中藥多糖防治阿爾茨海默病作用機(jī)制的研究進(jìn)展

張 健，李 全，周妍妍

中藥多糖防治阿爾茨海默病作用機(jī)制的研究進(jìn)展

張 健，李 全*，周妍妍*

黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，已成為嚴(yán)重威脅老年人身心健康的重要疾病之一，中藥因其多靶點(diǎn)、多途徑以及性質(zhì)穩(wěn)定等特點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于治療AD的實(shí)驗(yàn)研究。大量研究表明中藥多糖在防治AD中起著重要作用。主要綜述了防治AD的中藥多糖來源、作用途徑，中藥多糖防治AD的作用機(jī)制（抑制β-淀粉樣蛋白生成、降低Tau磷酸化水平、抑制氧化應(yīng)激、抑制神經(jīng)炎癥、抑制細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)自噬、改善能量代謝等），旨在為中藥多糖類成分防治AD的臨床藥物開發(fā)提供參考和依據(jù)。

中藥多糖；阿爾茨海默病；β-淀粉樣蛋白；Tau磷酸化；氧化應(yīng)激；神經(jīng)炎癥；細(xì)胞凋亡；自噬；能量代謝

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）又稱老年性癡呆，是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，其發(fā)病假說主要包括β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）級(jí)聯(lián)假說、Tau蛋白過度磷酸化假說以及膽堿能假說等[1]。然而腦內(nèi)Aβ沉積作為AD的標(biāo)志性病理改變和中心環(huán)節(jié)不僅能介導(dǎo)Tau蛋白過度磷酸化和膽堿能系統(tǒng)失衡，還可引發(fā)氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、細(xì)胞凋亡、線粒體及突觸功能障礙等一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)[2-8]。但迄今為止，只有膽堿酯酶抑制劑和-甲基-天冬氨酸拮抗劑2類藥物被批準(zhǔn)用于治療AD，并且這些藥物的作用是控制癥狀而不是改變疾病的進(jìn)程[9-11]。

多糖是一種重要的生物大分子，由20余個(gè)單糖分子脫水縮合而成，并由糖苷鍵連接而成的高分子碳水化合物。多糖類成分廣泛分布于動(dòng)物及植物中，在動(dòng)物體內(nèi)主要以糖原的形式存在，而在植物細(xì)胞中可分為胞內(nèi)多糖和胞外多糖2類，主要以纖維素、肽聚糖和淀粉的形式存在[12-15]。多糖具有抗病毒、抗炎、抗氧化、抗腫瘤及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)等多種生物活性且使用安全、不良反應(yīng)少，被認(rèn)為是食品和藥品開發(fā)與利用的理想原材料[16-20]。

據(jù)2021年《中國阿爾茨海默病報(bào)告》表明，截至2019年底我國現(xiàn)存AD患者超過1000萬，并呈現(xiàn)高患病率和高死亡率的“雙高”特點(diǎn)[21]。因此，AD已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅老年人身心健康的重要疾病之一，逐漸成為社會(huì)無法回避的問題。前期大量學(xué)者圍繞AD的各種假說機(jī)制進(jìn)行深入研究，盡管已經(jīng)研制出幾類靶向治療AD的化學(xué)藥物，但其作用效果不甚理想，還常伴有不同程度的不良反應(yīng)。中藥因其多靶點(diǎn)、多途徑以及性質(zhì)穩(wěn)定等特點(diǎn)已被廣泛應(yīng)用于治療AD的實(shí)驗(yàn)研究，特別是具有多重活性作用的多糖類成分。因此，本文旨在對(duì)防治AD的中藥多糖來源、作用途徑，中藥多糖類成分防治AD的作用機(jī)制（抑制Aβ生成、降低Tau磷酸化水平、抑制氧化應(yīng)激、抑制神經(jīng)炎癥、抑制細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)自噬、改善能量代謝等）進(jìn)行綜述，以期為防治AD的中藥多糖類成分開發(fā)提供幫助。

1 中藥多糖來源

由于多糖類成分通常與其他成分共存，因此其提取、純化以及分析的方法較為復(fù)雜。常見的提取多糖方法主要有熱水提取、酶輔助、微波輔助、超聲輔助和超臨界流體萃取等[22-24]；多糖純化的常用方法包括沉淀法、凝膠色譜法、陰離子交換色譜法、大孔樹脂柱色譜法、超濾法等[25-26]；多糖分離的技術(shù)主要為色譜方法與其他結(jié)構(gòu)分析技術(shù)結(jié)合使用[27-29]。近10年防治AD的中藥多糖類成分大多來源于藥用植物如黨參(Franch.) Nannf.、黃芪(Fisch.) Bge. var.(Bge.) Hsiao、當(dāng)歸(Oliv.) Diels、肉蓯蓉Y. C. Ma、山茱萸Sieb. et Zucc.、枸杞L.、五味子(Turcz.) Baill.以及菌類植物如靈芝(Leyss. ex Fr.)、香菇(Berk.) Sing、猴頭菇(Bull.) Pers.、蜜環(huán)菌(Vahl) P. Kumm.、阿里紅(Vill. ex Fr.) Ames等，但來源于藥用動(dòng)物部位卻極少。2013—2017年、2018—2022年防治AD不同來源中藥多糖的使用頻次見圖1、2。此外，提取自海洋產(chǎn)物海藻、螺旋藻的中藥多糖防治AD亦是當(dāng)下的研究熱點(diǎn)之一。這些中藥多糖主要由葡萄糖、甘露糖、半乳糖、鼠李糖、阿拉伯糖、木糖、巖藻糖、半乳糖醛酸和葡萄糖醛酸等3～10個(gè)單糖構(gòu)成，并且這些中藥多糖的構(gòu)成既有中性糖又有酸性糖，見表1。

圖1 2013—2017年防治AD不同來源中藥多糖的使用頻次

圖2 2018—2022年防治AD不同來源中藥多糖的使用頻次

表1 防治AD的中藥多糖的單糖組成

2 防治AD的中藥多糖作用途徑

由于AD病變部位在大腦，使得大多數(shù)小分子和大分子藥物進(jìn)入腦內(nèi)受到諸多因素的限制，其中藥物跨血腦屏障的無效運(yùn)輸是最大的障礙。中藥多糖的相對(duì)分子質(zhì)量大多在1000以上，但血腦屏障僅允許相對(duì)分子質(zhì)量小于500的脂溶性物質(zhì)通過被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入腦內(nèi)[55]。目前，使藥物通過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)主要有2種途徑：（1）與血腦屏障上的轉(zhuǎn)運(yùn)體特異性結(jié)合，中藥多糖等大分子物質(zhì)通過載體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）、受體或吸附介導(dǎo)的胞吞作用（細(xì)胞穿透肽、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、胰島素受體、低密度脂蛋白受體）通過血腦屏障進(jìn)入大腦；（2）通過改變給藥方式使藥物進(jìn)入腦內(nèi)，主要有高滲透壓溶液暫時(shí)打開緊密連接、腦內(nèi)注射或?qū)Ч芤龑?dǎo)藥物注射等侵入性方法，然而侵入性方法存在感染風(fēng)險(xiǎn)，因此通常優(yōu)先選擇通過iv或鼻內(nèi)給藥、聚焦超聲暫時(shí)打開血腦屏障等非侵入性方法進(jìn)行給藥[56]。此外，在AD中Aβ沉積可破壞血腦屏障的完整性和通透性，使中藥多糖等大分子物質(zhì)有機(jī)會(huì)進(jìn)入腦內(nèi)完成藥物遞送并達(dá)到治療作用。

3 中藥多糖防治AD的作用機(jī)制

3.1 抑制Aβ沉積

Aβ沉積形成的斑塊是AD標(biāo)志性病理改變，抑制Aβ在腦內(nèi)沉積主要有減少Aβ生成、加快Aβ清除與轉(zhuǎn)運(yùn)[57]。Aβ是由α、β、γ 3種分泌酶對(duì)淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）的切割所形成，其中α-分泌酶剪切APP使C末端片段（-terminal fragment，CTF）83保留在膜中并由γ-分泌酶進(jìn)一步切割，進(jìn)而釋放易于水解的Aβ肽段，β-分泌酶剪切APP使CTF 99保留在膜中并由γ-分泌酶進(jìn)一步切割形成難以水解且具有一定神經(jīng)毒性作用的Aβ肽段[58]。Aβ的清除主要依靠小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬以及腦啡肽酶、胰島素降解酶的清除作用。β-分泌酶的標(biāo)志性蛋白為β-位點(diǎn)淀粉樣前體蛋白裂解酶1（β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1，BACE1），γ-分泌酶的標(biāo)志性蛋白為早老蛋白1（presenilin1，PS1），因此抑制Aβ在腦內(nèi)沉積可通過降低BACE1、PS1的表達(dá)并促進(jìn)腦啡肽酶和胰島素降解酶的分泌而實(shí)現(xiàn)。

黨參多糖能顯著減少APP/PS1小鼠海馬區(qū)BACE1的表達(dá)和Aβ40、Aβ42的生成，并在轉(zhuǎn)染APP的小鼠腦神經(jīng)瘤N2a細(xì)胞和人胚腎HEK293細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證了這一作用[59]。Li等[60]使用纖維素陰離子交換柱純化提取鵝膏菌多糖，發(fā)現(xiàn)鵝膏菌多糖可降低-半乳糖和AlCl3誘導(dǎo)的AD大鼠腦內(nèi)BACE1的表達(dá)。此外，采用低溫結(jié)合真空系統(tǒng)提取的白芨多糖也可減少AlCl3誘導(dǎo)的AD模型大鼠海馬區(qū)BACE1的表達(dá)[61]。鐵皮石斛多糖可促進(jìn)快速老化小鼠海馬組織內(nèi)腦啡肽酶、胰島素降解酶的分泌進(jìn)而達(dá)到抑制Aβ42的表達(dá)[62]。Chen等[63]采用APP/PS1小鼠以及單核細(xì)胞為研究對(duì)象，探討云芝多糖對(duì)Aβ的抑制作用，給藥后APP/PS1小鼠海馬區(qū)Aβ斑塊明顯減少，神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量增多，并增強(qiáng)了單核細(xì)胞對(duì)Aβ的攝取能力。阿里紅多糖可顯著降低APP/PS1小鼠海馬區(qū)糖原合酶激酶-3α（glycogen synthase kinase-3α，GSK-3α）、APP及PS1蛋白水平并改善其空間記憶能力，提示阿里紅多糖可抑制Aβ的生成，減少其在腦內(nèi)的聚集[64]。海藻多糖雖然可呈劑量相關(guān)性抑制APP23轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)的APP、CTF蛋白表達(dá)并減少Aβ40、Aβ42的表達(dá)，但對(duì)AD HAW、20E2模型細(xì)胞內(nèi)的BACE1、PS1的表達(dá)水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[65]。Luo等[66]以5xFAD小鼠作為AD模型探討黃精多糖抑制Aβ的作用機(jī)制。結(jié)果顯示黃精多糖能增強(qiáng)5xFAD小鼠海馬組織內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ斑塊的吞噬作用，顯著降低Aβ40、Aβ42的表達(dá)并改善小鼠記憶認(rèn)知功能。

3.2 抑制Tau蛋白磷酸化

Tau屬于微管相關(guān)蛋白家族，Tau的翻譯修飾主要以磷酸化為主，正常磷酸化Tau蛋白具有穩(wěn)定神經(jīng)元細(xì)胞骨架、促進(jìn)微管結(jié)合與組裝以及軸突運(yùn)輸?shù)纳砉δ躘67]。但在AD中聚集的Aβ通過GSK-3α、GSK-3β和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶5（cyclin dependent kinase 5，CDK5）的活性來誘導(dǎo)Tau過度磷酸化，使其失去支撐細(xì)胞骨架作用，形成神經(jīng)纖維纏結(jié)并導(dǎo)致突觸功能障礙[68]，因此抑制Tau過磷酸化是實(shí)現(xiàn)防治AD的重要途徑之一。

Zhang等[69]采用HEK293/Tau細(xì)胞模型，探討黨參多糖對(duì)Tau蛋白過度磷酸化的抑制作用，發(fā)現(xiàn)黨參多糖能夠提高及HEK293/Tau細(xì)胞的存活率，在升高蛋白磷酸酶2A活性的同時(shí)降低Tau在Ser199、202和Thr205、Thr231位點(diǎn)的磷酸化水平。李珍等[70]研究發(fā)現(xiàn)阿里紅多糖可升高APP/PS1小鼠海馬內(nèi)蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）表達(dá)，并抑制GSK-3β、Tau表達(dá)，表明阿里紅多糖可能通過抑制GSK-3β介導(dǎo)的Tau過度磷化從而發(fā)揮拮抗AD的作用。此外，山茱萸多糖可降低AD模型大鼠及APP/PS1小鼠海馬組織內(nèi)GSK-3β和磷酸化Tau的表達(dá)水平，提高其學(xué)習(xí)記憶能力[71]。

3.3 抑制氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是指由于氧自由基產(chǎn)生超過抗氧化劑清除能力范圍所形成失衡狀態(tài)。而在AD中，沉積于腦內(nèi)的Aβ可促進(jìn)丙二醛、過氧化氫等活性氧物質(zhì)的釋放，導(dǎo)致線粒體膜電位下降、金屬穩(wěn)態(tài)失衡以及突觸功能紊亂，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，而超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、醌氧化還原酶1（quinone oxidoreductase 1，NQO1）、以及血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）等抗氧化酶體可清除上述促氧化因子[72]。拮抗氧化應(yīng)激損傷的另一個(gè)重要機(jī)制是核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）信號(hào)通路的激活，Nrf2通過與Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1（kelch like epichlorohydrin related protein 1，Keap1）結(jié)合對(duì)其進(jìn)行負(fù)調(diào)控，并啟動(dòng)保守抗氧化反應(yīng)元件子序列以激活細(xì)胞保護(hù)基因的轉(zhuǎn)錄[73]。

Qin等[74]研究發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可通過激活Keap1/Nrf2通路，下調(diào)APP/PS1小鼠海馬區(qū)Keap1、丙二醛的含量，顯著上調(diào)Nrf2、SOD和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）的表達(dá)，而在給予Nrf2抑制劑后，黃芪多糖對(duì)上述分子的調(diào)節(jié)作用被顯著逆轉(zhuǎn)，表明黃芪多糖可以激活Nrf2通路，改善AD小鼠的生理功能。此外，黃芪多糖還可激活Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號(hào)通路降低促氧化酶體的表達(dá)水平，進(jìn)而抑制氧化應(yīng)激對(duì)神經(jīng)元的損傷[75]。紫蘇多糖同樣可激活Nrf2信號(hào)通路提高小鼠海馬神經(jīng)元HT22細(xì)胞的活力，上調(diào)Nrf2、HO-1、SOD蛋白表達(dá)水平的同時(shí)抑制Keap1的活性[76]。此外，枸杞多糖[77]、阿里紅多糖[78-80]也可活化Nrf2相關(guān)信號(hào)通路，降低活性氧、丙二醛等促氧化酶的表達(dá)水平進(jìn)而發(fā)揮抗氧化作用。當(dāng)歸多糖可在下調(diào)促氧化酶體活性的同時(shí)促進(jìn)抗氧化酶體的分泌，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)進(jìn)而發(fā)揮防治AD的作用[81]。

3.4 抑制神經(jīng)炎癥

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞的激活是發(fā)生免疫反應(yīng)的核心，當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞激活后可分泌各種促炎因子和趨化因子如白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），將更多的膠質(zhì)細(xì)胞募集到炎癥部位促進(jìn)病原體的清除[82]。在AD中，小膠質(zhì)細(xì)胞可識(shí)別并吞噬Aβ，但過多的Aβ生成和過度磷酸化的Tau會(huì)使這種免疫清除機(jī)制失調(diào)，這是由于Aβ本身刺激可觸發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞的極化，形成具有促炎作用的M1型小膠質(zhì)細(xì)胞，并喪失清除Aβ的功能。除小膠質(zhì)細(xì)胞外，腦內(nèi)其他配體如Toll樣受體（toll like receptor，TLR）、NOD樣受體也可識(shí)別Aβ并激活先天免疫炎癥小體[83]。值得注意的是，TLR2、4、6、9被認(rèn)為是識(shí)別Aβ和觸發(fā)免疫炎癥的主要亞型，這些TLR的激活由白細(xì)胞分化抗原14（cluster of differentiation 14，CD14）、CD36受體調(diào)節(jié)，并激活髓樣分子因子88（myeloid molecular factor 88，MyD88）信號(hào)通路的下游靶蛋白如核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和干擾素調(diào)節(jié)因子的活化[84]。

石菖蒲多糖[85]、遠(yuǎn)志多糖[86]可通過降低脂多糖誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞中TLR4的活性，抑制MyD88/NF-κB通路的激活，下調(diào)其介導(dǎo)的促炎因子的表達(dá)水平。此外經(jīng)遠(yuǎn)志多糖和TLR4抑制劑TAK242預(yù)處理的小膠質(zhì)細(xì)胞并未受脂多糖的影響而顯示出炎癥因子的過表達(dá)，提示遠(yuǎn)志多糖抑制神經(jīng)炎癥的作用與TLR4介導(dǎo)的MyD88/NF-κB信號(hào)通路的調(diào)節(jié)有關(guān)。Shi等[87]研究發(fā)現(xiàn)益智仁多糖干預(yù)AD模型小鼠后，其腦內(nèi)一氧化氮、前列腺素E2、TNF-α、IL-1β等炎癥因子表達(dá)顯著下降，并在脂多糖誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞中驗(yàn)證了這一作用機(jī)制。五味子多糖可下調(diào)AD模型小鼠海馬區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物、TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥因子表達(dá)，降低絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）信號(hào)分子磷酸化水平；為進(jìn)一步驗(yàn)證五味子多糖抗神經(jīng)炎癥作用，以脂多糖誘導(dǎo)的BV2細(xì)胞為研究對(duì)象發(fā)現(xiàn)五味子多糖能夠通過抑制p38 MAPK/NF-κB信號(hào)通路，抑制M1型小膠質(zhì)細(xì)胞的極化，提高低密度脂蛋白相關(guān)蛋白-1（low density lipoprotein associated protein-1，LRP-1）的表達(dá)水平進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)的作用[88-89]。鐵皮石斛多糖同樣可使BV2細(xì)胞從促炎表型轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡妆硇停抡{(diào)AD模型小鼠海馬組織IL-1β、IL-6和TNF-α表達(dá)進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)[90]。

3.5 抑制細(xì)胞凋亡

凋亡作為細(xì)胞的一種程序性死亡，具有維持細(xì)胞群穩(wěn)態(tài)、免疫防御的作用，通常在組織細(xì)胞受損、營養(yǎng)缺乏等條件下發(fā)生[91]。但在AD中，由于Aβ級(jí)聯(lián)反應(yīng)引起的氧化、炎癥損傷使線粒體功能障礙，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞大量凋亡，最終使記憶認(rèn)知水平的急劇下降。凋亡發(fā)生的步驟主要包括線粒體去極化和透化、細(xì)胞色素C（cytochrome C，Cyt C）的釋放、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cystein-asparate protease，Caspase）的激活、B淋巴細(xì)胞瘤-2（B lymphocyte tumor-2，Bcl-2）耗竭、凋亡相關(guān)蛋白Bax增多和Akt的失活。另外，抑制磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/Akt信號(hào)通路或激活MAPK、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-terminal kinase，JNK）通路同樣可介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生[92]。

紫蘇多糖可通過激活PI3K/Akt信號(hào)通路，并抑制過氧化氫誘導(dǎo)的HT22細(xì)胞內(nèi)MAPK/NF-κB信號(hào)通路的傳導(dǎo)，進(jìn)而下調(diào)Bax、Cyt C和Caspase-3、8、9的表達(dá)，提高腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）和Bcl-2的表達(dá)含量，這提示紫蘇多糖可通過抑制細(xì)胞凋亡進(jìn)而達(dá)到保護(hù)神經(jīng)作用[93]。黃精多糖同樣能夠阻斷AlCl3誘導(dǎo)形成的AD斑馬魚模型腦內(nèi)p38 MAPK的磷酸化，上調(diào)-鈣黏蛋白水平，減少凋亡細(xì)胞數(shù)量，提高其學(xué)習(xí)記憶能力[94]。Li等[95]以Aβ25-35處理后的腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤PC12細(xì)胞探討黃連多糖抗細(xì)胞凋亡機(jī)制，結(jié)果顯示黃連多糖能夠通過抑制JNK信號(hào)通路，降低Cyt C及Caspase-3的表達(dá)，提高Bcl-2/Bax值，減少細(xì)胞凋亡數(shù)量并改善線粒體功能。當(dāng)歸多糖可激活腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）/酪氨酸蛋白激酶B（tyrosine protein kinase B，TrkB）/環(huán)腺苷酸應(yīng)答元件結(jié)合蛋白（cyclic adenylate response element binding protein，CREB）通路，提高Aβ25-35誘導(dǎo)的AD模型大鼠海馬區(qū)Bcl-2/Bax的值，降低Caspase-3表達(dá)[96]。黃芪多糖可在下調(diào)Cyt C及Caspase-3、9表達(dá)的同時(shí)提高Bcl-2的含量，降低細(xì)胞凋亡數(shù)量，從而達(dá)到保護(hù)神經(jīng)的作用[97-98]。Zhang等[99]采用-半乳糖與小膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)的方式建立AD體外模型，并探討紅豆杉多糖抑制細(xì)胞凋亡機(jī)制，結(jié)果顯示，紅豆杉多糖50 μg/mL能夠顯著提高Aβ誘導(dǎo)的BV2細(xì)胞Bcl-2/Bax值，降低Caspase-3的表達(dá)水平，這種變化在給予紅豆杉多糖的AD模型小鼠體內(nèi)得以驗(yàn)證。

3.6 調(diào)節(jié)自噬

自噬是清除受損蛋白質(zhì)和細(xì)胞器的主要途徑之一，它通過自噬囊泡將蛋白質(zhì)聚集體和受損細(xì)胞器包裹并攜帶到溶酶體內(nèi)降解來發(fā)揮作用[100]。自噬過程受自噬相關(guān)蛋白（autophagy related proteins，Atg）組成的多分子復(fù)合物級(jí)聯(lián)調(diào)節(jié)，在生理?xiàng)l件下哺乳動(dòng)物雷帕霉素（mammalian target of rapamycin，mTOR）通過抑制Unc-51樣激酶（Unc-51-like kinase，ULK）復(fù)合物來阻礙自噬，但在能量缺乏時(shí)，mTOR被抑制而ULK復(fù)合物被激活從而觸發(fā)自噬啟動(dòng)[101]。能量消耗會(huì)激活A(yù)MP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK），促進(jìn)了ULK復(fù)合物的組裝進(jìn)而激活A(yù)tg14L復(fù)合物，促進(jìn)自噬體和溶酶體融合。此外，磷酸化的PI3K可激活泛素樣結(jié)合復(fù)合物（由Atg5、Atg12組成）以釋放微管相關(guān)蛋白輕鏈3（microtubule associated protein light chain 3，LC3），介導(dǎo)自噬體的形成并引導(dǎo)它們與溶酶體的融合。而在AD中Aβ沉積和Tau蛋白過度磷酸化可導(dǎo)致溶酶體功能下降，阻礙了受損細(xì)胞器的降解而在胞體中積聚[102]。

黃芪多糖可促進(jìn)APP/PS1小鼠海馬組織自噬調(diào)控因子Beclin-1及溶酶體關(guān)聯(lián)膜蛋白2（lysosome associated membrane protein 2，LAMP2）的表達(dá)，降低選擇性自噬接頭蛋白P62表達(dá)水平及LC3II/ LC3I值，提高自噬水平進(jìn)而加快清除腦內(nèi)錯(cuò)誤折疊蛋白[64]。Wang等[103]以小鼠腦內(nèi)注射脂多糖建立AD模型，探討金銀花多糖對(duì)細(xì)胞自噬的調(diào)節(jié)作用機(jī)制。結(jié)果顯示，給藥后AD模型小鼠的空間記憶能力顯著提高，尼氏染色顯示神經(jīng)細(xì)胞丟失數(shù)量減少，呈劑量相關(guān)性提高Atg5、Beclin-1、脂質(zhì)激酶Vps-34等蛋白表達(dá)的同時(shí)下調(diào)LC3II表達(dá)含量，表明金銀花多糖可以促進(jìn)自噬體的形成，發(fā)揮改善學(xué)習(xí)記憶功能的作用。紅豆杉多糖可抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的激活，上調(diào)Aβ25-35誘導(dǎo)的AD模型大鼠海馬區(qū)Beclin-1蛋白表達(dá)含量[104]，枸杞多糖同樣可抑制該通路并上調(diào)Aβ誘導(dǎo)HT22細(xì)胞Beclin-1及LC3I蛋白水平，降低p62、Akt及mTOR蛋白表達(dá)，逆轉(zhuǎn)自噬抑制狀態(tài)[105]。

3.7 改善能量代謝

線粒體被稱為細(xì)胞“發(fā)電站”的細(xì)胞器，通過氧化磷酸化產(chǎn)生三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）為大腦提供能量，在線粒體基質(zhì)中發(fā)生的三羧酸循環(huán)，可還原氧化后的黃素腺嘌呤二核苷酸（flavin adenine dinucleotide，F(xiàn)AD）、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD），為細(xì)胞的生物學(xué)功能提供能量支持[106]。此外，過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α（peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α）是線粒體供能的主要調(diào)節(jié)因子，被沉默信息調(diào)節(jié)因子3（silent information regulator 3，SIRT3）激活的PGC-1α可協(xié)調(diào)線粒體基因編碼和蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄，從而增加能量供給。但Aβ沉積和Tau蛋白過度磷酸化可破壞線粒體結(jié)構(gòu)導(dǎo)致其合成能量受阻，造成能量代謝障礙，神經(jīng)元分化受損最終促使AD發(fā)生。

Hu等[107]采用Aβ1-40誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞建立AD模型，研究黨參多糖改善能量代謝障礙的潛在機(jī)制。結(jié)果表明，黨參多糖能通過調(diào)節(jié)CD38/NAD＋信號(hào)通路，提高Aβ1-40誘導(dǎo)PC12細(xì)胞活力，顯著上調(diào)SIRT1、SIRT3、PGC-1α、ATP、NAD＋表達(dá)含量并減少活性氧、CD38的生成，這表明黨參多糖可通過提高能量代謝水平進(jìn)而發(fā)揮防治AD的作用。Shin等[108]發(fā)現(xiàn)紅參多糖能改善Aβ誘導(dǎo)HT22細(xì)胞線粒體形態(tài)并提高線粒體呼吸率，促進(jìn)神經(jīng)元增殖，這提示紅參多糖能夠通過改善Aβ的沉積介導(dǎo)線粒體功能障礙達(dá)到防治AD的作用。此外，當(dāng)歸多糖還可通過抑制Aβ25-35誘導(dǎo)的AD模型大鼠海馬區(qū)葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（glucose regulatory protein 78，GRP78）、CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白（CCAAT/enhancer-binding protein homologous protein，CHOP）的表達(dá)，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激進(jìn)而改善線粒體能量代謝[109]。

3.8 其他

3.8.1 改善神經(jīng)遞質(zhì) 乙酰膽堿的合成發(fā)生在膽堿能神經(jīng)元的細(xì)胞質(zhì)中，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（choline acetyltransferase，ChAT）可催化膽堿和乙酰輔酶A合成乙酰膽堿[110]。當(dāng)膽堿能神經(jīng)元去極化時(shí)，突觸小泡將乙酰膽堿釋放到突觸間隙中，隨后被存在于突觸間隙的乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）迅速滅活，轉(zhuǎn)化為膽堿和乙酸鹽[111]。在AD中，一方面Aβ的廣泛聚集可導(dǎo)致神經(jīng)元丟失使乙酰膽堿合成減少，另一方面AChE可與Aβ相互作用造成乙酰膽堿快速降解和膽堿能纖維的扭曲，最終促使認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。

姜倩倩等[112]采用DEAE52柱色譜法提取楮實(shí)子多糖，以Aβ25-35誘導(dǎo)人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞損傷，觀察楮實(shí)子多糖神經(jīng)保護(hù)作用，結(jié)果顯示0.1 mol/LNaCl溶液洗脫得到的楮實(shí)子多糖能夠顯著抑制AD模型細(xì)胞內(nèi)AChE的表達(dá)，提高細(xì)胞活力。五味子多糖[113]、茯苓多糖[114]可促進(jìn)AD模型大鼠海馬區(qū)乙酰膽堿、ChAT的分泌，降低AChE的表達(dá)，促神經(jīng)遞質(zhì)分泌，改善AD的記憶認(rèn)知功能障礙。

3.8.2 調(diào)節(jié)突觸可塑性 突觸可塑性是神經(jīng)元連接強(qiáng)度的活動(dòng)依賴性變化，反映大腦學(xué)習(xí)和記憶水平的改變[115]。線粒體對(duì)突觸可塑性的調(diào)節(jié)至關(guān)重要，線粒體產(chǎn)生的ATP為突觸前后區(qū)室的發(fā)育、膜電位的產(chǎn)生、突觸小泡的募集和釋放提供動(dòng)力。長時(shí)程增強(qiáng)（long term enhancement，LTP）和長時(shí)程抑制（long term suppression，LTD）是反映突觸可塑性變化的重要指標(biāo)，同時(shí)也依賴于線粒體合成的能量供應(yīng)以維持生物功能，而Aβ沉積可阻斷線粒體氧化磷酸化即線粒體產(chǎn)生ATP的代謝途徑，導(dǎo)致LTP減弱以及LTD的增強(qiáng)。

枸杞多糖可提高APP/PS1小鼠LTP，促進(jìn)神經(jīng)元核細(xì)胞增殖，進(jìn)而改善其空間記憶及新物體識(shí)別記憶能力[116]。黨參多糖可提高APP/PS1小鼠海馬組織突觸后致密蛋白95（postsynaptic density 95，PSD95）、突觸相關(guān)蛋白Synaptotagmin的表達(dá)水平，提示黨參多糖可調(diào)節(jié)突觸可塑性，提高小鼠學(xué)習(xí)記憶功能[117]。中藥多糖類成分防治AD的作用機(jī)制見表2和圖3。

表2 中藥多糖防治AD的作用機(jī)制

續(xù)表2

圖3 中藥多糖調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)通路防治AD機(jī)制

4 結(jié)語

AD作為一種機(jī)制復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病，年齡是其最大的誘發(fā)因素的之一，特別是我國人口老齡化日益嚴(yán)重，如何有效運(yùn)用中醫(yī)藥防治AD，延緩其病理進(jìn)程，改善患者的生活質(zhì)量是當(dāng)前面臨的難題。中藥多糖類成分是一種大分子物質(zhì)，制備簡便，易于提取，具有多重活性作用，已被廣泛應(yīng)用于防治AD的實(shí)驗(yàn)研究中，其作用效果獲得了廣泛的認(rèn)可。

通過查閱、整理并分析近5年國內(nèi)外中藥多糖類成分防治AD作用機(jī)制相關(guān)文獻(xiàn)，共涉及25味中藥，其中以阿里紅、黃芪、當(dāng)歸、枸杞、五味子頻次較多，作用機(jī)制主要集中在減少Aβ生成、降低Tau磷酸化水平、抗氧化、抗神經(jīng)炎癥、抗細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)自噬、改善能量代謝等方面。此外，近5年英文文獻(xiàn)的相關(guān)研究內(nèi)容以細(xì)胞、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相互驗(yàn)證偏多，而中文文獻(xiàn)的相關(guān)研究更偏向于單一的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，并且這些中藥多糖類成分能夠呈劑量相關(guān)性改善AD，然而中藥多糖并不是通過單一的作用途徑和靶點(diǎn)改善AD，如枸杞多糖、石菖蒲多糖、黃芪多糖、阿里紅多糖等可通過調(diào)節(jié)多條信號(hào)通路下游的靶蛋白，延緩AD的發(fā)病進(jìn)程。

然而目前仍然存在一些問題亟待解決，盡管中藥多糖類成分在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中已被證明了能夠改善AD的相關(guān)癥狀和病理進(jìn)程，但為臨床提供的指導(dǎo)作用較小。其次，由于大分子物質(zhì)很難通過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，因此這些中藥多糖進(jìn)入腦內(nèi)途徑的機(jī)制需進(jìn)一步闡明。此外，這些多糖類成分的提取主要來源于補(bǔ)益類中藥，其他類別的中藥占比較少，研究方法和作用機(jī)制也較為常規(guī)。一些來自海洋和菌科的中藥具有一定的毒性，如何選擇合適的提取方法，在降低對(duì)人體不良反應(yīng)的同時(shí)又不影響生物活性顯得尤為重要。最后，當(dāng)前中藥多糖防治AD的作用機(jī)制尚未完全明確，因此可以結(jié)合生物信息學(xué)等相關(guān)技術(shù)，進(jìn)一步挖掘中藥多糖類成分的潛在作用機(jī)制。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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ResearchprogressonmechanismoftraditionalChinesemedicinepolysaccharides in preventing and treating Alzheimer’s disease

ZHANG Jian, LIQuan, ZHOU Yan-yan

Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine, Harbin 150040, China

Alzheimer’s disease (AD) is a common neurodegenerative disease, which has become one of the important diseases seriously threatening the physical and mental health of the elderly. Traditional Chinese medicine has been widely used in experimental research on the treatment of AD because of its multi-target, multi-channel and stable nature. A large number of studies have shown that traditional Chinese medicine polysaccharides play an important role in the prevention and treatment of AD. This paper mainly reviewed the source and action way of traditional Chinese medicine polysaccharide for prevention and treatment of AD, and the action mechanism of traditional Chinese medicine polysaccharide for prevention and treatment of AD (inhibition of amyloid β-protein production, reduction of Tau phosphorylation level, inhibition of oxidative stress, inhibition of neuroinflammation, inhibition of cell apoptosis, regulation of autophagy, improvement of energy metabolism, etc.), aiming to provide reference and basis for the clinical drug development of traditional Chinese medicine polysaccharides in the prevention and treatment of AD.

traditional Chinese medicine polysaccharide; Alzheimer’s disease; amyloid β-protein; Tau phosphorylation; oxidative stress; neuroinflammation; cell apoptosis; autophagy; energy metabolism

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)23 - 7553 - 13

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.23.027

2022-08-02

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81774197）；國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81803984）

張 ?。?996—），男，碩士，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)藥防治老年性疾病。E-mail: 904407928@qq.com

通信作者：周妍妍（1977—），女，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事中醫(yī)藥防治老年性疾病研究。E-mail: 13339319259@163.com

李 全（1978—），男，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事中醫(yī)藥防治老年性疾病研究。E-mail: liquan_hljucm@163.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]