經(jīng)典名方一貫煎的歷史沿革、現(xiàn)代研究進(jìn)展和質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）預(yù)測(cè)分析

胡鈺熒，陳 麗，李淑萍，阿吉艾克拜爾·艾薩*，吳 濤*

經(jīng)典名方一貫煎的歷史沿革、現(xiàn)代研究進(jìn)展和質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）預(yù)測(cè)分析

胡鈺熒1, 2，陳 麗1，李淑萍1，阿吉艾克拜爾·艾薩1*，吳 濤1*

1. 中國科學(xué)院新疆理化技術(shù)研究所新疆特有藥用資源利用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，新疆 烏魯木齊 830011 2. 中國科學(xué)院大學(xué)，北京 100049

經(jīng)典名方一貫煎出自清代魏之琇所著《續(xù)名醫(yī)類案》，為滋陰疏肝之良方。從歷史沿革、化學(xué)成分和藥理作用等方面對(duì)一貫煎的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。根據(jù)中藥質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）的“五原則”對(duì)一貫煎Q-Marker進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，結(jié)果顯示花椒毒素、佛手柑內(nèi)酯、補(bǔ)骨脂素、法卡林二醇、甲基麥冬高異黃酮A、甲基麥冬高異黃酮B、甲基麥冬黃烷酮A、甲基麥冬黃烷酮B、魯斯可皂苷元、洋川芎內(nèi)酯I、藁本內(nèi)酯、阿魏酸、梓醇、地黃苷D、毛蕊花糖苷、甜菜堿和川楝素可作為一貫煎的Q-Marker，為其后續(xù)基準(zhǔn)樣品的制備和新藥研發(fā)提供參考。

一貫煎；花椒毒素；佛手柑內(nèi)酯；補(bǔ)骨脂素；法卡林二醇；甲基麥冬高異黃酮A；甲基麥冬高異黃酮B；甲基麥冬黃烷酮A；甲基麥冬黃烷酮B；魯斯可皂苷元；洋川芎內(nèi)酯I；藁本內(nèi)酯；阿魏酸；梓醇；地黃苷D；毛蕊花糖苷；甜菜堿；川楝素

經(jīng)典名方是中華民族的寶貴財(cái)富，國家中醫(yī)藥管理局秉承“以健康為導(dǎo)向，圍繞優(yōu)勢(shì)病種”的原則，于2018年正式發(fā)布《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》[1]，2020年再度出臺(tái)《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息表（7首方劑）》[2]。一貫煎為在列7首方劑之一，其方劑出處、處方、制法及用法等基本關(guān)鍵信息和藥物名稱、藥材基原及用藥部位、藥材炮制規(guī)格、藥材古今折算劑量、用法用量及功能主治等現(xiàn)代對(duì)應(yīng)關(guān)鍵信息均已明確。本文主要從歷史沿革、化學(xué)成分、藥理作用等方面對(duì)經(jīng)典名方一貫煎的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并在此基礎(chǔ)上按照劉昌孝院士[3-5]提出的質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）的“五原則”對(duì)一貫煎的Q-Marker進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，以期為該經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)及復(fù)方制劑的開發(fā)提供依據(jù)。

1 歷史沿革

一貫煎在《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息表（7首方劑）》中出處為《醫(yī)方絜度》（清?錢敏捷），由北沙參、麥冬、當(dāng)歸、生地黃、枸杞子及川楝子組成。經(jīng)古今文獻(xiàn)考證，一貫煎始載于清代魏之琇所著《續(xù)名醫(yī)類案》[6]，鑒于滋水清肝飲治胃痛不效，而創(chuàng)制方劑一貫煎，該方功在滋肝血，主治肝病、胃病而證屬陰血虛者，但未載明具體方義與藥物劑量及用法。王孟英輯錄《續(xù)名醫(yī)類案》的按語而作《柳洲醫(yī)話》[7]記錄該方，于《歸硯錄》《乘稃醫(yī)影》記載相關(guān)醫(yī)案，流傳于世。其后《冷廬醫(yī)話》[8]繼承高氏“滋水以育肝體”的薪傳，更有“養(yǎng)金以制肝用”的創(chuàng)新，將魏氏之方應(yīng)用于臨床有奇效?！夺t(yī)方絜度》[9]明確了各藥物劑量，該處方記載：“北沙參、麥冬、當(dāng)歸（各1錢5分），枸杞、生地（各3錢），川楝子（2錢）”，并論證一貫煎命名來由，道其循環(huán)五藏得以一貫由之，詳細(xì)闡述一貫煎方解；生地補(bǔ)腎水，枸杞滋心血，麥冬益胃氣，沙參養(yǎng)肺氣，當(dāng)歸資本藏之血，以川楝泄肝，記錄一貫煎主治肝血衰少、脘痛、脅痛?！吨赜啅V溫?zé)嵴摗穂10]強(qiáng)調(diào)一貫煎可清滋肝陰，療效顯著?！吨酗L(fēng)斠詮》[11]認(rèn)為一貫煎主養(yǎng)陰疏肝，將一貫煎主治范疇擴(kuò)大至肝腎陰虛證，后于《本草正義》[12]、《沈氏女科輯要箋正》[13]、分別記載醫(yī)案、方解與應(yīng)用。《祝諶予臨證用方選粹》[14]記錄醫(yī)案，闡明祝氏以一貫煎為主方治療陰虛火旺型糖尿病，卓有成效。李冀《方劑學(xué)》[15]描述一貫煎具有滋陰疏肝之功效，主治肝腎陰虛、肝氣郁滯證，亦用于胸脘脅痛、吞酸吐苦、咽干口燥、舌紅少津、脈細(xì)弱或虛弦、疝氣瘕聚。一貫煎出處、組方、功能主治與應(yīng)用沿革見表1。

表1 一貫煎的歷史沿革

2 化學(xué)成分

2.1 一貫煎

目前對(duì)一貫煎處方藥材化學(xué)成分的分離分析研究較多，而對(duì)復(fù)方整體化學(xué)成研究報(bào)道較少。趙青舟等[16]建立了高效液相色譜指紋圖譜并確定一貫煎的特征成分為阿魏酸、毛蕊異黃酮葡萄糖苷、香草酸、補(bǔ)骨脂素和槲皮素。楊福燕等[17]對(duì)一貫煎標(biāo)準(zhǔn)煎液進(jìn)行液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用分析，從中分離鑒定出113個(gè)化合物，其中包括精氨酸、谷氨酸、賴氨酸、色氨酸等氨基酸類11個(gè)，川楝素、異川楝素、梓醇、地黃苷D等萜類19個(gè)，藁本內(nèi)酯、洋川芎內(nèi)酯等苯酞類13個(gè)，麥冬皂苷C等甾體皂苷類11個(gè)，歐前胡素、異歐前胡素、補(bǔ)骨脂素、佛手柑內(nèi)酯等香豆素類10個(gè)，甜菜堿等生物堿類9個(gè)，甲基麥冬高異黃酮A、甲基麥冬高異黃酮B、甲基麥冬黃烷酮A、甲基麥冬黃烷酮B等黃酮類7個(gè)，毛蕊花糖苷等苯乙醇苷類8個(gè)，阿魏酸、綠原酸、咖啡酸等有機(jī)酸類8個(gè)和核苷等其他類17個(gè)。

2.2 單味藥材

北沙參的主要成分有香豆素類、聚炔類、木脂素類、黃酮類、酚酸類、揮發(fā)油類、多糖類、單萜類等[18-22]。王曉琴等[18]將北沙參中已分離鑒定的香豆素類成分歐前胡素、異歐前胡素、別異歐前胡內(nèi)酯、補(bǔ)骨脂素、花椒毒素、花椒毒酚、七葉內(nèi)酯、蛇床子素、傘形花內(nèi)酯、東莨菪內(nèi)酯和佛手柑內(nèi)酯等歸類為線形香豆素類和簡(jiǎn)單香豆素類，并匯總了北沙參中法卡林二醇、人參炔醇等聚炔類成分。Yuan等[19]在北沙參中首次分離鑒定出(?)-secoisolariciresinol、glehlinoside C和橙皮素A等木脂素類成分，在正丁醇萃取部分首次分離得到槲皮素、異槲皮素和蘆丁等黃酮類成分，并從中分離鑒定香草酸、水楊酸、阿魏酸、咖啡酸、綠原酸、原兒茶酸甲酯等酚酸類成分和丁香苷、香草酸4--β--吡喃糖苷等其他成分。王紅娟等[20]和張藝馨等[21]通過氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（gas chromatography-mass spectrometer，GC-MS）對(duì)北沙參揮發(fā)油進(jìn)行化學(xué)成分分析，鑒定出反式,反式-2,4-癸二烯醛、反式-2-辛烯-1-醇、人參炔醇和鐮葉芹二醇等揮發(fā)油類成分。任浩娜[22]確定了北沙參多糖由-甘露糖、-鼠李糖、半乳糖醛酸、-葡萄糖、-半乳糖和-(＋)-阿拉伯糖等8種單糖組成。

麥冬的主要成分有甾體皂苷、黃酮類、多糖、揮發(fā)油等[23-29]。迄今為止，學(xué)者已從麥冬中分離鑒定了70余種甾體皂苷，主要分為螺甾烷醇型、呋甾烷醇型和呋甾烷醇型，其中包含麥冬皂苷A、麥冬皂苷B、麥冬皂苷C、麥冬皂苷D和D′等[23-24]。范明明等[23]綜述了麥冬中已分離出的30余種高異黃酮類化合物，主要分為I型（如甲基麥冬高異黃酮A、B、C）、II型（如甲基麥冬黃烷酮A、B）和III型（如2-羥基二氫高異黃酮）3種類型。程志紅等[25]從麥冬塊根的醋酸乙酯部位分離并鑒別出甲基麥冬黃烷酮Ａ、甲基麥冬黃烷酮Ｂ、甲基麥冬黃酮Ａ、甲基麥冬黃酮Ｂ、2′-羥基甲基麥冬黃酮A等黃酮類成分，大黃酚、大黃素等蒽醌類成分，香草酸、對(duì)羥基苯甲醛等酚酸類成分，龍腦葡萄糖苷、齊墩果酸等萜類成分和壬二酸等有機(jī)酸類成分。朱永新等[26]從浙麥冬塊根中首次分離得到6-醛基異麥冬黃酮B和6-醛基異麥冬黃酮A。張璐欣等[27]從麥冬有效部位中提取分離出12種多糖，包括麥冬多糖MDG-1、OJP-1、POJ-1、Md-1、Md-2等。張存蘭[28]和吳洪偉等[29]從麥冬揮發(fā)油中分離鑒別出龍蒿腦、-芳樟醇、亞麻酸甲酯、棕櫚酸、τ-蓽澄茄醇等化合物。

當(dāng)歸中含有揮發(fā)油類、有機(jī)酸類、香豆素類、多糖、氨基酸類、黃酮類等成分[30-31]。在當(dāng)歸揮發(fā)油中常見的有-藁本內(nèi)酯、洋川芎內(nèi)酯A、洋川芎內(nèi)酯D、洋川芎內(nèi)酯H、洋川芎內(nèi)酯I和-丁烯基苯酞、正丁基苯酞、正丁烯基苯酞、洋川芎內(nèi)酯I、當(dāng)歸雙藁苯內(nèi)酯A及藁本內(nèi)酯等苯酞類成分[32-34]，還含有α-蒎烯、-雪松烯、氧化石竹烯、α-菖蒲二烯、β-月桂烯等萜類化合物[32]，別羅勒烯、香荊芥酚、對(duì)甲苯酚、丁香油酚、對(duì)乙烯基愈創(chuàng)木酚等酚類化合物[35]以及阿魏酸、亞油酸、咖啡酸、綠原酸、鄰苯二甲酸、丁二酸、煙酸、十六烷羧酸、香莢蘭酸、鄰二苯酸、茴香酸、壬二酸、棕櫚酸、亞油酸、硬脂酸等有機(jī)酸類成分[36]。蔣庭玉[37]于拐芹當(dāng)歸中分離并鑒定出香豆素類成分石當(dāng)歸素、東莨菪素、紫花前胡素內(nèi)酯、新白當(dāng)歸醇、異茴芹內(nèi)酯、歐前胡素、異歐前胡素、水合氧化前胡素、香柑內(nèi)酯、新獨(dú)活素等。蔣偉等[38]從當(dāng)歸中分離得到苯酞類成分川芎內(nèi)酯I以及五加苷B1、-松柏苷、愈創(chuàng)木基丙三醇、淫羊藿次苷F2、馬鞭草烯酮-5--β--葡萄糖苷等。戴興德等[39]和Zhu等[40]確定當(dāng)歸存在精氨酸、色氨酸、瓜氨酸等氨基酸類成分。Zhou等[41]發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸多糖由鼠李糖、半乳糖醛酸、葡萄糖、半乳糖和阿拉伯糖5種單糖組成。此外，當(dāng)歸中還含有5-羥甲基糠醛、豆甾醇、十七烷酸、6-三甲基苯甲酸、尿嘧啶、胡蘿卜苷、金絲桃苷、尿囊素、甘露醇等其他成分[30-31]。

生地黃的主要成分有糖類、環(huán)烯醚萜類、苯乙醇苷類、紫羅蘭酮類、木脂素類和酚酸類等[42]。地黃中糖類分為多糖和單糖，文獻(xiàn)報(bào)道的地黃多糖有地黃多糖a、地黃多糖b、2種酸性多糖、地黃多糖SRPI和地黃多糖SRPII[43]，由鼠李糖、巖藻糖、甘露糖、半乳糖、葡萄糖等組成，地黃單糖有水蘇糖、棉子糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、甘露三糖、毛蕊花糖及半乳糖[42]。環(huán)烯醚萜類是地黃中含量最高的一大類成分，主要含有地黃苷D、梓醇、地黃新苷A～I(xiàn)、筋骨草醇、京尼平苷、桃葉珊瑚苷等[42,44-46]。地黃苯乙醇苷類成分以毛蕊花糖苷為代表，包括肉蓯蓉A、肉蓯蓉F、焦地黃苯乙醇苷A～E、海膽苷、異毛蕊花糖苷、leucosceptoside A、紅景天苷、去咖啡?；锘ㄌ擒盏萚42,47-49]。從生地黃中分離得到的紫羅蘭酮類化合物多以單萜和倍半萜為主，包括地黃紫羅蘭苷A～C、地黃新萜A～F、野菰酸、黑蒴酸、地黃苦苷、jiocarotenoside A1、jiocarotenoside A2、rehmapicrogenin等[42,47,49]。此外，地黃中還含有新地黃木脂素A、新地黃木脂素B等木脂素類成分[47]，阿魏酸甲酯、2,5-二羥基苯乙酮等酚酸類成分[42]，齊墩果酸、熊果酸等三萜類成分[50]以及香葉木素、芹菜素、木犀草素等黃酮類成分[51]。

枸杞子主要成分有糖類、生物堿類、揮發(fā)油類、氨基酸類、酚酸類、黃酮類等[52]。枸杞多糖主要由巖藻糖、鼠李糖、阿拉伯糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖6種單糖組成[53]。生物堿為枸杞子主要活性成分之一，代表成分為甜菜堿，除此之外還含有莨菪堿、煙酰胺、天仙子胺和顛茄堿等[54]。Altintas等[55]通過GC-MS分析檢測(cè)從枸杞子中分離鑒別出棕櫚酸、肉豆蔻酸和亞油酸等揮發(fā)油類成分。此外，研究者發(fā)現(xiàn)枸杞子中含有丁香酸、綠原酸、沒食子酸、咖啡酸、兒茶素、原兒茶素等酚酸類成分[56]，木犀草素、山柰酚-3--蕓香糖苷、蘆丁、槲皮素、芹菜素、楊梅素、錦葵花素等黃酮類化合物[52,57]，氨基乙磺酸等氨基酸類成分[52,54]以及谷醇、膽醇、菜油醇、巖藍(lán)茄酮、-1,2-去氫香附酮等其他成分。

川楝子主要成分有楝烷型三萜類、檸檬苦素類、黃酮類、甾體類、揮發(fā)油類、酚酸及木脂素類等[58]。三萜類化合物為川楝子主要成分，其中包括川楝素、異川楝素、Δ5,6-異川楝素、toosendanal、12--methylvolkensin、meliatoxin B1、trichilinin B、trichilinin D、trichilinin H、1-cinnamoyltrichilinin等[58-59]。張瓊等[60]從川楝子的醋酸乙酯提取物中得到了nimbolinin B和trichilinin D等檸檬苦素類化合物。從川楝子分離得到了大豆苷元、山柰酚、蘆丁和桑色素等黃酮類成分[61-62]。陳敏等[63]從川楝子的正丁醇層中分離得到了高北美圣草素。周英等[59]從川楝子氯仿層中分離得到甾體類成分豆甾醇和β-谷甾醇。孫毅坤等[64]從川楝子中分離并鑒定出甾體類成分胡蘿卜苷和己酸、亞麻酸乙酯、棕櫚酸等揮發(fā)油類成分。謝帆等[65]從川楝子醋酸乙酯層中分離得到了槲皮素、槲皮苷、異槲皮苷等黃酮類成分，并從川楝子中分離得到香草酸、原兒茶酸、異香草酸、5-羥甲基糠醛、對(duì)羥基苯甲酸等酚酸類成分以及表松脂醇、clemaphenol A、medioresinol、(±)-balanophonin、evofolin-B等木脂素類化合物。

3 藥理作用

一貫煎功效為滋陰疏肝，主治肝腎陰虛、肝氣郁滯證，具有保肝、護(hù)胃、抗腫瘤等藥理作用，現(xiàn)代臨床多將其用于治療肝病、胃病、腫瘤、干燥綜合征等。近年來，國內(nèi)外學(xué)者通過大量藥理和臨床研究，證實(shí)其滋陰疏肝作用顯著，并廣泛應(yīng)用于肝、胃等肝腎陰虛諸證。

3.1 保肝

一貫煎具有多途徑、多層次、多靶點(diǎn)綜合調(diào)節(jié)的特征，可抑制肝臟炎性反應(yīng)，修復(fù)肝細(xì)胞，治療肝硬化、肝纖維化，調(diào)節(jié)表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）介導(dǎo)的信號(hào)通路[66]。研究發(fā)現(xiàn)一貫煎可通過降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspertate aminotransferase，AST），調(diào)控RhoA/RhoA相關(guān)卷曲螺旋形成蛋白激酶1通路，抑制肝星狀細(xì)胞活化，抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶-1（matrix metalloproteinase-1，MMP-1）過度表達(dá)，從而發(fā)揮抗肝纖維化作用[67-68]。高思琦等[69]研究發(fā)現(xiàn)一貫煎可改善肝組織壞死及肝竇內(nèi)皮損傷，減少肝組織細(xì)胞凋亡。一研究還發(fā)現(xiàn)貫煎滋陰保肝的機(jī)制為拮抗陰虛肝損傷、改善陰虛癥狀、清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化和減輕組織器官的病損[66]。邱豐俊等[70]研究發(fā)現(xiàn)一貫煎可減輕酒精性脂肪性肝病小鼠的肝損傷，降低肝組織內(nèi)脂質(zhì)沉積，影響肝細(xì)胞膜受體蛋白轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子B受體II的表達(dá)，起到防治酒精性脂肪性肝病的藥理作用。研究還發(fā)現(xiàn)一貫煎防治肝硬化的作用機(jī)制可能主要與抗氧化應(yīng)激、改善肝臟炎癥、提高肝細(xì)胞生物合成以及抑制肝星狀細(xì)胞活化、減輕膠原沉積、改善肝竇血管化、促進(jìn)肝細(xì)胞再生等有關(guān)[71]。

3.2 抗腫瘤

一貫煎具有抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移的藥理作用[72]。謝斌等[73]發(fā)現(xiàn)一貫煎可通過調(diào)節(jié)EGFR信號(hào)通路，影響相關(guān)蛋白細(xì)胞間黏附因子-1、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶、增殖細(xì)胞核抗原表達(dá)，從而調(diào)控腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移。證實(shí)一貫煎與環(huán)磷酰胺二者聯(lián)用能同時(shí)抑制腫瘤組織血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）蛋白的表達(dá)，降低肝癌組織MMP-9蛋白的表達(dá)作用，減少肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，在抑制腫瘤血管增殖方面顯示了較好的協(xié)同作用[74-75]。

3.3 護(hù)胃

一貫煎可通過調(diào)節(jié)核因子-κB信號(hào)通路提高胃腸平滑肌收縮，促進(jìn)胃液分泌等[66]。李林等[76]確定一貫煎能顯著減輕無水乙醇性胃黏膜損傷，且在一定程度上與損傷抑制率呈線性關(guān)系，還能加快已經(jīng)形成的無水乙醇性胃黏膜損傷的修復(fù)過程。邱志潔等[77]在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服一貫煎治療慢性萎縮性胃炎，發(fā)現(xiàn)可通過下調(diào)血清中炎性介質(zhì)白細(xì)胞介素-12和腫瘤壞死因子-α表達(dá)發(fā)揮治療作用。褚雪菲等[78]發(fā)現(xiàn)以芍藥甘草湯合一貫煎加減內(nèi)服治療慢性萎縮性胃炎胃陰不足證患者，可促進(jìn)黏膜修復(fù)，改善病理組織學(xué)病變，縮小胃黏膜萎縮程度和范圍，有利于延緩病變進(jìn)展和降低癌變風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 其他

一貫煎及其多糖能清除自由基，防止細(xì)胞生物膜過氧化，有益于組織、細(xì)胞抗損傷，具有延緩衰老的功能[66,79]。徐靜等[80]發(fā)現(xiàn)一貫煎能有效影響中樞神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，保持睪酮/皮質(zhì)醇值穩(wěn)定，促進(jìn)機(jī)體保持良好的抗運(yùn)動(dòng)疲勞能力，從而起到抗運(yùn)動(dòng)疲勞的藥效作用。王麗哲等[81]發(fā)現(xiàn)針刺聯(lián)合一貫煎可通過提高去甲腎上腺素及5-羥色胺水平來發(fā)揮抗抑郁作用，從而治療抑郁癥。

4 Q-Marker預(yù)測(cè)分析

為提升我國中藥產(chǎn)品質(zhì)量和質(zhì)量控制水平，劉昌孝院士[3-5]提出了Q-Marker的概念，并從質(zhì)量傳遞與溯源、成分特有性、成分有效性、復(fù)方配伍環(huán)境以及成分可測(cè)性5個(gè)方面對(duì)中藥Q-Marker的內(nèi)涵及其發(fā)現(xiàn)和確定思路及方法進(jìn)行了論述。結(jié)合中藥Q-Marker的概念和“五原則”建立一貫煎Q-Marker發(fā)現(xiàn)的研究路徑，見圖1。

4.1 基于質(zhì)量傳遞與溯源的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

以“一貫煎”為關(guān)鍵詞，采用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺(tái)、TCMdatabase@Taiwan、TCMID、HIT、Drugbank、PubChem、TTD等數(shù)據(jù)庫查詢一貫煎的化學(xué)成分，并通過口服生物利用度≥30%和類藥性指數(shù)≥0.18篩選活性成分，結(jié)果得到一貫煎中化學(xué)成分849種，分別為北沙參122個(gè)（歐前胡素、補(bǔ)骨脂素等）、麥冬95個(gè)（麥冬皂苷C、甲基麥冬黃烷酮A等）、當(dāng)歸288個(gè)（阿魏酸、正丁基苯酞、藁本內(nèi)酯等）、生地黃71個(gè)（梓醇、地黃苷D、毛蕊花糖苷等）、枸杞子212個(gè)（甜菜堿等）、川楝子61個(gè)（川楝素、槲皮素等），且分析得到一貫煎中共有49種活性成分，其中7個(gè)屬于北沙參，3個(gè)屬于當(dāng)歸，1個(gè)屬于生地黃，29個(gè)屬于枸杞子，2個(gè)屬于川楝子[82]。

圖1 基于“五原則”的一貫煎Q-Marker發(fā)現(xiàn)的研究路徑

Fig. 1 Research approach of Q-Marker of Yiguan Decoction based on “five principles”

趙青舟等[16]標(biāo)定一貫煎復(fù)方中的34個(gè)共有峰，指認(rèn)出5個(gè)特征成分為補(bǔ)骨脂素、阿魏酸、香草酸、毛蕊異黃酮葡萄糖苷和槲皮素，其中補(bǔ)骨脂素來源于北沙參，阿魏酸、香草酸、毛蕊異黃酮葡萄糖苷主要來源于當(dāng)歸，槲皮素主要來源于川楝子。楊福燕等[17]從一貫煎標(biāo)準(zhǔn)煎液中分離鑒定的色氨酸、賴氨酸等氨基酸類成分來源于麥冬、當(dāng)歸、枸杞子，藁本內(nèi)酯、正丁基苯酞等苯酞類成分主要來源于當(dāng)歸，川楝素、異川楝素等四環(huán)三萜類成分主要來源于川楝子，梓醇、地黃苷D等環(huán)烯醚萜苷類成分和毛蕊花糖苷等苯乙醇苷類成分可溯源至生地黃，麥冬皂苷C等甾體皂苷類成分和甲基麥冬高異黃酮A、甲基麥冬黃烷酮A等黃酮類成分可溯源至麥冬，歐前胡素、異歐前胡素、補(bǔ)骨脂素等香豆素類成分可溯源至北沙參，甜菜堿等生物堿類成分可溯源至枸杞子，阿魏酸、綠原酸、咖啡酸等有機(jī)酸類成分來源于各味藥材。

中藥發(fā)揮藥效的基礎(chǔ)是中藥入血成分和其代謝產(chǎn)物的藥動(dòng)學(xué)規(guī)律。目前未見一貫煎的藥動(dòng)學(xué)研究，基于一貫煎單味藥材北沙參、麥冬、當(dāng)歸、枸杞子、生地黃和川楝子，參考沙參麥冬湯（含北沙參和麥冬）、月華丸（含生地黃和麥冬）、當(dāng)歸補(bǔ)血湯（含當(dāng)歸）等方劑的相關(guān)藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果，對(duì)一貫煎單味藥材入血成分進(jìn)行預(yù)測(cè)分析。吳茵等[83]檢測(cè)出甲基麥冬黃烷酮A、花椒毒素為沙參麥冬湯中麥冬和北沙參的主要入血成分。鄒俊駒等[84]從月華丸入血成分中檢測(cè)出地黃苷A和麥冬皂苷D分別為生地黃和麥冬的主要入血成分。劉傲雪[85]從當(dāng)歸補(bǔ)血湯入血成分中檢測(cè)出毛蕊異黃酮葡萄糖苷、阿魏酸和洋川芎內(nèi)酯I為當(dāng)歸的主要入血成分。綜上所述，甲基麥冬黃烷酮A、麥冬皂苷D、補(bǔ)骨脂素、花椒毒素、地黃苷A、毛蕊異黃酮葡萄糖苷、阿魏酸和洋川芎內(nèi)酯I，可作為一貫煎Q-Marker選擇的重要參考依據(jù)。

4.2 基于成分特有性的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

4.2.1 北沙參 其含有香豆素、聚炔、多糖、揮發(fā)油、氨基酸、木脂素、酚酸和微量元素等成分[18]。其中多以香豆素類化合物佛手柑內(nèi)酯、傘形花內(nèi)酯、歐前胡素、異歐前胡素、花椒毒素、補(bǔ)骨脂素和聚炔類成分法卡林二醇、人參炔醇作為指標(biāo)評(píng)價(jià)北沙參質(zhì)量[86-87]，但傘形花內(nèi)酯為傘形科植物主要成分，專屬性不高，而歐前胡素、異歐前胡素、人參炔醇含量偏低，均不易作為北沙參的質(zhì)量特征成分，綜合分析香豆素類化合物佛手柑內(nèi)酯、花椒毒素、補(bǔ)骨脂素和聚炔類化合物法卡林二醇可作為北沙參的特征成分。

4.2.2 麥冬 其含有甾體皂苷、黃酮和多糖等成分[23-24]。魯斯可皂苷元為麥冬在《中國藥典》2020年版中的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)[88]，研究表明甲基麥冬高異黃酮A、甲基麥冬高異黃酮B、甲基麥冬黃烷酮A、甲基麥冬黃烷酮B為麥冬標(biāo)準(zhǔn)湯劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的定量指標(biāo)[89-90]。因此，選擇魯斯可皂苷元、甲基麥冬高異黃酮A、甲基麥冬高異黃酮B、甲基麥冬黃烷酮A、甲基麥冬黃烷酮B作為麥冬的特有性成分較為適宜。

4.2.3 當(dāng)歸 其含有揮發(fā)油、香豆素類、黃酮類、多糖、氨基酸、有機(jī)酸類和苯酞類等成分[30-31]。揮發(fā)油中的藁本內(nèi)酯、洋川芎內(nèi)酯I和有機(jī)酸中的阿魏酸均為當(dāng)歸的主要有效成分[33,36]，而且阿魏酸為當(dāng)歸在《中國藥典》2020年版的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)成分[88]。因此，藁本內(nèi)酯、洋川芎內(nèi)酯I和阿魏酸可作為當(dāng)歸的特征成分。

4.2.4 生地黃 其含有環(huán)烯醚萜類、紫羅蘭酮類、苯乙醇類、三萜類、黃酮類、木脂素類和酚酸類等成分[42]，其中環(huán)稀醚萜苷類成分包括梓醇、益母草苷、桃葉珊瑚苷、地黃苷D等，苯乙醇苷類成分包括毛蕊花糖苷、異毛蕊花糖苷等[44-49]。研究發(fā)現(xiàn)環(huán)烯醚萜類和苯乙醇苷類屬于生地黃特有成分[42]，且環(huán)烯醚萜類成分梓醇、地黃苷D為地黃在《中國藥典》2020年版的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)成分[88]，而毛蕊花糖苷為地黃在《中國藥典》2015年版的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)成分[91]。因此，梓醇、地黃苷D、毛蕊花糖苷可作為生地黃的特征成分。

4.2.5 枸杞子 其含有生物堿、多糖、氨基酸和維生素等化學(xué)成分[52]。其中，甜菜堿為其他植物中較少見的成分，是枸杞子發(fā)揮藥理作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，也是藥典記載的枸杞子含量測(cè)定指標(biāo)成分[88]。因此，甜菜堿可作為枸杞子的特有性成分。

4.2.6 川楝子 其含有揮發(fā)油、楝烷型三萜類、檸檬苦素類、酚酸類、木脂素類、黃酮類及甾體類等成分[58]。三萜類是川楝子的主要活性成分，具有多種藥理作用，其中川楝素的含量是判斷川楝子等級(jí)的主要理化指標(biāo)之一[58-59]，也是《中國藥典》2020年版記載的川楝子含量測(cè)定指標(biāo)成分[88]。因此，可選擇川楝素評(píng)價(jià)川楝子的質(zhì)量。

4.3 基于成分有效性的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

一貫煎具有滋陰疏肝之功效，現(xiàn)代藥效可分為保肝和滋陰。研究表明，一貫煎中的香豆素類、有機(jī)酸類、揮發(fā)油類、多糖類和生物堿類成分對(duì)肝組織損傷均有一定的保護(hù)作用，調(diào)節(jié)肝臟功能從而保護(hù)肝臟，能夠發(fā)揮一貫煎的保肝作用，而苷類成分可通過調(diào)節(jié)激素水平發(fā)揮滋陰的功效，從而緩解陰虛癥狀[92-101]。

4.3.1 保肝 麥冬多糖[92]、北沙參乙醇提取物[93]對(duì)CCl4所致的大鼠急性肝損傷具有一定的保護(hù)作用，而北沙參佛手柑內(nèi)酯對(duì)肝癌母細(xì)胞株具有明顯的抑制作用[94]。當(dāng)歸有機(jī)酸類成分阿魏酸能顯著降低肝損傷小鼠血清中ALT、AST、堿性磷酸酶等水平，減少炎癥因子的釋放，減輕肝細(xì)胞壞死[95-96]。當(dāng)歸揮發(fā)油類成分藁本內(nèi)酯能抑制促炎細(xì)胞因子的分泌，激活抗氧化反應(yīng)元件調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄，改善肝臟病理狀態(tài)，從而起到保護(hù)肝臟的作用[97]。當(dāng)歸多糖、地黃寡糖和枸杞多糖可以改善肝臟氧化損傷，抑制肝臟炎性反應(yīng)[98-99]。劉彥飛等[49]研究證實(shí)地黃活性成分紅景天苷和異直蒴苔苷對(duì)肝損傷有明顯保護(hù)作用。枸杞子生物堿類成分甜菜堿是保護(hù)肝臟的有效成分，改善肝臟內(nèi)脂質(zhì)和氧自由基的含量，調(diào)節(jié)肝功能狀況，預(yù)防肝臟組織細(xì)胞的病變，對(duì)肝損傷具有修復(fù)作用，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，從而達(dá)到保護(hù)肝臟的作用[100]。因此，可選擇佛手柑內(nèi)酯、阿魏酸、藁本內(nèi)酯、當(dāng)歸多糖、地黃寡糖、紅景天苷、異直蒴苔苷、枸杞多糖和甜菜堿作為一貫煎的Q-Marker。

4.3.2 滋陰 地黃中苷類成分梓醇、地黃苷A、地黃苷D和益母草苷可通過反饋調(diào)節(jié)激素水平緩解陰虛癥狀，從而達(dá)到清熱滋陰的作用。因此，可選擇梓醇、地黃苷A、地黃苷D和益母草苷作為一貫煎的Q-Marker[101]。

4.4 基于復(fù)方配伍環(huán)境的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

中藥不同的復(fù)方配伍可以發(fā)揮不同的功效，諸藥合用，七情配伍，從而起到不同的治療作用。中藥治病實(shí)質(zhì)是以偏治偏，根據(jù)藥性的偏向，對(duì)藥物進(jìn)行配伍，可以起到增強(qiáng)療效、緩解偏性的作用。方中君藥為生地黃，補(bǔ)益肝腎，滋陰養(yǎng)血，體現(xiàn)滋水涵木之意。臣藥為枸杞子、當(dāng)歸，滋陰養(yǎng)血柔肝；麥冬、北沙參育陰涵陽、滋養(yǎng)肺陰，養(yǎng)金制木。又佐少量川楝子，疏肝止痛。諸藥合用，肝體得養(yǎng)，肝氣得舒，諸癥可解[72]。

研究發(fā)現(xiàn)，生地黃-麥冬配伍可使梓醇含量提高，其機(jī)制推測(cè)為生地黃-麥冬共同作用下，麥冬皂苷類成分有利于梓醇的煎出[102]。研究表明，北沙參-麥冬配伍給藥可以提高佛手柑內(nèi)酯、異茴芹內(nèi)酯、補(bǔ)骨脂素、歐前胡素、麥冬皂苷D和甲基麥冬高異黃酮A的生物利用度，影響佛手柑內(nèi)酯、異茴芹內(nèi)酯和補(bǔ)骨脂素的體內(nèi)過程，減慢甲基麥冬二氫高異黃酮A和甲基麥冬二氫高異黃酮B的吸收[102]。北沙參-麥冬配伍后總香豆素類含量下降，總麥冬甾體皂苷類、總麥冬高異黃酮類含量上升[103]。

綜合推測(cè)，梓醇、佛手柑內(nèi)酯、異茴芹內(nèi)酯、補(bǔ)骨脂素、歐前胡素、麥冬皂苷D和甲基麥冬高異黃酮A可作為一貫煎Q-Marker的預(yù)測(cè)參考。

4.5 基于成分可測(cè)性的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

趙青舟等[16]建立了一貫煎高效液相色譜特征圖譜，確定阿魏酸、毛蕊異黃酮葡萄糖苷、香草酸、補(bǔ)骨脂素和槲皮素為一貫煎特征成分，可應(yīng)用于定性分析。

《中國藥典》2020年版規(guī)定的麥冬、當(dāng)歸、生地黃、枸杞子、川楝子含量測(cè)定的指標(biāo)成分分別為魯斯可皂苷元、阿魏酸、梓醇、地黃苷D、甜菜堿、川楝素[88]。北沙參藥材常以花椒毒素、歐前胡素、異歐前胡素、補(bǔ)骨脂素為測(cè)定指標(biāo)[11]。麥冬藥材常以甲基麥冬高異黃酮、甲基麥冬黃烷酮為質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)。當(dāng)歸藥材常以阿魏酸、藁本內(nèi)酯、洋川芎內(nèi)酯I為測(cè)定指標(biāo)。生地黃藥材常以梓醇、地黃苷D、桃葉珊瑚苷和毛蕊花糖苷作為質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)。枸杞子藥材和川楝子藥材分別以甜菜堿和川楝素為質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)。

綜上所述，基于Q-Marker的概念和“五原則”，一貫煎中的花椒毒素、佛手柑內(nèi)酯、補(bǔ)骨脂素、法卡林二醇、甲基麥冬高異黃酮A、甲基麥冬高異黃酮B、甲基麥冬黃烷酮A、甲基麥冬黃烷酮B、魯斯可皂苷元、阿魏酸、藁本內(nèi)酯、洋川芎內(nèi)酯I、甜菜堿、梓醇、地黃苷D、毛蕊花糖苷、川楝素等成分，可以作為一貫煎的Q-Marker（表2、圖2）。

5 結(jié)語及展望

經(jīng)典名方一貫煎自清代一直沿用至今，具有充分的安全性和有效性。其功效為滋陰疏肝，主治肝陰不足、血燥氣郁證，胸脘脅痛、吞酸吐苦、咽干口燥、舌紅少津、脈細(xì)弦，亦治疝氣瘕聚。臨床上常將其隨證加減或與其他藥物聯(lián)用，應(yīng)用廣泛。一貫煎是國家認(rèn)定且關(guān)鍵信息明確的經(jīng)典名方，具備了在現(xiàn)代制藥工業(yè)體系生產(chǎn)制備的基本要素。經(jīng)典名方開發(fā)的核心是建立基于古代制法的基準(zhǔn)樣品，以承載古代經(jīng)典名方的有效性、安全性，現(xiàn)代制劑的質(zhì)量應(yīng)與基準(zhǔn)樣品的質(zhì)量基本一致，因此需要建立一套現(xiàn)代質(zhì)量評(píng)價(jià)體系對(duì)生產(chǎn)過程進(jìn)行質(zhì)量控制。由于中藥制劑成分復(fù)雜，關(guān)于一貫煎的整體化學(xué)成分研究偏少，還未見其藥動(dòng)學(xué)研究的報(bào)道。因此，本文綜述了一貫煎的歷史沿革、處方及單味藥材的化學(xué)成分、主要藥理作用，并根據(jù)Q-Marker的“五原則”對(duì)一貫煎的Q-Marker進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，希望能為該方基準(zhǔn)樣品的研究和質(zhì)量評(píng)價(jià)體系的建立提供參考依據(jù)。

表2 一貫煎的Q-Markers信息

圖2 一貫煎Q-Markers的化學(xué)結(jié)構(gòu)

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on historical evolution and modern development of Yiguan Decoction and prediction analysis on its quality marker (Q-Marker)

HU Yu-ying1, 2, CHEN Li1, LI Shu-ping1, AISA Haji akber1, WU Tao1

1. State Key Laboratory Basis of Xinjiang Indigenous Medicinal Plants Resource Utilization, Xinjiang Technical Institute of Physics and Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Urumqi 830011, China 2. University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China

Yiguan Decoction (一貫煎), a classical prescription of nourishing yin and soothing liver and treating yin deficiency of liver and kidney, is contained in thewritten by Wei Zhixiu in the Qing Dynasty. Research progress on historical evolution and chemical constituent and pharmacological effect of Yiguan Decoction were reviewed in this paper. According to “five principles”, the quality markers (Q-Markers) of Yiguan Decoction were predicted in this paper. The results suggested that xanthotoxin, bergapten, psoralen, falcarindiol, methylophiopogonone A, methylophiopogonone B, methylophiopogonanone A, methylophiopogonanone B, ruscogenin, senkyunolide I, ligustilide, ferulic acid, catalpanol, rehmannioside D, calorioside, betaine and azadirachtin could be used as Q-Markers for Yiguan Decoction, which could provide basis and reference for the subsequent preparation of reference samples and further study of preparations.

Yiguan Decoction; xanthotoxin; bergapten; psoralen; falcarindiol; methylophiopogonone A; methylophiopogonone B; methylophiopogonanone A; methylophiopogonanone B; ruscogenin; senkyunolide I; ligustilide; ferulic acid; catalpanol; rehmannioside D; calorioside; betaine; azadirachtin

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)23 - 7585 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.23.030

2022-07-09

國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2020YFE0205600）；中國科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)優(yōu)秀會(huì)員項(xiàng)目（Y202086）；王寬誠教育基金會(huì)資助項(xiàng)目

胡鈺熒，碩士研究生，從事中藥質(zhì)量控制研究。E-mail: huyuying20@mails.ucas.ac.cn

通信作者：阿吉艾克拜爾·艾薩，研究員，博士生導(dǎo)師，從事民族藥學(xué)研究。E-mail: haji@ms.xjb.ac.cn

吳 濤，研究員，博士生導(dǎo)師，從事中藥民族藥新藥研發(fā)。E-mail: wutao@ms.xjb.ac.cn

[責(zé)任編輯 崔艷麗]