧化后生成苯甲酰碘，苯甲酰碘在DMSO中直接氧化為苯乙二醛，再與鄰苯二胺進(jìn)行縮合反應(yīng)合成了喹喔啉及其衍生物（圖13）。該方法雖然涉及碘化、Kornblum氧化、縮合等反應(yīng)，但使用一鍋法合成方法，簡(jiǎn)化了反應(yīng)程序，提高了產(chǎn)率，并為后續(xù)吡嗪類衍生物的合成提供了方法指導(dǎo)。

圖13 碘介導(dǎo)苯乙炔與鄰苯二胺合成喹喔啉類

VADAGAONKAR K S等［47］在碘介導(dǎo)下，使用DMSO和叔丁基過(guò)氧化氫（TBHP）為氧化劑，通過(guò)C-H活化策略催化乙基芳烴，乙烯芳烴和乙炔芳烴生成芳基乙二醛，然后與鄰苯二胺發(fā)生縮合反應(yīng)一鍋法合成了喹喔啉類衍生物。該催化體系解決了堿使用量大，與功能化底物不相容等缺點(diǎn)，具有簡(jiǎn)便、高效、環(huán)境友好以及具有廣泛的官能團(tuán)耐受性等優(yōu)點(diǎn)，是合成喹喔啉的傳統(tǒng)方法的有力補(bǔ)充。

HAZARIKA D等［48］以苯乙炔與鄰苯二胺為原料，以TsNBr2（N，N-二溴對(duì)甲苯磺酰胺）為催化劑，以K2CO3為堿，乙腈和水（9∶1）做溶劑，在TsNBr2催化下炔烴氧化轉(zhuǎn)化為α，α-二溴代酮，再與鄰苯二胺反應(yīng)一鍋法合成了喹喔啉類（圖14）。該方法使用強(qiáng)堿作為親核試劑進(jìn)攻形成中間體，腐蝕性較強(qiáng)，但無(wú)需昂貴的氧化劑，有較寬的底物范圍、良好的產(chǎn)率等優(yōu)點(diǎn)。

圖14 TsNBr2催化合成喹喔啉類

MOTAKATLA V K R等［49］使用銅基雜環(huán)卡賓催化鄰苯二胺與芳基乙炔進(jìn)行串聯(lián)耦合反應(yīng)，以碳酸銫為堿，乙醇為溶劑，在80℃回流下合成了喹喔啉類衍生物（圖15）。該反應(yīng)具有高催化活性，條件溫和、原子經(jīng)濟(jì)性好，符合綠色化學(xué)反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)。

圖15 銅基雜環(huán)卡賓催化合成喹喔啉類

1.6 鄰苯二胺與環(huán)氧化合物的偶聯(lián)2002年，ANTONIOTTI S等［50］使用鉍粉以及三氟磺酸合成了一種新型銅/三氟甲酸（Cu（OTf）2/TfOH）催化劑。在氧與DMSO體系中，該雙催化體系催化了環(huán)氧化合物與鄰苯二胺的偶聯(lián)反應(yīng)，合成了單取代和雙取代喹啉衍生物。其中金屬鉍粉無(wú)毒，在室溫下穩(wěn)定，為喹喔啉的合成開(kāi)創(chuàng)了新方法，但產(chǎn)率較低。

VIDAL-ALBALAT A等［51］在無(wú)催化劑條件下，以硝基苯乙烯為原料在雙氧水氧化下發(fā)生環(huán)氧化反應(yīng)，制備了硝基環(huán)氧化合物，然后硝基環(huán)氧化合物與鄰苯二胺還原劑醋酸硼氫化鈉作用下發(fā)生反應(yīng)合成了喹喔啉類。該反應(yīng)的產(chǎn)率較高，且合成了具有生物活性結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物。

MENINNO S等［52］使用一種金雞納生物堿衍生的硫脲Ⅵ為催化劑，來(lái)催化硝基環(huán)氧化合物與鄰苯二胺的縮合反應(yīng)，在室溫下合成了喹喔啉類（圖16），反應(yīng)具有良好的對(duì)映選擇性。該團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了第一個(gè)利用苯胺的氨解動(dòng)力學(xué)對(duì)映選擇性合成β-芳基取代的α-硝基環(huán)氧化合物，為改進(jìn)和擴(kuò)大外消旋環(huán)氧化合物的拆分提供了動(dòng)力。

圖16 金雞納生物堿衍生硫脲催化合成喹喔啉類

XU G D等［53］使用鋅（Zn）和銥（Ir）協(xié)同催化鄰苯二胺和外消旋環(huán)氧化合物發(fā)生反應(yīng)，合成了1，2，3，4-四氫喹喔啉類，水為唯一副產(chǎn)物。該方法具有高度對(duì)映選擇性，官能團(tuán)相容性好等優(yōu)點(diǎn)，以簡(jiǎn)潔的程序高效率合成了手性四氫喹喔啉類。

1.7 鄰苯二胺與其他試劑的反應(yīng)鄰苯二胺還可與其他試劑，如雙安環(huán)化物、芳香醛、α-硫代二硫酯、鄰羥基苯乙酮、β-酮基硫代氧鎓基化物、苯基乙胺等反應(yīng)合成喹喔啉類衍生物。

OUKHATAR F等［54］使用鄰苯二胺與雙胺環(huán)化物，在干燥的四氫呋喃和甲醇中合成了喹喔啉類化合物（圖17），為喹喔啉的合成以及不對(duì)稱雙功能化環(huán)烯衍生物的合成開(kāi)辟了新道路。

圖17 鄰苯二胺與雙胺環(huán)化物合成喹喔啉類化合物

ZHAN Z Z等［55］開(kāi)發(fā)了一種廉價(jià)、通用的方法合成喹喔啉，即以鄰苯二胺和芳香醛為底物，在1，4-二氧六環(huán)中、氧氣氛圍下合成了喹喔啉類化合物，避免了金屬催化劑，為合成雜環(huán)分子和材料提供了一種新方法。

KIRAN K R等［56］以鄰苯二胺和α-硫代二硫酯為底物，在對(duì)甲苯磺酸催化下，高區(qū)域選擇性合成喹喔啉類衍生物。通過(guò)生物信息學(xué)確定了喹喔啉類的生物靶標(biāo)，發(fā)現(xiàn)喹喔啉與人雙特異性酪氨酸磷酸化調(diào)節(jié)的激酶1A具有良好的結(jié)合親和力。

TRAN L T等［57］以鄰苯二胺和鄰羥基苯乙酮為底物，在硫粉與DMSO協(xié)同氧化作用下，以DABCO堿，經(jīng)縮合、互變異構(gòu)、分子內(nèi)環(huán)化，最終合成喹喔啉衍生物（圖18）。在該反應(yīng)具有較廣的底物適應(yīng)性，如腈、酯和鹵素等官能團(tuán)是相容的。

圖18 鄰苯二胺和鄰羥基苯乙酮合成喹喔啉類化合物

WANG X T等［58］使用Cp*Ir（Ⅲ）催化β-酮基硫代氧鎓基化物和鄰苯二胺的［4+2］串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，在二氯甲烷（DCM）中，反應(yīng)以中等至優(yōu)異的收率獲得了單取代喹喔啉及其衍生物。該反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和、官能團(tuán)耐受性廣等優(yōu)點(diǎn)。

SOFI F A等［59］報(bào)道了以鄰苯二胺和苯基乙胺為原料，可見(jiàn)光促進(jìn)2-芳基喹喔啉的多米諾骨牌合成（圖19）。該方法具有收率高，底物范圍廣泛，多種官能團(tuán)耐受性等優(yōu)點(diǎn)，但該方法反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)。

圖19 可見(jiàn)光促進(jìn)鄰苯二胺和苯基乙胺合成2-芳基喹喔啉類化合物

VASU A等［60］利用Al-MCM-41，在無(wú)溶劑條件下多相催化2-苯乙胺與鄰苯二胺合成2-芳基喹喔啉及其衍生物。該方法避免了有機(jī)或者有毒溶劑，催化劑可重復(fù)使用達(dá)5次以上，反應(yīng)可達(dá)克級(jí)規(guī)模，具有成本低、符合綠色化學(xué)要求等優(yōu)點(diǎn)。

2 總結(jié)與展望

喹喔啉類化合物具有獨(dú)特的性質(zhì)，在染料、光學(xué)材料、抗菌/抗腫瘤等方面有著廣泛應(yīng)用，這導(dǎo)致了化學(xué)家們對(duì)溫和、可持續(xù)、高收率獲得喹喔啉的合成策略的研究不斷增加。本文對(duì)近些年來(lái)化學(xué)家們以鄰苯二胺為原料合成喹喔啉類化合物的研究進(jìn)展進(jìn)行了報(bào)道。目前這類反應(yīng)在化學(xué)工作者們的努力下已經(jīng)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，大多數(shù)反應(yīng)具有操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高、反應(yīng)時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)，但多數(shù)催化劑不可回收，今后在開(kāi)發(fā)可回收重復(fù)使用的催化劑方面還需進(jìn)一步努力。