阿替普酶超早期靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中臨床評(píng)價(jià)*

陸明佳，黨 輝，景 燕，仲 婷，李紅燕△

（1.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，新疆 烏魯木齊 830000；2.新疆腦卒中與神經(jīng)系統(tǒng)罕見(jiàn)病臨床研究

中心，新疆 烏魯木齊 830000）

急性缺血性腦卒中（AIS）起病急，致死率與致殘率均較高［1］，治療關(guān)鍵為盡早恢復(fù)腦血管灌注，縮小缺血半暗帶范圍，進(jìn)而減輕疾病病殘程度。既往臨床治療多從脫水、腦血管擴(kuò)張、腦保護(hù)、抗凝等方面入手，難以有效改善預(yù)后［2］。近年來(lái)，靜脈溶栓逐漸被應(yīng)用于AIS的治療，特異性溶栓藥品的使用，可及時(shí)促進(jìn)閉塞、狹窄的腦血管再通，恢復(fù)腦部血流灌注，進(jìn)而改善預(yù)后［3］。我院近年來(lái)采用重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）阿替普酶超早期（發(fā)病后＜6 h）靜脈溶栓的方案治療AIS，取得較好療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］：急性起病，出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺損現(xiàn)象，體征、癥狀持續(xù)數(shù)小時(shí)，頭顱CT、磁共振成像（MRI）檢查可見(jiàn)明顯梗死灶，且排除其他腦部病變。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；發(fā)病時(shí)間＜6 h；腦梗死面積＜1/3。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或其家屬簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：顱內(nèi)出血；合并嚴(yán)重基礎(chǔ)性疾病、臟器功能障礙及惡性腫瘤；有顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)脈瘤及顱內(nèi)手術(shù)史；近2周有外科手術(shù)史；近4周曾應(yīng)用凝血酶抑制劑、抗凝藥物；對(duì)本研究擬用藥物過(guò)敏。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2019年5月至2021年5月收治的AIS患者218例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各109例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=109）Tab.1 Comparison of the patients'general data between the two groups（n=109）

1.2 方法

兩組患者均予阿司匹林腸溶片（Bayer Healthcare Manufacturing S.r.l，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20160684，規(guī)格為每片100 mg）口服，每日1次，每次100 mg；同時(shí)予丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100041，規(guī)格為每支100 mL∶丁苯酞25 mg與氯化鈉0.9 g）靜脈滴注，每日2次，每次100 mL，均持續(xù)治療2周（觀察組患者需溶栓24 h后頭顱CT檢查確定無(wú)出血后使用上述兩藥）。觀察組患者加予注射用阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)S20160054，規(guī)格為每支20 mg）0.9 mg/kg，配制后靜脈注射總量的10%（1 min內(nèi)完成），其余90%靜脈微量泵注（1 h內(nèi)完成）。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）相關(guān)量表評(píng)分。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS），滿(mǎn)分42分，得分越高表明神經(jīng)功能損害程度越高［5］；改良Rankin量表（mRS），無(wú)癥狀計(jì)0分，輕微癥狀但不影響日常生活計(jì)1分，輕度殘疾計(jì)2分，中度殘疾計(jì)3分，中重度殘疾計(jì)4分，嚴(yán)重殘疾計(jì)5分，死亡計(jì)6分［6］；神經(jīng)功能缺損量表（NFDS），滿(mǎn)分45分，得分越低表明神經(jīng)功能越好［7］；Barthel指數(shù)（BI）量表，包括10個(gè)基本生活項(xiàng)目，滿(mǎn)分100分，得分越高表明日常生活活動(dòng)能力越好［8］。2）氧化應(yīng)激指標(biāo)與內(nèi)皮損傷標(biāo)志物水平。采集兩組患者治療前后靜脈血4 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)丙二醛（MDA）、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、對(duì)氧磷酶-1（PON-1）、可溶性細(xì)胞間黏附分子1（sICAM-1）、血管性血友病因子（vWF）水平。

療效判定：治愈，NIHSS評(píng)分降低≥90.0%且無(wú)殘疾；顯效，評(píng)分降低46%～89%且輕度殘疾；有效，評(píng)分降低18%～45%且中度殘疾；無(wú)效，評(píng)分降低＜18%且生活不可自理或呈植物狀態(tài)［9］?？傆行?治愈+顯效+有效。

安全性：觀察治療期間患者出血、皮疹、頭痛、蕁麻疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，正態(tài)分布時(shí)行t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布時(shí)行秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表4。觀察組出現(xiàn)出血、皮疹、頭痛各1例，對(duì)照組出現(xiàn)出血、皮疹各1例，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)（2.75%比1.83%，P＞0.05）。

表2 兩組患者相關(guān)量表評(píng)分比較（±s，分，n=109）Tab.2 Comparison of the scores of related scales between the two groups（±s，point，n=109）

表2 兩組患者相關(guān)量表評(píng)分比較（±s，分，n=109）Tab.2 Comparison of the scores of related scales between the two groups（±s，point，n=109）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表3同。Note：Compared with those before treatment，*P＜0.05（for Tab.2-3）.

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表4 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=109］Tab.4 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=109］

3 討論

現(xiàn)階段，臨床主要以藥物治療AIS。我國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南指出，當(dāng)前恢復(fù)AIS患者血流供應(yīng)的常用方法為靜脈溶栓，尿激酶、阿替普酶為常用藥物。但AIS患者經(jīng)尿激酶溶栓時(shí)，對(duì)時(shí)間窗的要求極嚴(yán)格，而大眾對(duì)AIS認(rèn)知水平普遍較低，可能導(dǎo)致患者入院時(shí)間延長(zhǎng)，延誤溶栓時(shí)機(jī)，進(jìn)而影響疾病整體轉(zhuǎn)歸［10-11］。

表3 兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)及內(nèi)皮損傷標(biāo)志物水平比較（±s，n=109）Tab.3 Comparison of oxidative stress indicators and endothelial injury markers levels between the two groups（±s，n=109）

表3 兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)及內(nèi)皮損傷標(biāo)志物水平比較（±s，n=109）Tab.3 Comparison of oxidative stress indicators and endothelial injury markers levels between the two groups（±s，n=109）

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阿替普酶屬rt-PA特異性溶栓藥，正常生理狀態(tài)下存在于血漿、血凝塊中，對(duì)纖溶酶原產(chǎn)生的活化作用極低，但當(dāng)血栓出現(xiàn)時(shí)，在纖維蛋白及其復(fù)合物的刺激下會(huì)快速增強(qiáng)纖溶酶原產(chǎn)生的活化作用，并與血栓表面纖維蛋白進(jìn)行選擇性聯(lián)合，促進(jìn)纖維蛋白溶解，可快速清除血栓，及時(shí)再通閉塞血管［12］。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的NIHSS及mRS量表評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，且觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，提示阿替普酶超早期靜脈溶栓可進(jìn)一步提升對(duì)AIS的療效。腦組織對(duì)缺血、缺氧有極高的敏感性，AIS患者動(dòng)脈阻塞、狹窄供血區(qū)域腦細(xì)胞壞死，神經(jīng)功能出現(xiàn)缺損，相關(guān)研究顯示，腦缺血、缺氧時(shí)間超過(guò)8 min，腦組織即發(fā)生不可逆損傷，導(dǎo)致殘疾［13］。而阿替普酶超早期靜脈溶栓可快速將血栓部位的纖維蛋白溶酶原激活為纖維蛋白溶酶，促進(jìn)血栓快速清除，使閉塞、狹窄的腦血管在短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)再通，恢復(fù)腦組織正常血氧供應(yīng)，避免缺血半暗帶腦組織壞死，縮小梗死面積，進(jìn)而減輕對(duì)神經(jīng)功能的損傷，提升療效，降低患者病殘程度［14］。

AIS發(fā)生后，患者受損的神經(jīng)細(xì)胞釋放大量自由基，增加了脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物，促進(jìn)炎性因子釋放，加重腦組織損傷［15］，是導(dǎo)致腦缺血再灌注損傷的主要病理機(jī)制［16］。MDA，ox-LDL均為常見(jiàn)脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物，MDA可加劇氧化細(xì)胞損傷程度，ox-LDL可抑制血管舒張因子活性，促進(jìn)炎性因子釋放，加重缺血性損傷［17-18］。PON-1屬鈣離子依賴(lài)性酶，具有抗氧化作用，并可改善血管抗黏附能力，減輕氧化應(yīng)激損傷［19］。AIS患者血管內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮水平下降，可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能下降，致使sICAM-1、vWF水平升高［20］。vWF反映血管內(nèi)皮損傷和功能障礙，其水平與AIS嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［21］。sICAM-1廣泛存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、粒細(xì)胞表面，其水平異常升高會(huì)促進(jìn)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等炎性細(xì)胞聚積，造成血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生進(jìn)展［22］。

本研究中，觀察組患者治療后的MDA、ox-LDL、sICAM-1、vWF水平均明顯低于對(duì)照組，PON-1水平明顯高于對(duì)照組，提示阿替普酶超早期靜脈溶栓可快速恢復(fù)AIS患者的腦部血供，改善大腦微循環(huán)，進(jìn)而減輕氧化應(yīng)激損傷，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。觀察組患者治療后的NFDS量表評(píng)分明顯低于對(duì)照組，BI量表評(píng)分明顯高于對(duì)照組，原因?yàn)锳IS患者接受阿替普酶超早期靜脈溶栓治療后，腦部缺血、缺氧有效改善，氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)腦組織、神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生的損傷減輕，神經(jīng)細(xì)胞死亡減少，從而可促進(jìn)其神經(jīng)功能、日常生活活動(dòng)能力有效恢復(fù)。

綜上所述，阿替普酶超早期靜脈溶栓治療AIS可進(jìn)一步提升臨床有效性，促進(jìn)機(jī)體氧化應(yīng)激與血管內(nèi)皮功能指標(biāo)及患者的神經(jīng)功能、日常生活活動(dòng)能力改善。但本研究仍存在不足，如樣本量及觀察指標(biāo)較少，未做遠(yuǎn)期隨訪(fǎng)觀察用藥不良反應(yīng)及預(yù)后水平，均可能影響研究結(jié)果的精準(zhǔn)性。后續(xù)需繼續(xù)開(kāi)展多中心、大規(guī)模的研究，增加樣本數(shù)量、觀察指標(biāo)等進(jìn)行客觀分析。