MRTA及影像組學在子宮肌瘤中的應用研究進展

張九茹，李苧郡，趙 媛，劉護麗 綜述，宋 廉△ 審校

(1.江蘇大學醫(yī)學院醫(yī)學影像學1701班，江蘇 鎮(zhèn)江 212001；2.江蘇大學附屬醫(yī)院影像科，江蘇 鎮(zhèn)江 212001)

子宮肌瘤是女性最常見的良性腫瘤，發(fā)病率可達20%～30%[1-2]。子宮肌瘤的發(fā)病機制尚不完全明確，但已有報道顯示，年齡、既往婦科炎癥史、生育史、家族病史、飲食習慣、社會心理因素及環(huán)境等是子宮肌瘤的危險因素[3]。磁共振成像(MRI)是子宮肌瘤診斷中最主要的影像檢查方法之一，可以有效判斷瘤體大小、形態(tài)、肌瘤與子宮肌壁層的位置關系，評估瘤體組織成分(如纖維、出血、囊變等)。近年來，磁共振紋理分析(MRTA)技術及影像組學可通過分割感興趣區(qū)、提取紋理特征、高通量挖掘和分析影像數(shù)據(jù)等來提高診斷的準確性；同時，MRTA技術及影像組學可與子宮肌瘤的關聯(lián)基因聯(lián)合，為臨床提供有價值的影像生物標志物，指導臨床治療決策和預后預測，從而實現(xiàn)個體化治療。

1 子宮肌瘤的臨床特征及其診斷

基于中國人口流行病學調查研究顯示，至少25%～40%的女性患有子宮肌瘤，且子宮肌瘤患病率隨年齡的增長而增加，40～49歲女性患病率最高，可達19.12%[4-6]。患者臨床癥狀主要包括：經(jīng)量增多及經(jīng)期延長、下腹包塊、白帶增多、壓迫癥狀、腹痛、不孕或流產。約25%患者的癥狀會明顯其影響生活質量。子宮肌瘤的主要病理表現(xiàn)為子宮實質性球形包塊，表面光滑，質地較硬，常壓迫周圍肌壁纖維形成假包膜；鏡下觀子宮肌瘤由旋渦狀排列的平滑肌細胞和數(shù)量不等的纖維結締組織分隔所構成[7]。

影像檢查技術是子宮肌瘤診斷和指導臨床治療決策的主要方法[7]。超聲是子宮肌瘤的重要篩查手段，主要表現(xiàn)為子宮不規(guī)則增大或局限性隆起，肌瘤結節(jié)多呈類圓形低回聲或等回聲區(qū)，界限較清楚，周邊有假性包膜形成的低回聲暈。彩色多普勒超聲可見肌瘤周圍有環(huán)狀、半環(huán)狀血流信號[2,7]。然而，超聲對肌瘤確切定位性能欠佳，存在誤診或漏診，尤其是對微小病灶(病灶小于2 cm)的檢出率偏低。

子宮肌瘤計算機斷層掃描(CT)表現(xiàn)為子宮增大；病灶多呈低密度，且隨組織成分變化而變化；增強后強化程度略低于正常子宮[8-9]。MRI檢查具有軟組織和空間分辨率高、可多方位成像等優(yōu)勢，對于子宮肌瘤診斷的特異度和敏感度均較高，能準確診斷肌瘤大小、位置和數(shù)目[9]。MRI研究報道：MRI可以檢出小至3 mm的子宮肌瘤，且可以準確區(qū)分黏膜下、肌層內或漿膜下肌瘤[6]。子宮肌瘤在T1加權成像(WI)上信號強度類似子宮肌層；T2WI上呈明顯低信號，邊界清楚，與周圍子宮肌層信號形成明顯對比。T2WI高信號環(huán)狀影為肌層受壓后擴張的淋巴管、靜脈或水腫[2]。隨著動態(tài)增強MRI(CE-MRI)、彌散加權成像(DWI)等新技術的研發(fā)，MRI在子宮肌瘤診斷中的價值越來越高，還可以有助于指導臨床決策[10]。

2 MRTA及影像組學

紋理分析(TA)是通過分割感興趣區(qū)域、提取紋理特征、對比組織病理學等，經(jīng)過統(tǒng)計學處理，篩選出與病變具有相關性的紋理特征,進而構建疾病診斷及預測模型[11]。因此，MRTA可定量或定性描述感興趣區(qū)組織結構的細微變化。MRTA是通過對MR圖像后處理,基于復雜數(shù)學運算將圖像量化不為人眼識別的信息,進一步提取體素信號強度和空間分布特征[12]。影像組學是通過計算機軟件從CT、PET或MRI等醫(yī)學影像圖像中高通量地提取海量影像信息，對其進行深層次的挖掘、預測和分析，將疾病的視覺影像信息轉化為深層次、可量化的影像紋理特征。影像組學基本步驟包括標準醫(yī)學影像數(shù)據(jù)獲取和篩選、病灶識別、圖像分割、特征提取、特征選擇、建立模型及應用[13]。兩者相輔相成。TA依賴于組織的圖像形狀、粗糙度、平滑度、顆粒度、均勻性或周期性方面的變化[14]。MRI圖像來源主要有T1WI、T2WI、MRI液體衰減反轉恢復序列(FLAIR)、增強T1WI、DWI、表觀擴散系數(shù)(ADC)圖等。由于MRI圖像的信息量較大，因此常需要紋理特征提取方法來實現(xiàn)TA參數(shù)量化。紋理特征提取方法包括統(tǒng)計法、基于模型法、結構分析法、信號處理法等[15-16]。其中，統(tǒng)計法是MRI紋理特征提取中最常應用的方法。

MRTA及影像組學優(yōu)勢在于成像圖像清晰,軟組織分辨率高[17],成像序列多,且每個序列圖像都可以獨立開展TA,多個序列圖像一起TA又能實現(xiàn)聯(lián)合評判。

3 MRTA及影像組學在子宮肌瘤中的應用

3.1MRTA及影像組學在子宮肌瘤診斷及鑒別診斷中的應用 早期診斷對于子宮肌瘤患者預后具有重要的臨床意義。初迎幸等[18]基于54例(58個病灶)子宮肌瘤患者連續(xù)性增強MRI直方圖表現(xiàn)和病理結果對照發(fā)現(xiàn)，連續(xù)性增強MRI直方圖信號特征與子宮肌瘤的分型相關，普通型肌瘤信號一般是規(guī)則和均勻的，富細胞型和退變型肌瘤的信號則不均勻。同時，研究證實通過應用多參數(shù)和定量MRI(T2-mapping、ADC圖、DWI、增強T1WI及T2WI)，以及Funaki分類、信號強度分級(SSI)可以區(qū)分子宮肌瘤的不同類型[19-20]。

MRTA及影像組學有助于對子宮肌瘤與子宮肉瘤、子宮腺肌病等疾病進行鑒別診斷。GERGES等[21]利用T2WI、增強T1WI和ADC圖對子宮平滑肌肉瘤和子宮平滑肌瘤進行鑒別診斷。結果顯示，T2WI中子宮肉瘤和子宮肌瘤平均值、偏度、熵、底部第10百分位的平均值(mean0-10)差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；T1WI增強圖像中，2個疾病的mean0-10、mean10-25和mean25-50差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；ADC圖中，2個疾病相關指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。廖俊杰等[22]分析20例子宮肉瘤患者和52例子宮肌瘤患者ADC直方圖參數(shù)(ADCmean、ADCmin、ADCmax、ADC-5th、ADC-25th、ADC-50th、ADC-75th、ADC-95th、偏度及峰度值)。結果顯示，子宮肉瘤組主要以正偏態(tài)分布為主，而子宮肌瘤組以負偏態(tài)分布為主；子宮肉瘤組的ADCmean、ADCmin、ADC-5th、ADC-25th、ADC-75th和ADC-95th均低于子宮肌瘤組。XIE等[23]應用3種不同感興趣區(qū)進行基于ADC圖的影像組學分析，比較子宮肉瘤及子宮肌瘤的術前診斷效能。手動分割ADC圖上腫瘤、腫瘤和小塊圍繞的組織、整個子宮等不同區(qū)域，從每個感興趣區(qū)中提取紋理和非紋理特征，再以圖像分割的方式構建基于不同圖像特征、不同組合的20個logistic回歸模型。研究證實，隨著感興趣區(qū)的擴大，圖像具有最佳放射組學的敏感度、特異度、準確性和受試者工作特征曲線(ROC曲線)的曲線下面積(AUC)。較大的感興趣區(qū)不僅涵蓋了腫瘤的特征，也包括了腫瘤以外的其他預測特征，具有更好的鑒別診斷效能。吳國華[24]應用MRTA直方圖參數(shù)、灰度共生矩陣參數(shù)，繪制ROC曲線對子宮肌瘤與子宮腺肌病進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤患者T2WI最大值，T1WI、T2WI、ADC圖的標準差均顯著高于子宮腺肌病。MRTA直方圖參數(shù)中以ADC偏度值的AUC值最高，其以大于2.071為截斷值，診斷子宮肌瘤、子宮腺肌病的敏感度、特異度分別為87.76%、88.24%。子宮肌瘤T2WI顯著低于子宮腺肌病，T1WI、T2WI、ADC圖的熵值均顯著高于子宮腺肌病?；叶裙采仃噮?shù)診斷子宮肌瘤、子宮腺肌病時，以ADC圖熵值的AUC值最高，其以大于6.57為截斷值，敏感度、特異度分別為73.47%、76.47%。研究證實，在子宮肌瘤與子宮腺肌病的鑒別診斷中，以ADC偏度值效最佳。由此表明，MRTA及影像組學利用T2WI、T1WI、ADC圖的研究在子宮肌瘤診斷與鑒別診斷中具有重要的臨床意義。

3.2MRTA及影像組學在子宮肌瘤治療評估及預后中的應用 子宮肌瘤的臨床治療手段包括藥物治療、手術治療、介入治療、磁共振引導的高頻超聲共聚焦治療(MRgHIFUS)等。選擇合適的治療方案，實現(xiàn)個體化、精準化治療具有重要價值。研究表明，MRTA能為評估子宮肌瘤無創(chuàng)性治療及預后提供有價值的影像學依據(jù)。蘇佰燕等[25]回顧性分析16例接受MRgHIFUS的子宮肌瘤患者T1WI增強序列圖像，并進行相關紋理參數(shù)分析，包括平均值、標準差、熵、正性像素平均值、偏度、峰度。結果顯示，治療前、后的峰度差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明對比增強T1WI圖像上的紋理參數(shù)與子宮肌瘤的治療效果間具有一定的相關性，可采用治療前的熵、治療后即刻峰度和偏度來預測MRgHIFUS的治療效果。

LUO等[26]收集409例接受子宮動脈栓塞(UAE)治療患者的T1加權對比增強序列圖像和T2加權序列圖像，并進行TA，構建預測臨床結果的ResNet模型。結果表明,ResNet模型的測試精確度為0.847，敏感度為0.932，特異度為0.462。因此，基于ResNet模型的深度學習方法在預測UAE治療結果方面具有較高的準確度。KURBAN等[27]收集75例患者(包含212個子宮肌瘤)并成功進行UAE治療，基于T2WI信號強度比例、增強比例、T2WI異質性比例、位置、肌瘤基線體積等5種變量開發(fā)出可預測ROC模型，同時結合TA及放射組學，準確反映了子宮肌瘤治療后的體積響應，AUC為0.85，敏感度為82%，特異度為71%。因此，T2WI圖像上信號的異質性能作為有效預測經(jīng)UAE治療后子宮肌瘤體積響應的因子。

3.3基于MRTA及影像組學的生物學在子宮肌瘤中的應用 腫瘤發(fā)生、發(fā)展、增殖、侵襲與轉移等生物學行為與基因的異常表達、免疫組織的化學變化、顯微組織結構的改變、腫瘤微環(huán)境的變化密切相關[28]。BARANOV等[29]系統(tǒng)闡述了子宮肌瘤的病理基因組學，發(fā)現(xiàn)許多新的基因網(wǎng)及生物學途徑，包括起源、轉錄和表觀遺傳型、細胞間質及微小干擾RNA(microRNA)的影響。研究發(fā)現(xiàn)，HPGD、MED12[30]、HMGA2[31]、ACE2[32]、MMP-2[33]、EGF[33]等基因在子宮肌瘤中表達上調，而MBD2基因在子宮肌瘤中表達下調[34-35]。李麗等[36]運用動態(tài)對比增強MRI(DCE-MRI)檢查并測量各定量灌注參數(shù)[包括容量轉運常數(shù)(Ktrans)、速率常數(shù)(Kep)、血管外細胞間隙容積分數(shù)(Ve)、血管間隙容積分數(shù)(Vp)]的直方圖參數(shù)(中位數(shù)、平均值、偏度、峰度、能量、熵)，區(qū)分子宮肌瘤的病理分型(退變型、普通型、富細胞型)。DCE-MRI定量分析通常采用平均值及中位數(shù)來描述腫瘤的生物學特征，直方圖參數(shù)反映腫瘤特點，特別是腫瘤異質性。富細胞型子宮肌瘤因肌細胞增生活躍、排列緊密、腫瘤微血管生成較多且細胞內皮細胞排列紊亂，血管滲透力差異大。這些灌注參數(shù)尤其是Ktrans(中位數(shù)、平均值)具有較高的診斷效能。在不同病理類型子宮肌瘤中，DCE-MRI定量灌注直方圖參數(shù)尤其對富細胞型子宮肌瘤具有較高診斷價值，其在MRI的脂肪抑制T2WI序列上多表現(xiàn)為高信號、稍高信號或等信號，在DWI上常表現(xiàn)為高信號、稍高信號，而行病理免疫組織化學檢測時，其Ki-67表達水平較高。目前，影像組學研究在多種實體瘤中得到了廣泛的關注[37]。但是其在子宮肌瘤的相關研究卻鮮見報道。因此，MRTA及影像組學在子宮肌瘤生物學方面的研究仍有廣闊的空間。

4 MRTA及影像組學在子宮肌瘤影像研究中的優(yōu)勢及存在的問題

MRTA及影像組學近年來被廣泛應用于腫瘤影像領域，具有巨大的潛力。MRI紋理特征及影像組學可反映內部組織結構和分布，反映器官內部組織結構的變化。因此，相較于傳統(tǒng)的影像診斷，MRTA及影像組學在子宮肌瘤病灶特征提取和量化方面能提供更客觀信息，對于疾病的診斷、鑒別診斷和治療評估具有意義[31]。除此之外，腫瘤時空異質性與腫瘤的預后密切相關，MRTA是一種量化分析空間異質性的有效方法，可通過降低光子噪聲的方法來凸顯出腫瘤的生物學異質性。在子宮肌瘤關聯(lián)基因的相關性研究方面，影像組學已被證實可以表征腫瘤內異質性，從而在提高疾病的診斷、預后和治療反應的預測中具有重要價值[38]。

盡管MRTA及影像組學在子宮腫瘤診斷和治療決策制定中具有廣闊的前景，但在真正運用于臨床實踐中仍面臨諸多問題和挑戰(zhàn)。(1)圖像分割方式的多種多樣造成了處理結果的偏差。手動分割準確度高但主觀差異的影響較大。因此，通過計算機輔助來自動或半自動選定勾畫感興趣區(qū)，可以減少主觀結果的偏差。(2)TA軟件及算法之間存在差異。隨著計算機技術和醫(yī)學工程技術的快速發(fā)展，能提取紋理參數(shù)的軟件越來越多，不同的軟件對于圖像的格式，紋理參數(shù)的提取、分析及算法都不盡相同，使得目前已發(fā)表的研究之間可重復性較差。下一步應制定標準化的TA技術處理流程、TA方法和紋理參數(shù)[39]。(3)影像數(shù)據(jù)的來源標準不一樣。MRTA比使用CT和PET數(shù)據(jù)集的影像組學更復雜，部分原因是MRI的標準化和校準在本質上比基于光子檢測的技術更復雜。此外，紋理特征還受不同掃描儀和參數(shù)的影響。與CT和PET比較，MRTA復雜性的因素包括采集協(xié)議和空間分辨率的可變性。通過對不同系統(tǒng)獲得的MRI數(shù)據(jù)進行后處理，能減輕患者間強度范圍的差異，并重新采樣至均勻的體素大小，一定程度上能降低這種影響[40]。(4)大多數(shù)已發(fā)表的研究多為單中心回顧性研究[41]，樣本數(shù)量有限，數(shù)據(jù)受限于樣本量不足，且大多缺乏外部驗證，在真正運用到臨床實踐之前，還需要進行更大樣本量的前瞻性多中心研究來驗證MRTA及影像組學的預測模型和診斷效能。

隨著時代的變遷，醫(yī)學的發(fā)展經(jīng)歷了從經(jīng)驗醫(yī)學、循證醫(yī)學到現(xiàn)在以人工智能和大數(shù)據(jù)為代表的智能化診療的演變過程。MRTA及影像組學能夠深入挖掘圖像生物學本質并定量化分析腫瘤異質性，從而提供臨床決策支持。其在疾病診斷、治療、預后等方面具有重要的指導意義，能實現(xiàn)智能輔助診斷，擁有廣闊的應用前景。