基于小膠質(zhì)信號(hào)通路的電針治療痛性糖尿病周?chē)窠?jīng)病變研究進(jìn)展

沈萍,楊婧瑜,周鑫

(1.湖州市第一人民醫(yī)院醫(yī)療保健集團(tuán)八里店院區(qū),湖州 313028;2.湖州市第一人民醫(yī)院醫(yī)療保健集團(tuán)織里院區(qū),湖州 313008;3.天津中醫(yī)藥大學(xué),天津 301617;4.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心,天津 300193)

近年來(lái),隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展、人口老齡化問(wèn)題的加重,糖尿病患病率不斷上升。截至目前,全球糖尿病患者約有3.7億,預(yù)計(jì)2045將達(dá)到6.93億[1]。糖尿病周?chē)窠?jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy, DPN)是糖尿病最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一,其發(fā)病率高、致殘率高、臨床癥狀多變,約有半數(shù)以上的患者會(huì)發(fā)生 DPN,是糖尿病患者截肢的重要原因之一[2]。痛性糖尿病周?chē)窠?jīng)病變(painful diabetic peripheral neuropathy,PDPN)是 DPN中的常見(jiàn)類(lèi)型,約有 1/3的患者會(huì)發(fā)生PDPN,其主要表現(xiàn)為刺痛、灼痛、撕裂痛、電擊痛和感覺(jué)遲鈍,嚴(yán)重影響著糖尿病患者的生活質(zhì)量,給社會(huì)和家庭帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)[3]。

PDPN疼痛的發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜,目前的研究認(rèn)為其主要與相關(guān)電壓門(mén)控離子通道改變、脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞的活化、能量代謝障礙、感覺(jué)神經(jīng)元過(guò)度興奮、心理因素等相關(guān)[4]。其中,脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞的活化在PDPN的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色[5]。活化后的脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞釋放各種神經(jīng)調(diào)節(jié)劑和神經(jīng)活性物質(zhì),是 PDPN

疼痛形成的重要原因。近年來(lái),針對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞活化引起的PDPN疼痛的研究逐漸增多,抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化也成了糖尿病神經(jīng)痛領(lǐng)域研究的熱門(mén)課題。LIU B等[6]研究發(fā)現(xiàn),電針可抑制大鼠脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞活化來(lái)緩解神經(jīng)病理性疼痛。此外,1項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照研究表明,電針對(duì) PDPN有明顯的治療作用,能很大程度減輕患者的疼痛程度,改善患者睡眠狀態(tài)[7]。瞿思穎等[8]研究發(fā)現(xiàn),脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)可能參與了大鼠糖尿病神經(jīng)痛的產(chǎn)生與維持,電針可能通過(guò)減少DNP大鼠脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)和BDNF的表達(dá)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。電針不良反應(yīng)小,是一種值得推廣的補(bǔ)充替代療法。該文就電針對(duì)脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞在PDPN中機(jī)制研究的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述,從脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞活化參與PDPN的機(jī)制、電針調(diào)節(jié)信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)影響小膠質(zhì)細(xì)胞活化等方面進(jìn)行總結(jié),為電針?lè)乐瓮葱蕴悄虿≈車(chē)窠?jīng)病變的實(shí)驗(yàn)學(xué)研究奠定基礎(chǔ)。

1 脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞活化參與PDPN的作用機(jī)制

在諸多的發(fā)病機(jī)制中,小膠質(zhì)細(xì)胞的活化在 PDPN中的作用越來(lái)越受到關(guān)注,這一發(fā)現(xiàn)為糖尿病周?chē)窠?jīng)痛的治療提供了新思路,它的活化參與了糖尿病神經(jīng)痛的形成。

1.1 小膠質(zhì)細(xì)胞的活化具有特異性

小膠質(zhì)細(xì)胞隸屬于單核巨噬細(xì)胞家族,在神經(jīng)免疫中起著重要作用,是最敏感的腦病理感受器,它的長(zhǎng)期激活狀態(tài)能促進(jìn)炎癥反應(yīng)[9]。在正常狀態(tài)下,小膠質(zhì)細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài),以較高的頻率伸縮細(xì)胞突起來(lái)監(jiān)測(cè)周?chē)h(huán)境。一旦檢測(cè)到大腦損傷或神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙,小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)迅速激活,改變其形態(tài)和功能迅速做出應(yīng)答[10]。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞在形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為細(xì)胞體肥大、增厚,突起回縮,細(xì)胞數(shù)量增加,小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物[如 CD11b和離子鈣結(jié)合銜接分子-1(ionized calcium binding adapter molecule 1, Iba1)]的表達(dá)增加[11]。在功能上,活化的小膠質(zhì)細(xì)胞能迅速增殖、遷移和釋放活性氧(reactive oxygen species, ROS),同時(shí)也能爆發(fā)性分泌大量神經(jīng)毒素和炎癥介質(zhì),進(jìn)一步加重病理?yè)p害[12-13]。在創(chuàng)傷性神經(jīng)痛中,小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞分別負(fù)責(zé)啟動(dòng)疼痛和維持慢性超敏反應(yīng)。而與創(chuàng)傷性疼痛不同的是,高濃度葡萄糖可改變脊髓局部微環(huán)境,促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化。1項(xiàng)體外研究表明,與低糖相比,高糖體外培養(yǎng)的小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)ROS、蛋白激酶 C(protein kinase C, PKC)和核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor, NF)-κB信號(hào)通路使原代小膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)基中的白細(xì)胞介素(interleukin, IL)-8表達(dá)呈時(shí)間依賴(lài)性上調(diào),提示小膠質(zhì)細(xì)胞被激活,而星形膠質(zhì)細(xì)胞未見(jiàn)激活[14]。此外,在糖尿病大鼠中,持續(xù)異常激活的小膠質(zhì)細(xì)胞能維持長(zhǎng)達(dá) 6個(gè)月,而星形膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量反而減少[15]。TSUDA M等[16]研究發(fā)現(xiàn),在鏈脲霉素(streptozotocin, STZ)誘導(dǎo)后第28天的糖尿病大鼠脊髓上,星形膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)記物神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)與對(duì)照組相比并無(wú)顯著性差異;而小膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)記物 Iba1、補(bǔ)體受體-3的單克隆抗體(clone name of monoclonal antibody of complement receptor type 3, OX-42)的免疫熒光強(qiáng)度與對(duì)照組相比明顯增強(qiáng),鞘內(nèi)注射細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)的抑制劑(U0126)可以減輕長(zhǎng)期觸覺(jué)異常性疼痛。以上證據(jù)均表明了在高血糖狀態(tài)下,小膠質(zhì)細(xì)胞的活化具有特異性。

1.2 活化的小膠質(zhì)細(xì)胞參與疼痛過(guò)敏的產(chǎn)生

隨著表型的改變,激活的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放各種神經(jīng)調(diào)節(jié)劑和神經(jīng)活性物質(zhì),如 ROS、一氧化氮(nitric oxide, NO)、過(guò)氧亞硝酸鹽(peroxynitrite)、前列腺素(prostaglandins)和促炎細(xì)胞因子。該過(guò)程產(chǎn)生的NO可以在突觸后神經(jīng)元傳遞痛信息,也可以擴(kuò)散至突觸前的終末激活下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng),從而增加突觸前神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。同時(shí),該過(guò)程伴隨絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPKs)的磷酸化,產(chǎn)生一系列胞內(nèi)外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),如 p38 MAPK,ERK和 c-Jun N氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK),均參與了疼痛過(guò)敏的產(chǎn)生[17-18]。相關(guān)報(bào)道證實(shí)了STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠中脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生活化,且機(jī)械性異常性疼痛和熱痛覺(jué)過(guò)敏與小膠質(zhì)細(xì)胞的活化是同步進(jìn)行,說(shuō)明糖尿病性疼痛的產(chǎn)生與脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞的活化有關(guān)。大鼠脊髓中 IL-1β和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α表達(dá)增加,給予小膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑后,可抑制 IL-1β和 TNF-α的增加以及大鼠的熱和機(jī)械超敏反應(yīng),這表明機(jī)械性異常性疼痛和熱痛覺(jué)過(guò)敏與脊髓背角中持續(xù)活化的小膠質(zhì)細(xì)胞有關(guān),抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化可減輕熱和機(jī)械超敏反應(yīng)[15,19]。羅向紅等[20]也通過(guò)比較注射小膠質(zhì)細(xì)胞特異性抑制劑米諾環(huán)素后經(jīng)典疼痛傳導(dǎo)通路中的神經(jīng)遞質(zhì) P物質(zhì)及小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志性蛋白補(bǔ)體受體-3(complement receptor type 3, CR3)表達(dá)的變化,發(fā)現(xiàn)注射米諾環(huán)素后,CR3表達(dá)減弱,脊髓背角P物質(zhì)含量明顯增加,大鼠疼痛閾值回升,說(shuō)明 PDPN的形成依賴(lài)于脊髓內(nèi)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞。P物質(zhì)作為神經(jīng)源性疼痛的重要介質(zhì),在該病的治療中同樣發(fā)揮重要作用。

1.3 小膠質(zhì)細(xì)胞參與PDPN疼痛的信號(hào)通路

小膠質(zhì)細(xì)胞的活化必須是依賴(lài)細(xì)胞間信號(hào)傳遞作用而產(chǎn)生。在小膠質(zhì)細(xì)胞活化過(guò)程中,表面多種活性“標(biāo)記”蛋白的表達(dá)發(fā)生變化,包括 Toll樣受體(toll-like receptors, TLRs)、p38 MAPK、P2X受體等,這些蛋白表達(dá)的改變與PDPN的形成、持續(xù)和發(fā)展具有密切聯(lián)系。

1.3.1 TLRs信號(hào)通路

TLRs是一種模式識(shí)別受體,屬于Ⅰ型跨膜糖蛋白,在大腦中主要存在于小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞[21]。在細(xì)胞炎癥模型中,TLR4/MAPKs信號(hào)通路被發(fā)現(xiàn)參與激活小膠質(zhì)細(xì)胞,最終導(dǎo)致神經(jīng)元炎性損害和神經(jīng)病理疼痛的產(chǎn)生。而特異性抗TLR4抗體可以部分阻斷腦的神經(jīng)炎癥過(guò)程,降低小膠質(zhì)細(xì)胞的活化,減少促炎因子TNF-α和IL-β的表達(dá)[22]。選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑度洛西汀通過(guò)下調(diào)脊髓背角TLR4表達(dá),減輕大鼠糖尿病神經(jīng)病理性疼痛[23]。

1.3.2 p38 MAPK信號(hào)通路

p38 MAPK信號(hào)途徑是MAPKs家族中重要的組成部分,有α、β、γ和δ4種異構(gòu)形式。其中,p38α主要在小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá),p38β主要作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞[24]?；罨?p38是小膠質(zhì)細(xì)胞合成和釋放細(xì)胞因子必須的,p38 MAPK的激活是糖尿病神經(jīng)病變的重要途徑。CHENG K I等[15]研究表明,在DNP動(dòng)物模型中,脊髓活化小膠質(zhì)細(xì)胞中磷酸化 p38的表達(dá)增加可持續(xù) 6個(gè)月。YAMAGATA R等[25]使用ob/ob 2型糖尿病小鼠模型,以p38 MAPK誘發(fā)神經(jīng)病理性疼痛,在注射p38 MAPK抑制劑(SB203580)后,疼痛明顯減輕,表明p38介導(dǎo)了PDPN疼痛產(chǎn)生。

1.3.3 P2X受體信號(hào)通路

P2X受體是 1種三磷酸腺苷(adenosine 5’-triphosphate, ATP)的配體門(mén)控性離子通道受體,P2X受體家族共有7種亞型(P2X1～P2X7),其中與神經(jīng)性疼痛的傳導(dǎo)密切相關(guān)的是P2X3、PRX4、P2X7[26]。P2X4受體僅由小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá),在神經(jīng)元細(xì)胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞上都不存在[27]。TEIXEIRA J M等[28]研究證實(shí)背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglia, DRG)表達(dá)的 P2X4受體參與了糖尿病誘導(dǎo)的大鼠神經(jīng)病理性機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏,而注射 P2X4受體拮抗劑(PSB-15417)可逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,P2X7受體主要在小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)。P2X7受體可與胞外ATP受體結(jié)合可逆開(kāi)啟離子通道,引起Ca2+、Na+內(nèi)流和K+外流。NI C M等[29]發(fā)現(xiàn),P2X7受體主要在脊髓背角(spinal dorsal horn,SDH)的小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá),其參與了 STZ誘導(dǎo)的小鼠糖尿病早期機(jī)械痛性神經(jīng)病變。在痛閾下降期鞘內(nèi)給予P2X7受體拮抗劑(A740003)可抑制糖尿病小鼠的痛行為。此外,P2X7受體基因敲除的糖尿病小鼠早期機(jī)械痛閾值下降的時(shí)間延遲,程度減輕。URSU D等[30]研究證實(shí)了編碼通道蛋白P2X7的基因P2RX7的單核苷酸多態(tài)性與糖尿病神經(jīng)病理性疼痛有關(guān),其功能的獲得與缺失和實(shí)際通道蛋白的表達(dá)有關(guān)。KATAOKA A等[31]報(bào)道了在大鼠糖尿病模型中,外源性高濃度 ATP通過(guò)激活 P2X7受體誘導(dǎo)活化 T細(xì)胞核因子(nuclear factor of activating T cell, NFAT)的活化,繼而促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞中 CC趨化因子配體 3(CC-chemokine ligand 3, CCL3)的釋放,導(dǎo)致大鼠機(jī)械性痛覺(jué)超敏。P2X3受體主要在DRG中的初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元中表達(dá),其參與多種神經(jīng)性疼痛的傳導(dǎo)[32]。MIGITA K等[33]研究發(fā)現(xiàn),DPN小鼠模型中,DRG神經(jīng)元P2X3受體mRNA水平顯著升高,而注射P2X受體拮抗劑(PPADS和TNP-ATP)可抑制機(jī)械性痛覺(jué)異常,表明P2X3受體在PDPN中起了關(guān)鍵作用。目前尚無(wú)直接證據(jù)表明P2X3受體參與PDPN與小膠質(zhì)細(xì)胞的激活是否有聯(lián)系。

2 電針調(diào)節(jié)信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)影響小膠質(zhì)細(xì)胞活化

針刺鎮(zhèn)痛有著幾千年的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),我國(guó)現(xiàn)存最早的一部針灸學(xué)專(zhuān)著《針灸甲乙經(jīng)》中就有“目痛暝,頭痛,齲齒,合谷全之”的記載。電針是在針刺的基礎(chǔ)上輔以電刺激,在針刺入腧穴得氣后,在針上通以微量電流波起到持續(xù)刺激穴位的作用?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),電針對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化具有明顯的抑制作用。

2.1 電針抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化的實(shí)驗(yàn)學(xué)研究

李思思等[34]使用神經(jīng)病理性疼痛大鼠模型,電針足三里、陽(yáng)陵泉后痛閾顯著上升,小膠質(zhì)細(xì)胞及 BDNF蛋白表達(dá)明顯減少,說(shuō)明電針對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的鎮(zhèn)痛效果可能是通過(guò)抑制大鼠脊髓中小膠質(zhì)細(xì)胞活化從而減少BDNF的表達(dá)產(chǎn)生作用。侯燕紅等[35]研究發(fā)現(xiàn),電針刺激可能是通過(guò)下調(diào)大鼠脊髓背角細(xì)胞中糖原合成酶激酶 3β(glycogen synthase kinase 3β, GSK3β)表達(dá),抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化,減少炎性介質(zhì)釋放,達(dá)到緩解慢性炎性疼痛的治療效果。

2.2 電針對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞參與PDPN疼痛相關(guān)信號(hào)通路的干預(yù)作用

脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞的活化是糖尿病周?chē)窠?jīng)痛形成的主要原因之一,神經(jīng)遞質(zhì) P2X受體及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路p38 MAPK、TLRs被認(rèn)為與小膠質(zhì)細(xì)胞活化及PDPN神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生及持續(xù)具有密切聯(lián)系,而電針可以改變P2X受體的表達(dá)、抑制p38 MAPK及TLRs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,從而使脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞的活性發(fā)生了改變,緩解糖尿病周?chē)窠?jīng)痛。

2.2.1 電針對(duì)TLRs信號(hào)通路的影響

趙鴻娣等[36]使用脊髓損傷小鼠模型,探討電針在小鼠運(yùn)動(dòng)功能修復(fù)中的抗炎機(jī)制。發(fā)現(xiàn)電針治療能有效促進(jìn)脊髓損傷小鼠急性期運(yùn)動(dòng)功能的修復(fù),其機(jī)制可能與下調(diào)炎性因子高遷移率族蛋白 B1(highmobility group box-1, HMGB1)、TLR4及 Iba1的表達(dá)水平,抑制小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度激活有關(guān)。ZHAO Y X等[37]研究發(fā)現(xiàn)電針通過(guò)抑制脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞活化和TLR4/NF-κB信號(hào)通路減輕紫杉醇誘導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛。但是,目前尚未有電針抑制TLRs信號(hào)通路、抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化以治療糖尿病神經(jīng)痛的直接研究。

2.2.2 電針對(duì)p38 MAPK信號(hào)通路的影響

小膠質(zhì)細(xì)胞的活化參與了PDPN疼痛的形成,這與小膠質(zhì)細(xì)胞活化后發(fā)生 MAPKs的磷酸化,產(chǎn)生一系列胞內(nèi)外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等有關(guān)。在出現(xiàn)疼痛的動(dòng)物中,可在其小膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)MAPKs磷酸化。p38 MAPK信號(hào)通路通常由細(xì)胞應(yīng)激和促炎細(xì)胞因子激活,在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[38]?？梢酝ㄟ^(guò)抑制p38 MAPK的活性,降低炎性反應(yīng),抑制脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞激活,從而緩解疼痛過(guò)敏。ZHONG Y等[39]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明在應(yīng)用p38 MAPK抑制劑后,大鼠炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6表達(dá)下降,疼痛反應(yīng)減輕,這表明p38 MAPK抑制劑可調(diào)控炎癥細(xì)胞因子的合成與釋放,能夠有效地緩解炎癥。電針可通過(guò)多種環(huán)節(jié)抑制炎性疼痛引起的小膠質(zhì)細(xì)胞激活[40]。研究發(fā)現(xiàn),電針可產(chǎn)生與p38 MAPK抑制劑類(lèi)似的炎癥抑制反應(yīng),可抑制促炎性因子 TNF-α、IL-1β、IL-6的表達(dá),降低膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記蛋白如GFAP、Iba1的含量,從而抑制其活性[41]。楊歡[42]發(fā)現(xiàn)電針刺激足三里和三陰交能提高糖尿病神經(jīng)病理性疼痛大鼠的痛閾,其機(jī)制可能與抑制脊髓p38 MAPK的表達(dá)有關(guān)。LIANG Y等[43]證實(shí)了電針抗痛覺(jué)過(guò)敏的中心機(jī)制與 p38 MAPK表達(dá)減少有關(guān),他們還發(fā)現(xiàn)電針干預(yù)后,小膠質(zhì)細(xì)胞特異性表達(dá)的OX-42含量顯著降低。

2.2.3 電針對(duì)P2X受體的調(diào)節(jié)作用

腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)(periaqueductal gray, PAG)位于中腦的腹側(cè)被蓋區(qū),是聚集在中腦導(dǎo)水管周?chē)纳窠?jīng)細(xì)胞構(gòu)成的灰質(zhì),是機(jī)體疼痛調(diào)制系統(tǒng)的重要位置,具有對(duì)疼痛的下行調(diào)控功能。研究發(fā)現(xiàn),PAG中存在P2X7受體的表達(dá),且P2X7受體參與了慢性神經(jīng)病理性疼痛在中腦節(jié)段的調(diào)控[44]。XU J等[45]研究發(fā)現(xiàn),電針療法顯著提高了疼痛閾值,抑制脊髓P2X7受體陽(yáng)性(P2X7R+)小膠質(zhì)細(xì)胞活化,繼而抑制其介導(dǎo)的 IL-1β和IL-18的過(guò)表達(dá)來(lái)緩解神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的觸覺(jué)異常性疼痛和熱痛覺(jué)過(guò)敏。CHEN X M等[46]證明神經(jīng)損傷后過(guò)量釋放的干擾素-γ(interferon-γ, IFN-γ)會(huì)激活脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞,表達(dá)P2X4受體(P2X4R+)的小膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的疼痛超敏反應(yīng)發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵細(xì)胞中介。而電針療法能顯著抑制神經(jīng)損傷引起的 IFN-γ釋放并隨后降低 P2X4受體表達(dá)來(lái)改善周?chē)窠?jīng)損傷后的觸覺(jué)異常性疼痛。

3 討論

小膠質(zhì)細(xì)胞的活化在PDPN中扮演著重要角色。高濃度葡萄糖可以改變脊髓局部微環(huán)境,促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化。而激活的小膠質(zhì)細(xì)胞合成并釋放神經(jīng)活性分子和促炎細(xì)胞因子,誘導(dǎo)脊髓傷害性感受神經(jīng)元過(guò)度興奮,致使PDPN的進(jìn)一步加重,形成惡性循環(huán)[16]。小膠質(zhì)細(xì)胞激活依賴(lài)于體內(nèi)多種蛋白傳遞信息,包括TLRs、P2X受體、p38 MAPK等。PDPN發(fā)生時(shí),這些蛋白的表達(dá)均發(fā)生了改變,且這種變化與小膠質(zhì)細(xì)胞的激活存在聯(lián)系。電針是在針刺的基礎(chǔ)上輔以電刺激,在針上通以微量電流波起到持續(xù)刺激穴位的作用。文章列舉的諸多研究表明,電針對(duì)于糖尿病神經(jīng)病理性疼痛具有顯著的治療作用,其機(jī)制可能與調(diào)節(jié) TLRs、P2X受體、p38 MAPK等信號(hào)通路,抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活有關(guān)。

從目前的研究來(lái)看,基于小膠質(zhì)信號(hào)通路的電針治療 PDPN的研究不多,尚且存在著一些不足,①此項(xiàng)研究大多停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)層面,缺乏大樣本、多中心的臨床研究。②諸多基礎(chǔ)研究中,僅闡明干預(yù)方法,未進(jìn)一步說(shuō)明電針取穴及刺激量。而腧穴的選擇和刺激量是臨床取得療效的關(guān)鍵因素。筆者認(rèn)為,今后可以在探明最佳穴位與機(jī)制的基礎(chǔ)上,進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials, RCTs)研究,并開(kāi)展系統(tǒng)評(píng)價(jià),夯實(shí)電針治療PDPN的循證學(xué)依據(jù)。將取得較好療效的臨床取穴處方應(yīng)用于基礎(chǔ),研究探索其內(nèi)在機(jī)制。同時(shí),可逐步探索有效刺激強(qiáng)度的評(píng)價(jià)指標(biāo),規(guī)范腧穴的選擇?？傊?電針療法治療PDPN具有可行性,其臨床應(yīng)用前景廣闊,實(shí)用性高,值得臨床推廣。