扁桃體切除術(shù)對IgA腎病患者預(yù)后影響的研究現(xiàn)狀

樊惠，徐海紅，林鑫

(皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，安徽 蕪湖 241000)

0 引言

IgA腎病（immunoglobulin A nephropathy，IgAN）是全球范圍內(nèi)最常見的腎小球疾病[1]，也是造成世界范圍內(nèi)終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)的重要原因[2]。

隨著該病病因研究的不斷深入，IgAN的發(fā)生與扁桃體的反復(fù)慢性感染有關(guān)這一論點得到了多數(shù)學者的認同，而扁桃體切除術(shù)作為一項預(yù)防IgAN反復(fù)發(fā)作的重要治療措施，對IgAN患者預(yù)后影響尚存在爭議。因此，本文就扁桃體切除術(shù)對IgAN患者預(yù)后影響的近年研究現(xiàn)狀進行綜述，為治療IgAN的治療提供更多思路。

1 黏膜免疫與IgAN發(fā)病的關(guān)系

IgA分子包含IgA1和IgA2兩個亞型，近年來隨著對IgAN發(fā)病機制在免疫學、遺傳學以及生物化學等方面的大量研究，證實IgA1分子異常糖基化及免疫復(fù)合物的形成在IgAN的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用。學者們提出了“四步打擊”學說揭示了IgAN可能的發(fā)生詳細過程，具體為：①第一步：某些易感因素，導(dǎo)致血液循環(huán)中IgA1發(fā)生異常糖基化，形成半乳糖缺乏IgA1（Galactosedeficientigal IgA1，Gd-IgA1）[1]；②第 二 步：Gd-IgA1本身具有抗原性，機體據(jù)此產(chǎn)生識別抗原的抗聚糖抗體；③第三步：血清中異常累積的Gd-IgA1與機體產(chǎn)生的特異性抗聚糖抗體，二者結(jié)合形成免疫復(fù)合物；④第四步：上述免疫復(fù)合物在腎臟的異常沉積，導(dǎo)致系膜細胞增殖、細胞外基質(zhì)沉積、細胞因子異常分泌、局部補體旁路途徑活化，激發(fā)機體免疫炎癥反應(yīng)[3]。以上一連串過程引發(fā)了IgAN。有相關(guān)研究表明Gd-IgA1與免疫復(fù)合物的血清水平與IgAN的不良轉(zhuǎn)歸（進行血液透析和患者死亡）聯(lián)系密切，呈濃度正相關(guān)[4]。Gd-IgA1水平高低對于預(yù)測IgAN的預(yù)后具有重要生物學價值[5]。引起IgA1分子糖基化異常是一個多因素誘發(fā)的過程，遺傳基因、環(huán)境變化以及物理、化學因素均有可能導(dǎo)致IgA1分子發(fā)生異常糖基化。在環(huán)境因素方面，黏膜免疫功能紊亂是引起IgA1分子發(fā)生異常糖基化的重要原因，其免疫功能紊亂臨床體現(xiàn)在反復(fù)的上呼吸道或腸道感染。

目前已知異常糖基化的IgA1產(chǎn)生時會促使機體產(chǎn)生特異性的抗聚糖抗體，這些抗體通常對外來微生物的抗原具有高度敏感性，能夠特異性識別誘發(fā)反復(fù)黏膜感染的外源性致病微生物，一項對IgAN的全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，有數(shù)個位點參與了調(diào)節(jié)黏膜IgA的產(chǎn)生和先天免疫[4]，提示在IgAN發(fā)病過程中，黏膜免疫異常扮演著重要角色[5]。

黏膜免疫系統(tǒng)又稱黏膜相關(guān)淋巴組織（Mucosalasso-ciated lymphoid tisse，MALT），是一個由多部位組成的免疫系統(tǒng)，主要功能是防御環(huán)境微生物和誘導(dǎo)免疫耐受，鼻咽相關(guān)淋巴組織（Nasopharynx-Associated Lymphoid Tis-sue，NALT）和腸黏膜相關(guān)淋巴組織（Gut - Associated Lymphoid Tissue，GALT）是其中與IgAN發(fā)病最為相關(guān)的部分。一些學者提出了粘膜-腎臟軸，許多臨床疾病（如呼吸道感染和炎癥性腸?。┡cIgAN之間的關(guān)聯(lián)支持在粘膜和骨髓之間可能存在一個IgA免疫系統(tǒng)軸，這導(dǎo)致了IgA1在腎臟中的異常沉積，提示黏膜異常在IgAN的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用[6]。由于IgAN患者的黏膜受累主要還是集中于扁桃體和腸道，所以目前與IgAN發(fā)病相關(guān)的黏膜研究也以這二者為主。

2 扁桃體免疫學與IgAN發(fā)病的關(guān)系

扁桃體是黏膜淋巴器官，也是人體重要的免疫活性器官，能夠抵抗侵襲機體黏膜的各種致病抗原及包括T、B 淋巴細胞在內(nèi)的各種免疫活性細胞。IgAN的一個典型臨床表現(xiàn)是:在其自然病程中，偶發(fā)感染會直接導(dǎo)致或加重肉眼血尿的出現(xiàn)，其中上呼吸道感染是血尿發(fā)生的最常見的誘因。有學者提出，記憶B細胞和免疫球蛋白前體細胞由扁桃體發(fā)送至咽部，隨后扁桃體使抗原在全身范圍內(nèi)激活而發(fā)揮作用，有研究結(jié)果顯示，當IgAN患者行扁桃體切除術(shù)后，記憶B細胞表達下調(diào)，并且其下調(diào)后的表達與正常人無異，說明扁桃體是產(chǎn)生記憶B細胞的重要器官，而扁桃體切除術(shù)有助于其外周血中的記憶B細胞數(shù)目的減少，可能影響到異常信息的傳遞，這種做法類似于臨床上通過免疫抑制劑抑制免疫功能而達到控制病情的目的[7-8]。因此有學者認為扁桃體在上呼吸道黏膜免疫系統(tǒng)中起到誘導(dǎo)作用[9]。

需要注意的是，IgAN除黏膜免疫系統(tǒng)外，還可由上呼吸道黏膜微生物誘導(dǎo)，致病微生物刺激扁桃體NALT導(dǎo)致IgA1的產(chǎn)生增多這一過程可能參與了IgAN的發(fā)生發(fā)展[28]。一項日本的研究發(fā)現(xiàn)，在IgAN患者中，擬桿菌門的成員，特別是卟啉單胞菌，在扁桃體中更容易被IgA分子包裹，且能夠與具有更高GdIgA1水平的血清pIgA結(jié)合。扁桃體IgA免疫球蛋白庫分析顯示，IgAN患者的IGHA1克隆體的IGHV3- 30表達高于復(fù)發(fā)性扁桃體炎患者，這與擬桿菌門IgA指數(shù)顯著相關(guān)。這項研究結(jié)果表明，扁桃體微生物群亞群的免疫紊亂可能在IgAN發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用[10]。在一項關(guān)于IgA腎病與牙齦卟啉單胞菌的關(guān)系研究中，學者們發(fā)現(xiàn)，在牙周細菌紅色復(fù)合體中，牙齦卟啉單胞菌在IgAN患者扁桃體中的患病率明顯高于復(fù)發(fā)性扁桃體炎患者。牙周細菌紅色復(fù)合體中的牙齦卟啉單胞菌是IgAN特有的。此外，伴有牙齦卟啉單胞菌的IgAN患者的Gd-IgA染色往往強于無該細菌的IgAN患者，以上結(jié)果均提示，扁桃體中牙齦卟啉菌感染可能通過Gd-IgA的產(chǎn)生引起IgAN[11-13]。Nagasawa等人使用變性梯度凝膠電泳對扁桃體菌群進行了分析，同時比較了來自IgAN患者和對照的樣本凝膠中的條帶，發(fā)現(xiàn)惰性嗜血桿菌、密螺旋體、大腸彎曲菌是IgAN患者的相對特異的病菌，并且密螺旋菌和大腸彎曲菌與IgAN患者血尿、蛋白尿的緩解率密切相關(guān)，提示上述細菌與IgAN的發(fā)生和進展有關(guān)[14]。另外，有多項研究顯示，有高達60% IgAN患者腎移植術(shù)后患者可能出現(xiàn)移植腎內(nèi)IgA 再沉積，臨床上，腎移植術(shù)后復(fù)發(fā)的IgAN患者再進行扁桃體切除后仍能獲得尿檢異常的緩解和腎功能的改善[15-16]。這均提示扁桃體的黏膜免疫可能具有長久而持續(xù)的致病作用[17]。

3 扁桃體切除術(shù)對于IgAN治療效果的相關(guān)研究

2015年，國內(nèi)學者Liu等[18]的一項 Meta分析結(jié)果顯示扁桃體切除術(shù)對IgAN有明顯的臨床緩解作用，各實驗組進行比較分析的結(jié)果提示，扁桃體切除+激素沖擊治療優(yōu)于單用激素沖擊，扁桃體切除+常規(guī)劑量激素治療優(yōu)于單用常規(guī)劑量激素，扁桃體切除治療優(yōu)于一般治療，且應(yīng)用扁桃體切除治療的患者最終進入 ESRD的比率下降。綜合分析認為，扁桃體切除術(shù)作為一項輔助或獨立治療手段，有利于IgAN患者的臨床緩解，并能夠延遲ESRD的發(fā)生。同年，Yang等人[19]通過一項為期4年的單中心研究。采用Kaplan-Meier法計算血尿和蛋白尿的緩解率和復(fù)發(fā)率。與未行扁桃體切除術(shù)的患者相比，扁桃體切除術(shù)患者在血尿及蛋白尿達到首次緩解的時間，血尿和蛋白尿累積緩解率等方面表現(xiàn)取得相當大的改善。結(jié)論表明扁桃體切除術(shù)對IgAN患者是有益的，有降低未來可能復(fù)發(fā)頻率的益處。國內(nèi)進行的一項關(guān)于扁桃體切除術(shù)治療IgA腎病的長期療效的薈萃分析通過整合涉及3個種族的19項之前的研究，最終得出在長期治療下扁桃體切除術(shù)能夠顯著誘導(dǎo)IgAN完全緩解并且保護IgAN患者腎功能，延緩發(fā)生ESRD的結(jié)論[20]。

近三年，日本學者對扁桃體切除術(shù)對于IgAN治療效果進行了許多研究，Saeko Kumon等人[21]通過回顧性分析了115名蛋白尿＞0.5 g/天，預(yù)估腎小球濾過率（estimated Glomerular Filtration Rate，eGFR）小 于60mL/(min·1.73m2)的IgAN患者。將115名患者分為以下三組：接受扁桃體切除術(shù)聯(lián)合類固醇脈沖療法治療的患者（Tonsillectomy combined with Steroid Pulse therapy,TSP組，n=23）、口服潑尼松龍治療的患者（oral prednisolone,oPSL組，n=41）和保守治療的患者（Conservative therapy group，CONS組，n=51）。分析了臨床和組織學背景、泌尿系統(tǒng)癥狀的緩解、eGFR從基線下降25%的腎臟存活率以及ESRD的發(fā)生率。結(jié)果證實：TSP組血尿的5年緩解率顯著高于oPSL組，TSP組血尿和蛋白尿的5年緩解率顯著高于CONS組。TSP組的10年腎存活率明顯高于oPSL組和CONS組。在多變量Cox回歸分析中發(fā)現(xiàn)，TSP是整個隊列中eGFR下降25%的獨立因素。TSP組的不良反應(yīng)發(fā)生率與CONS組相似。結(jié)論是TSP能有效緩解IgAN腎功能損害患者的尿檢異常，改善預(yù)后，且無常見不良反應(yīng)。說明TSP是對IgAN患者的一種有效的治療策略。Masaaki Nagai等人[22]調(diào)查了甲基潑尼松龍沖擊治療IgAN患者后eGFR的變化，根據(jù)治療前血尿的嚴重程度和牛津分類進行分類，發(fā)現(xiàn)甲基潑尼松龍沖擊治療聯(lián)合扁桃體切除術(shù)改善了嚴重治療前血尿或C2評分（3.29±3.68）mL/min/1.73m2/year患者的eGFR。其研究表明，對于治療前嚴重血尿或腎臟病理提示高新月體率的IgAN患者，甲基潑尼松龍脈沖治療聯(lián)合扁桃體切除術(shù)后，eGFR可能得到改善。Marumoto H等人[23]在一項回顧性病例研究中，同樣證實了扁桃體切除術(shù)對那些對常規(guī)治療有抵抗作用的患者是有益的。并且在此研究中，發(fā)現(xiàn)扁桃體切除前后的eGFR改善程度與扁桃體切除時的eGFR呈正相關(guān)。這提示，扁桃體切除術(shù)時GFR較高的患者比扁桃體切除術(shù)時GFR較低的患者獲益更多。

但另有研究報告稱，扁桃體切除術(shù)與IgAN的預(yù)后無關(guān)。意大利2010年的一項研究也表明[24]，扁桃體切除術(shù)對IgAN的預(yù)后沒有影響。該研究對182例系膜增生性腎小球腎炎患者進行了多因素分析（Cox 回歸），研究選取的患者中有61 例患有IgAN，其中15 例接受了扁桃體切除術(shù)。其平均隨訪時間為250 個月。結(jié)果表明，在多變量分析（Cox 模型）中，10年后進展到3期的生存率為88%，20年后的生存率為71%，25年后為53%。20年后，兩組患者的發(fā)病率均為72%。扁桃體切除術(shù)與慢性腎臟?。–hronic Kidney Disease,CKD）進展無顯著相關(guān)性。即使調(diào)整腎小球腎炎的類型，初始CKD分期，持續(xù)性蛋白尿，舒張壓和年齡等因素，扁桃體切除術(shù)對IgAN患者預(yù)后也沒有顯著影響。因此，作者認為扁桃體切除術(shù)不會降低IgAN患者發(fā)生腎功能衰竭或進展成ESRD的風險。JohnFeehally[25]在2015年配對分析了41例扁桃體切除術(shù)患者和41例未行扁桃體切除術(shù)患者，其進展風險相似，結(jié)果無顯著差異。此外，對17名診斷為IgAN后進行扁桃體切除術(shù)的患者和51名未進行扁桃體切除術(shù)的患者進行了額外的傾向評分，這些患者在腎活檢和后續(xù)治療中具有相似的進展風險。在蛋白尿的變化、以及eGFR的下降率方面未發(fā)現(xiàn)顯著差異。該實驗結(jié)果顯示在歐洲IgAN牛津分類驗證研 究（The European validation study of the Oxford classification of IgAN，VALIGA）隊列中，扁桃體切除術(shù)與腎功能下降之間沒有顯著相關(guān)性。

出現(xiàn)這種相互矛盾的結(jié)果的原因可能是因為，在亞洲，尤其是日本，扁桃體切除術(shù)的適應(yīng)證與歐洲大不相同。當比較不同區(qū)域扁桃體切除術(shù)的IgAN患者預(yù)后時，這是一個重要的混雜因素。在日本，扁桃體切除術(shù)是在診斷為IgAN后不久進行的，日本的IgAN患者常病情較輕時就被發(fā)現(xiàn)，可以及時得到治療，在納入患者時可能存在偏倚，且其效果大多只有在與甲基強的松龍脈沖聯(lián)合使用時才被報道[26-28]。而在歐洲，耳鼻喉科臨床實踐指南建議僅在扁桃體炎反復(fù)發(fā)作后才行扁桃體切除術(shù)[29]。其次，出現(xiàn)這種結(jié)果仍需考慮到因為目前多數(shù)相關(guān)臨床研究為回顧性、非隨機對照性的，且不可排除種族差異帶來的影響。

4 目前對扁桃體切除對治療IgA的共識

盡管有許多研究顯示扁桃體與IgAN的發(fā)病關(guān)聯(lián)緊密，但扁桃體切除術(shù)作為一項治療IgAN的有效手段尚缺乏前瞻性隨機對照試驗，且多項回顧性分析的結(jié)論仍有較大差異。來自亞洲尤其是日本的文獻經(jīng)驗報告了扁桃體切除術(shù)對IgAN預(yù)后的積極影響；而來自歐洲的研究報告則認為扁桃體切除術(shù)對改善IgAN的預(yù)后無關(guān)。目前關(guān)于扁桃體切除對治療IgAN，國際上仍無統(tǒng)一的意見，扁桃體切除術(shù)作為治療IgAN的常規(guī)手段在日本醫(yī)學界受到廣泛認可，2020年日本腎臟病學會發(fā)布的IgA腎病臨床實踐指南提出，扁桃體切除術(shù)有望改善CKD1-2期和蛋白尿大于1g/d的患者的尿檢異常和臨床癥狀。扁桃體切除術(shù)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素沖擊治療時，除了能改善IgAN患者的尿液異常還能延緩腎功能不全的進展，可作為一項有價值的治療選擇[30]。然而，直至2021年，最新版KDIGO 指南仍只是指出扁桃體切除術(shù)在部分國家指南中可用于治療復(fù)發(fā)性扁桃體炎的IgAN。且注明，對于高加索人種，不應(yīng)將其作為IgAN的治療方法。目前扁桃體切除術(shù)治療IgAN的研究仍較為熱門，隨著更多有說服力的證據(jù)的出現(xiàn)，扁桃體切除在IgAN治療中的價值會被更精確的評價和認識。