基于生物信息學(xué)探討肝癌相關(guān)細胞焦亡基因及潛在中藥預(yù)測

張道平，姚昆鵬，劉起立，李崢嶸，陳沛儒，彭建平, 2*

·數(shù)據(jù)挖掘與循證醫(yī)學(xué)·

基于生物信息學(xué)探討肝癌相關(guān)細胞焦亡基因及潛在中藥預(yù)測

張道平1，姚昆鵬1，劉起立1，李崢嶸1，陳沛儒1，彭建平1, 2*

1. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208 2. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007

探究肝癌患者的細胞焦亡基因與預(yù)后的相關(guān)性以及細胞焦亡差異基因的相關(guān)性，并預(yù)測調(diào)控差異表達基因的中藥，通過分析中藥的性味歸經(jīng)、藥物分類探討治療肝癌患者細胞焦亡的中醫(yī)理論，為中醫(yī)藥現(xiàn)代化提供新思路。下載TCGA數(shù)據(jù)庫中肝癌患者的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，以關(guān)鍵詞“pyroptosis”搜索GenCards數(shù)據(jù)庫，獲取細胞焦亡相關(guān)基因并篩選、分析其在肝癌的表達量、共表達情況，并進行預(yù)后分析、基因本體論（gene ontology，GO）功能富集分析、DO（diease ontology）疾病分析；再通過CTD數(shù)據(jù)庫查找對基因有調(diào)控作用的化學(xué)成分。最后應(yīng)用COREMINE數(shù)據(jù)庫查找相關(guān)中藥，并統(tǒng)計高頻中藥的性味歸經(jīng)、藥物分類。共篩選出16個與預(yù)后相關(guān)的細胞焦亡基因，其中11個基因有較多相關(guān)的中藥，其中高頻中藥為茶樹根、郁金、人參、丁香、干姜等；藥性以寒、溫為主；藥味以苦、甘為主；歸經(jīng)以肝、肺經(jīng)居多；以補虛藥、清熱藥、化痰止咳平喘藥、解表藥、理氣藥和活血化瘀藥為主。通過生物信息學(xué)技術(shù)分析得出肝癌相關(guān)細胞焦亡基因及對應(yīng)的高頻中藥，為治療肝癌的中藥新藥開發(fā)及中醫(yī)藥理論的微觀挖掘提供思路。

細胞焦亡；肝癌；中醫(yī)藥；生物信息學(xué)；中藥新藥開發(fā)；茶樹根；郁金；人參；丁香；干姜

原發(fā)性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是全球第6大常見癌癥，也是世界上死亡率最高的癌癥之一[1]，肝癌患者的死亡率很高，全世界每年報告死亡人數(shù)近80萬[2]。目前對于肝癌的治療方法通常為手術(shù)切除、肝移植、序貫射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）和靶向治療、免疫治療等[3]。靶向治療如索拉非尼能夠延長晚期肝癌患者的生存時間，然而其不良反應(yīng)以及耐藥性限制了肝癌的臨床療效[4]。而由于腫瘤的免疫微環(huán)境錯綜復(fù)雜，故單抗法治療的緩解率并不理想[5]，因此逆轉(zhuǎn)耐藥、誘導(dǎo)癌細胞死亡則是未來的可能方向之一。近年來，細胞死亡是一個研究熱點，其分為壞死、細胞焦亡、鐵死亡等[6]。腫瘤細胞中細胞焦亡的發(fā)生，可以增強化療效果，逆轉(zhuǎn)耐藥，而中醫(yī)藥作為天然藥物，其活性成分治療則具有低毒性、安全、多靶點等優(yōu)點，并且其能夠影響細胞焦亡的進程[7-8]，因此研究中醫(yī)藥調(diào)控細胞焦亡基因表達有重要意義，其不僅在從中藥活性成分中開發(fā)抗肝癌藥物方面作用顯著，還可通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)以及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究方法豐富中醫(yī)理論。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

從TCGA網(wǎng)站中下載肝癌（liver hepatocellular carcinoma，LIHC）的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，用于基因表達量分析；在GeenCards數(shù)據(jù)庫中得到細胞焦亡的相關(guān)基因名稱；使用Gene Expression Profiling Interactive Analysis（GEPIA）數(shù)據(jù)庫進行基因的預(yù)后分析；使用R語言進行基因本體論（gene ontology，GO）、DO（diease ontology）分析；使用Comparative Toxicogenomics Database（CTD）數(shù)據(jù)庫查找可調(diào)控目標基因的化學(xué)成分。最后通過COREMINE數(shù)據(jù)庫查找包含化學(xué)成分的中藥，并統(tǒng)計性味歸經(jīng)以及藥物分類。

1.2 方法

1.2.1 差異基因分析 使用R語言ver 4.0.5分析肝癌轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)，獲得在肝癌中細胞焦亡相關(guān)基因的表達量，并繪制細胞焦亡差異基因在正常組與腫瘤組的熱圖。

1.2.2 基因共表達網(wǎng)絡(luò) 將細胞焦亡差異基因以差異倍數(shù)（fold change，F(xiàn)C）的對數(shù)值（logFC）降序排列，選取前10與后10位差異基因進行相關(guān)性分析并繪制共表達熱圖。

1.2.3 關(guān)鍵基因臨床相關(guān)分析 使用GEPIA數(shù)據(jù)庫分析細胞焦亡基因表達水平與肝癌的生存時間的相關(guān)性。

1.2.4 GO功能富集分析 將得到的細胞焦亡基因進行GO富集分析，分析基因產(chǎn)物承擔(dān)的生物學(xué)過程、執(zhí)行功能時所處的細胞結(jié)構(gòu)位置。

1.2.5 DO疾病分析 將得到的細胞焦亡基因進行DO疾病分析，分析基因與其余疾病相關(guān)程度。

1.2.6 中藥預(yù)測與分析 將細胞焦亡基因提交至CTD數(shù)據(jù)庫，查找能夠調(diào)控基因的化學(xué)成分，經(jīng)規(guī)范后統(tǒng)計對應(yīng)中藥較多的11種基因，查找文獻并且參考CTD數(shù)據(jù)庫文獻支持數(shù)較多的化學(xué)成分，在COREMINE數(shù)據(jù)庫中尋找包含對應(yīng)化學(xué)成分的中藥名稱。根據(jù)《中國藥典》《中藥大辭典》《中華本草》《中藥學(xué)》對中藥的性味歸經(jīng)以及藥物分類進行統(tǒng)計。

2 結(jié)果

2.1 細胞焦亡差異基因分析

以“pyroptosis”為關(guān)鍵詞在GeenCards數(shù)據(jù)庫中搜索，得到細胞焦亡相關(guān)基因，并提取基因在肝癌以及正常組織中的表達量，選取＜0.001的基因，篩選出86個上調(diào)基因和19個下調(diào)基因，繪制細胞焦亡相關(guān)基因熱圖，如圖1所示。圖中左邊藍色部分為正常組，右邊粉色部分為腫瘤組，紅色為高表達基因，藍色為低表達基因。從圖1中可看出，細胞焦亡基因在腫瘤組多為高表達。

2.2 基因相關(guān)性分析

將細胞焦亡的差異基因進行相關(guān)性分析，以logFC值降序排列，選取差異基因中前后排名前10的基因進行相關(guān)性分析，如圖2所示。圖中橫縱坐標均為基因的名稱，上半部分是通過圓圈的大小和顏色深淺代表相關(guān)性，藍色越深，代表在研究中2個基因之間正相關(guān)性越強，最高為1；紅色越深則代表負相關(guān)越強，最高為?1。下半部分則直接通過數(shù)值代表相關(guān)系數(shù)。由圖2可知，20種基因的相關(guān)性最高相關(guān)系數(shù)為0.37，最低相關(guān)系數(shù)為?0.26，表明細胞焦亡相關(guān)基因仍有正負相關(guān)。

***P＜0.001

2.3 細胞焦亡相關(guān)基因預(yù)后分析

在105個基因中保留logFC在1.0以上及?1.0以下的部分，得到53個細胞焦亡基因，將其提交至GEPIA數(shù)據(jù)庫，進行肝癌臨床生存分析，將＜0.05的基因保留，稱為預(yù)后相關(guān)基因，并繪制臨床生存分析圖，如圖3所示。說明細胞焦亡基因的表達量與肝癌的生存時間有明顯相關(guān)。

圖2 細胞焦亡基因相關(guān)性分析

2.4 細胞焦亡GO富集分析

將得到的肝癌中差異表達的細胞焦亡基因進行GO富集分析。選取矯正后＜0.05，并分別在生物過程（biological process，BP）、細胞組分（cellular component，CC）、分子功能（molecular function，MF）中排名前10位的功能繪制GO富集分析圖（圖4），圖中以圓圈大小和顏色深淺反映富集程度以及矯正后值大小，由結(jié)果可知，篩選出的細胞焦亡基因在BP中與脂多糖反應(yīng)、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、白細胞介素等炎癥反應(yīng)相關(guān)；在CC中主要與膜、受體相關(guān)；在MF中主要與半胱氨酸酶、細胞死亡等過程有關(guān)。

2.5 細胞焦亡相關(guān)基因DO疾病分析

將得到的肝癌中差異表達的細胞焦亡基因進行DO疾病分析，選取矯正后＜0.05的疾病，并以矯正后值升序排序，選取前30位相關(guān)疾病，并繪制DO富集分析圖，如圖5所示，圖中左側(cè)為疾病名稱，右側(cè)底部數(shù)字代表富集在本疾病中的基因數(shù)目。由圖5可知，細胞焦亡相關(guān)基因與多種疾病有關(guān)，其中多為感染、炎癥等相關(guān)疾病。

2.6 預(yù)后相關(guān)基因?qū)?yīng)中藥統(tǒng)計

將與預(yù)后相關(guān)的細胞焦亡基因提交至CTD數(shù)據(jù)庫，檢索對于基因有調(diào)控作用的化學(xué)成分，查閱文獻以及選擇CTD數(shù)據(jù)庫中文獻支持度較高的化學(xué)成分。將化學(xué)成分提交至COREMINE數(shù)據(jù)庫，檢索包含對應(yīng)化學(xué)成分的中藥，選擇＜0.05的中藥，共篩選出1223味中藥，出現(xiàn)頻次9377次。根據(jù)《中國藥典》《中藥大辭典》《中華本草》《中藥學(xué)（第10版）》等工具書對于出現(xiàn)頻次在10次以上的中藥進行統(tǒng)計，共篩選出324味中藥。由于部分藥物沒有明確的性味歸經(jīng)，故對于中藥的不同屬性進行分別統(tǒng)計。四氣301次，寒（96）＞溫（89）＞平（80）＞涼（30）＞熱（6），如圖6所示；五味475次，苦（151）＞甘（133）＞辛（103）＞澀（35）＞酸（24）＞咸（19）＞淡（10），如圖7所示；歸經(jīng)：肝（123）＝肺（123）＞脾（107）＞胃（96）＞腎（70）＞心（61）＞大腸（54）＞膀胱（22）＞膽（10）＞小腸（7）＞心包（6）＞三焦（2），如圖8所示。有明確藥物分類的中藥共154味，補虛藥（29）＝清熱藥（29）＞化痰止咳平喘藥（13）＞解表藥（10）＝理氣藥（10）＞活血化瘀藥（9）＞利水滲濕藥（8）＝收澀藥（8）＝止血藥（8）＞溫里藥（7）＞祛風(fēng)濕藥（4）＝瀉下藥（4）＞化濕藥（3）＝平肝熄風(fēng)藥（3）＝消食藥（3）＞安神藥（2）＝驅(qū)蟲藥（2）＞攻毒殺蟲止癢藥（1）＝開竅藥（1），如圖9所示。進一步選擇B淋巴細胞瘤-2相關(guān)X蛋白（B-cell lymphoma-2 associated X protein，）、bcl-2同源拮抗劑殺手蛋白（Bcl-2 antagonist killer 1，）、核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域1（nucleotide-binding oligomerization domain 1，）基因單獨進行歸經(jīng)（頻次）統(tǒng)計，結(jié)果表明與肺（124）、肝（123）、脾（106）、胃（96）、腎（70）相關(guān)性最強；與肺（109）、肝（108）、脾（95）、胃（82）、腎（60）相關(guān)性最強；與肺（37）、胃（34）、肝（33）、脾（30）、腎（15）相關(guān)性最強，如圖10所示。部分基因?qū)?yīng)的中藥見表1，部分高頻中藥見表2。

A—P分別對應(yīng)基因ACE2、ANXA2、APIP、BAK1、BAX、BSG、CDKN2B-AS1、CHMP3、CTSV、DHX9、GLMN、GSDMC、METTL3、MKI67、NOD1、TREM2的生存曲線圖

圖4 細胞焦亡基因GO功能富集分析

圖5 細胞焦亡基因DO富集分析

圖6 中藥四氣統(tǒng)計分析

圖7 中藥五味統(tǒng)計分析

圖8 中藥歸經(jīng)統(tǒng)計分析

圖9 中藥功效分類統(tǒng)計分析

圖10 3種基因歸經(jīng)統(tǒng)計雷達圖

表1 部分基因相關(guān)的調(diào)控成分及代表中藥

表2 部分高頻中藥

3 討論與展望

調(diào)節(jié)性細胞死亡（regulated cell death，RCD）在生理情況下又稱程序性細胞死亡（programmed cell death，PCD）。其中包括幾種死亡方式，如細胞凋亡、自噬、鐵死亡等[9]。其中細胞焦亡是一種特殊的細胞死亡形式，其過程依賴半胱氨酸天冬氨酸酶-1（cysteine aspartase-1，Caspase-1）、消皮素D（gasdermin D，GSDMD）等分子導(dǎo)致細胞腫脹破裂，細胞內(nèi)容物釋放，進而產(chǎn)生強烈的炎癥反應(yīng)[10-11]。研究表明，細胞焦亡對于脂肪肝、肝硬化、肝癌等肝臟疾病均為重要因素[12-13]。而在形成肝癌前，細胞焦亡產(chǎn)生的炎性小體及因子能促進肝癌的發(fā)展；在肝癌形成以后，細胞焦亡水平下調(diào)，或可促進肝癌的發(fā)展[14]。然而，細胞焦亡在腫瘤中的作用仍有很大爭議[15]，有待進一步研究。細胞焦亡可被多種方式誘導(dǎo)發(fā)生，如化療藥物、細菌內(nèi)容物、病毒感染、人體的部分調(diào)節(jié)因子等[16]，其過程則有經(jīng)典及非經(jīng)典途徑，經(jīng)典途徑細胞焦亡主要通過Caspase-1調(diào)控，非經(jīng)典途徑細胞焦亡則通過Caspase-4/5/11通路調(diào)控[17-18]；同時還有Caspase-3、Caspase-8等途徑[19]。BAK、Bax的激活不僅可直接介導(dǎo)肝炎，而且可在化療誘導(dǎo)通過BAK/Bax-Caspase-3-消皮素E（gasdermin E，GSDME）途徑介導(dǎo)細胞焦亡[20-22]。多被認為是一種抑癌基因[23]，當(dāng)高表達時，Caspase-3可切割引發(fā)細胞焦亡，細胞焦亡增強了藥物敏感性，降低了腫瘤細胞的抗凋亡特性，增強療效[21]，故而BAX-Caspase-3-GSDME通路在腫瘤的發(fā)育和治療中起著重要的作用。NOD1則與炎癥、免疫密切相關(guān)，且與多種腫瘤中的細胞焦亡過程以及診斷、預(yù)后相關(guān)[24-25]。

中藥單體成分以及中藥復(fù)方均可調(diào)控細胞焦亡，如丹皮酚預(yù)處理可下調(diào)核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NLR family pyrin domain containing 3，NLRP3）/Caspase-1介導(dǎo)的細胞焦亡過程，保護心肌組織[26]；積雪草酸能夠協(xié)同增強奧沙利鉑對結(jié)腸癌細胞的增殖抑制、促凋亡、自噬、細胞焦亡作用[27]。而中藥復(fù)方研究，如大黃牡丹湯可抑制NLRP3/Caspase-1通路，治療炎癥性腸病[28]。有學(xué)者研究細胞焦亡的病理生理過程，將肝癌發(fā)生發(fā)展過程中的免疫功能降低與中醫(yī)理論中“正虛”、增殖轉(zhuǎn)移與“癌毒”、血液高凝狀態(tài)與“瘀血”相互結(jié)合，提出“虛瘀毒”理論與肝癌細胞焦亡的關(guān)系，并提出益氣化瘀解毒類中藥可能會影響細胞焦亡過程而發(fā)揮作用[29]。

本研究通過分析TCGA數(shù)據(jù)庫肝癌細胞焦亡差異基因的表達，得到能夠調(diào)控基因的化學(xué)成分，并通過化學(xué)成分查找相關(guān)中藥，總結(jié)中藥性味歸經(jīng)及藥物分類，最后將3種基因通過化學(xué)成分與中醫(yī)理論相結(jié)合，得出與肝癌細胞焦亡有關(guān)的四氣為寒、溫、平；五味為苦、辛、甘為主；說明對于肝癌本身，祛邪多應(yīng)用苦寒藥物，而扶正方面則注重以辛甘化陽法補虛，辛味藥不僅在人體正虛時促進陰陽互長互生，更可使苦寒藥物達到寒而不滯的效果，避免寒涼傷正。整體歸經(jīng)統(tǒng)計以肝、肺、脾、胃、腎經(jīng)為主。基因與歸經(jīng)的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，單個基因與疾病整體歸經(jīng)趨勢大致相同，可說明微觀基因?qū)用媾c宏觀整體調(diào)控變化相一致。而單個基因歸經(jīng)中肺經(jīng)藥物出現(xiàn)頻率大于肝經(jīng)，但差距不大，其可能原因是中醫(yī)理論中氣機升降由肝肺二者共同所主，許多理氣藥及化痰藥常歸經(jīng)于肺經(jīng)，而胃經(jīng)多于肝經(jīng)，可能是與中醫(yī)理論中“胃氣”相關(guān)性較強所致，后續(xù)有待進一步分析。藥物分類統(tǒng)計以補虛藥、清熱藥、化痰藥、解表藥、理氣藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥為主。其藥物對應(yīng)的病機與中醫(yī)理論中對于肝癌的病機認識大致相同，以此或可證明中醫(yī)性味歸經(jīng)、藥物分類理論有明確的物質(zhì)基礎(chǔ)。

本研究通過細胞焦亡差異表達基因探尋相關(guān)的中藥，并將基因與歸經(jīng)進行關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)微觀層面的基因與中醫(yī)整體觀念指導(dǎo)下的用藥是一致的，可以從微觀和宏觀層面進一步豐富中醫(yī)理論，并深入挖掘中醫(yī)經(jīng)典中可能存在的微觀機制。因此，這2個層面的互相印證對于完善和發(fā)展中醫(yī)藥理論有重要意義。然而本研究仍存在以下不足：（1）本研究僅統(tǒng)計頻數(shù)在10次以上的中藥名稱及性味歸經(jīng)、藥物分類，或可進一步擴大統(tǒng)計范圍；（2）本研究通過調(diào)控成分統(tǒng)計相關(guān)中藥，但其是否能夠調(diào)控細胞焦亡仍需進一步進行實驗驗證及臨床觀察。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Exploration of pyroptosis genes in liver cancer related cells based on bioinformatics and prediction of potential traditional Chinese medicine

ZHANG Dao-ping1, YAO Kun-peng1, LIU Qi-li1, LI Zheng-rong1, CHEN Pei-ru1, PENG Jian-ping1, 2

1. Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China 2. First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410007, China

To explore the correlation between cell pyroptosis gene and prognosis in patients with liver cancer, as well as the correlation of differential genes of cell pyroptosis, and to predict the traditional Chinese medicine for regulating differential expression genes. The traditional Chinese medicine theory for the treatment of cell pyroptosis in patients with liver cancer was discussed through the nature, taste and meridian attribution of traditional Chinese medicine and drug classification. To provide new ideas for modernization of traditional Chinese medicine.The transcriptome data of liver cancer patients were downloaded from the TCGA database, and the keywords “pyroptosis” were used to search the GenCards database to obtain pyroptosis related genes, screen and analyze their expression levels and co-expression in liver cancer, and perform prognostic analysis, gene ontology (GO) functional enrichment analysis, DO (disease ontology) disease analysis; Then CTD database was used to find the chemical components that had regulatory effects on genes. Finally, the COREMINE database was used to find traditional Chinese medicines, and the the nature, taste, meridian attribution and classification of traditional Chinese medicines were counted.A total of 16 cell pyroptosis genes related to prognosis were screened out, of which 11 genes were more corresponding to traditional Chinese medicine. The high-frequency traditional Chinese medicine was obtained as follows: Chashugen (root of), Yujin (), Renshen (et), Dingxiang (), Ganjiang (), etc. The medicinal properties were mainly cold and warm; Medicine taste were mainly bitter and sweet; Liver and lung meridian were the main channels. It was mainly used as medicine for tonifying deficiency, clearing heat, reducing phlegm, relieving cough and antiasthmatic, relieving surface, regulatingand promoting blood circulation and removing blood stasis.Through the analysis of bioinformatics technology, the pyrodeath genes related to liver cancer and the corresponding high-frequency traditional Chinese medicine were obtained, providing ideas for the development of new traditional Chinese medicine for the treatment of liver cancer and the micro-mining of traditional Chinese medicine theory.

pyroptosis; liver cancer; traditional Chinese medicine; bioinformatics; development of new Chinese materia medica; root of;;et;;

R285

A

0253 - 2670(2022)23 - 7467 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.23.018

2022-05-13

國家中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務(wù)建設(shè)項目第二批科研專項（JDZX2015183）；湖南省自然科學(xué)基金（2022JJ30458）；長沙市自然科學(xué)基金（kq2202451）

張道平（1997—），男，在讀碩士研究生，主要從事中醫(yī)藥防治肝病。E-mail: 416367611@qq.com

通信作者：彭建平（1979—），女，博士，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事中醫(yī)藥防治肝病。E-mail: jppeng@126.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]