具有暴露前預(yù)防及暴露后阻斷預(yù)防的HIV動(dòng)力學(xué)模型

張旭東, 趙佳怡, 何 蘭, 宋運(yùn)娜*

(1.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院 a. 公共衛(wèi)生學(xué)院; b. 附屬第二醫(yī)院信息中心; c. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院, 黑龍江 齊齊哈爾 161006; 2. 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院兒科, 哈爾濱 150000)

免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)的病原體為人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV), 截至2020年底, 全球報(bào)告現(xiàn)存活的 HIV/AIDS 患者共有3 770萬, HIV已成為嚴(yán)重威脅人類健康的重要公共衛(wèi)生問題[1]．HIV暴露前預(yù)防(pre-exposure prophylaxis, PrEP)及暴露后預(yù)防(post-exposure prophylaxis, PEP)是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)問題[1-5]．2005年, 對(duì)我國(guó)河南省部分感染HIV人群進(jìn)行的耐藥性調(diào)查結(jié)果顯示,總體的耐藥性突變發(fā)生率為33.87%,而抗病毒治療6個(gè)月后的耐藥性突變發(fā)生率卻高達(dá)62.7%[6]．AIDS病程長(zhǎng), 且HIV病毒也極易變異,導(dǎo)致HIV耐藥性多有發(fā)生．Guo[7]和Wu[8]等研究了具有年齡結(jié)構(gòu)的HIV模型, 提出在HIV被感染MSM(men who have sex with men)個(gè)體中治療的持久性應(yīng)該被提高; 劉洋等[9]研究了基于CD4細(xì)胞記數(shù)的HIV艙室模型, 提出艾滋病疫情防控最優(yōu)方法是控制患者有效接觸人數(shù)與沉默系數(shù)(感染期內(nèi)未確診的HIV病毒攜帶者比率); Shi等[10]從微觀角度研究了具有耐藥性HIV病毒的分?jǐn)?shù)階模型, 結(jié)果表明藥物療效在HIV治療中起著重要作用; Xu[11]和Pitchaimani[12]等將時(shí)滯運(yùn)用到HIV模型中, 分析時(shí)滯對(duì)HIV病毒發(fā)展的影響; 蘭美娜等[13]研究了具有接種免疫和聯(lián)合治療的HIV動(dòng)力學(xué)模型,提出接種免疫和聯(lián)合治療共同作用對(duì)HIV的治療效果更佳．本文擬考慮暴露前預(yù)防/暴露后阻斷和具有耐藥性的HIV模型．

1 動(dòng)力學(xué)模型

將人群分為5類: 易感染者S、暴露前預(yù)防的易感染者SP、HIV 感染者I、具有耐藥性的HIV感染者IH和AIDS患者A, 并假設(shè)暴露后成功阻斷者轉(zhuǎn)變?yōu)槠胀ǖ囊赘腥菊撸鶕?jù)圖1所示的HIV傳播動(dòng)力學(xué)流程, 建立HIV動(dòng)力學(xué)模型

實(shí)線表示人口流動(dòng)路線; 虛線表示病毒傳播途徑圖1 HIV傳播的動(dòng)力學(xué)流程圖Fig.1 A dynamic flow chat of HIV transmission

(1)

其中Λ,Λ1分別為S,SP輸入量;d1,d2分別為自然死亡率和因病死亡率;β1,β2分別為敏感HIV感染者和具有耐藥性的HIV感染者的傳染率;v,k分別為成功采用暴露前預(yù)防和暴露后阻斷的比率;w因多次采用暴露前預(yù)防方法服用藥物直接轉(zhuǎn)為具有耐藥性感染者的比率;u1,u2分別為I,IH轉(zhuǎn)為A的比率;q為由I轉(zhuǎn)為IH的比率;p是藥物的藥效參數(shù)．

模型(1)的可行域．由模型(1)各個(gè)方程相加, 得

(S+SP+I+IH+A)′=Λ+Λ1-d1(S+SP+I+IH+A)-d1A．

設(shè)N=S+SP+I+IH+A, 則N′+d1N<Λ+Λ1, 有N

S′<Λ-d1S-β1(I+A)S(1-k)+kβ1(I+A)(1-v)SP,

2 模型平衡點(diǎn)

模型有4個(gè)平衡點(diǎn): 無病平衡點(diǎn)E0(S0,0,0,0,0), 無暴露前預(yù)防和無耐藥性平衡點(diǎn)E1(S1,0,I1,0,A1), 具有暴露前預(yù)防無耐藥性平衡點(diǎn)E2(S2,SP2,I2,0,A2), 具有耐藥性平衡點(diǎn)E3(S3,SP3,I3,IH3,A3), 則易得無病平衡點(diǎn)E0(Λ/d1,0,0,0,0)．

2.1 無暴露前預(yù)防和無耐藥性平衡點(diǎn)

設(shè)模型為

(2)

將式中第1、2方程相加, 得S1=(Λ-d1I1-I1u1e-p)/d1．由第3方程, 得A1=I1u1e-p/(d1+d1), 代入第2個(gè)方程中, 有

顯然I1>0．將I1代入S1中, 得S1>0, 故無暴露前預(yù)防和無耐藥性平衡點(diǎn)E1(S1,0,I1,0,A1) 存在．由模型(2)可得到矩陣

定理1當(dāng)R01<1時(shí), 模型(2)在平衡點(diǎn)E1(S1,0,I1,0,A1)處全局穩(wěn)定．

2.2 具有暴露前預(yù)防無耐藥性平衡點(diǎn)

設(shè)模型為

(3)

模型(3)在正平衡點(diǎn)E2(S2,SP2,I2,0,A2) 處全局穩(wěn)定證明與具有耐藥性平衡點(diǎn)E3(S3,SP3,I3,IH3,A3) 穩(wěn)定性的證明類似,下面直接給出具有耐藥性平衡點(diǎn)穩(wěn)定性的證明．

2.3 具有耐藥性平衡點(diǎn)

定理2在模型(1)中, 平衡點(diǎn)E3(S3,SP3,I3,IH3,A3) 全局穩(wěn)定．

3 仿真模擬

根據(jù)文獻(xiàn)[1]統(tǒng)計(jì), 目前我國(guó)艾滋病患者人數(shù)達(dá)35萬, HIV病毒感染者人數(shù)約50萬．HIV病毒感染的急性期為90 d,潛伏期為2～20 a,本文取中位數(shù),即假設(shè)潛伏期為11 a．具有耐藥性的感染者人數(shù)至少占潛伏期患者總?cè)藬?shù)的10%,而艾滋病患者的病程一般約為3 a．因此,50萬HIV感染者中根據(jù)各個(gè)階段時(shí)間長(zhǎng)短的差異可假設(shè)各種群的初值為:S(0)=1.4×109,SP(0)=4.0×103,I(0)=4.2×105,IH(0)=8×104,A(0)=3.5×105, (u1e-p+d1+q)-1=11×365, (u2+d2)-1=8×365, 可推算出各個(gè)參數(shù)數(shù)值, 見表1．

表1 仿真模擬初值設(shè)定Tab.1 Simulation initial value setting

圖2是HIV暴露后阻斷對(duì)病情發(fā)展的影響．從圖2可以看出, 隨著參數(shù)k的增加, HIV感染者I減少, 易感染者S增加．這說明參數(shù)k的增加對(duì)于AIDS的防控有積極意義, 即對(duì)于被暴露后成功阻斷的人而言, 當(dāng)其防范意識(shí)提高時(shí)可轉(zhuǎn)為易感染者,且再次感染的機(jī)會(huì)也減少,從而導(dǎo)致易感染者人數(shù)增加．

圖2 k取不同值時(shí)S, I隨時(shí)間變化趨勢(shì)Fig.2 The trend of S and I with time for different values of k

圖3是藥物的藥效對(duì)HIV病毒和艾滋病防控的影響．結(jié)果顯示, 隨著p增大, 感染者I(t)增加,A(t)減少,IH(t)沒有明顯變化．這是因?yàn)樗幬锏淖饔? 延緩了病情的發(fā)展, 使I,IH,A3個(gè)種群人數(shù)的總和變化很小, 但在HIV感染者中,I(t)的占比明顯增加, 而AIDS患者人數(shù)卻減少, 改善了HIV感染者的人口結(jié)構(gòu), 使得HIV防控往好的方向發(fā)展．

圖3 p取不同值時(shí)I, IH, A隨時(shí)間變化趨勢(shì)Fig.3 Trend of I, IH, and A with time for different values of p

圖4為參數(shù)q對(duì)HIV病毒和艾滋病防控的影響．從圖4可以看出, 隨著q值的小幅增加, 感染者I人數(shù)出現(xiàn)大幅度減少, 同時(shí)IH大幅度增加, 而A種群增加不多, 感染HIV病毒的I,IH,A人口總數(shù)增加．這是因?yàn)榫哂心退幮缘腍IV感染者IH藥物治療無效, 使病程縮短, 這給HIV防控帶來了巨大的挑戰(zhàn), 所以控制具有耐藥性HIV感染者生成比率具有重要的意義．

圖4 q取不同值時(shí)I, IH, A隨時(shí)間變化趨勢(shì)Fig.4 Trend of I, IH, and A with time for different values of q

圖5是多次使用暴露前預(yù)防副作用的參數(shù)w對(duì)HIV防控的影響．從圖5中可以看出,w=0.10時(shí),SP的數(shù)值等于初始值SP(0), 隨著w值的變化SP數(shù)值都能達(dá)到平衡狀態(tài); 在w>0.10時(shí),SP數(shù)值減少, 表明由于有被感染具有耐藥性HIV的風(fēng)險(xiǎn), 使采用暴露前阻斷的人數(shù)越來越少; 當(dāng)w<0.10時(shí), 使得感染HIV的I,IH,A總和略有降低．

圖5 w取不同值時(shí)SP和I+IH+A隨時(shí)間變化趨勢(shì)Fig.5 Trend of SP and I+IH+A with time for different values of w

4 結(jié)論

動(dòng)力學(xué)模型研究結(jié)果表明,暴露前預(yù)防和暴露后阻斷對(duì)AIDS的防控有一定效果,藥物的藥效對(duì)HIV感染者總?cè)藬?shù)(即I,IH,A的總和)的影響不大, 卻能有效地調(diào)節(jié)感染者的比率, 使得I增加,A減少,對(duì)艾滋病防控有積極的影響．控制具有耐藥性的HIV感染者是目前防控的重點(diǎn)工作,I轉(zhuǎn)變?yōu)镮H的小幅增加會(huì)導(dǎo)致IH和整個(gè)HIV感染者總數(shù)激增．