一貫煎聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎療效觀察

張志城，盧秉久

(1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽 110032；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽 110000)

乙型病毒性肝炎是由于乙肝病毒(hepatitis B virus，HBV)侵入人體而導(dǎo)致的傳染性疾病，部分感染者由于未及時(shí)控制病毒復(fù)制出現(xiàn)肝臟炎癥從而轉(zhuǎn)變?yōu)槁砸倚筒《拘愿窝?chronic hepatitis B，CHB)患者[1]。若CHB患者病情遷延，則易導(dǎo)致肝臟炎癥加重，進(jìn)而出現(xiàn)肝硬化等并發(fā)癥，使病人的生活質(zhì)量受到很大影響，甚至?xí)谷藟勖s短，據(jù)報(bào)道，每年在全世界范圍內(nèi)大約有一百萬人死于CHB相關(guān)并發(fā)癥[2-3]。全世界HBV感染呈廣泛流行，多數(shù)亞洲地區(qū)屬于中高流行區(qū)，并且我國(guó)是慢性乙型肝炎大國(guó)，所以，更需要我們尋求更有效治療CHB的方法。CHB臨床上主要有脅肋脹痛、倦怠乏力、煩躁易怒等癥狀，且易反復(fù)發(fā)作，HBV DNA定量檢測(cè)較高。目前西醫(yī)多用干擾素、核苷類似等藥物抑制病毒復(fù)制，經(jīng)抗病毒治療，雖可明顯降低患者HBV DNA定量，但上述臨床癥狀改善不明顯，且臨床實(shí)踐證實(shí)，CHB患者長(zhǎng)期服用抗病毒藥物會(huì)出現(xiàn)耐藥及停藥反應(yīng)等情況[4]，用藥具有一定局限性。中醫(yī)學(xué)在治療CHB中一直發(fā)揮著重要作用，經(jīng)過數(shù)十年研究，現(xiàn)已形成比較完備的辨證論治理論體系，中西醫(yī)結(jié)合治療得到了廣泛應(yīng)用。肝腎陰虛證是CHB常見中醫(yī)證型，臨床上使用一貫煎加減聯(lián)合恩替卡韋分散片治療，不僅可提高HBV DNA轉(zhuǎn)陰率，而且可以快速改善臨床癥狀，抑制病情發(fā)展。因此，本研究試圖分析一貫煎加減配合恩替卡韋治療CHB的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取2020年9月—2021年9月遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肝病門診就診的肝腎陰虛型CHB患者80例，根據(jù)治療方法分為觀察組和對(duì)照組，每組40例。觀察組患者中男22例，女18例；年齡19～62歲，平均(41.47±10.96)歲；病程2～24 a，平均(10.30±5.38)a；體質(zhì)量指數(shù)(23.39±1.74)kg/m2。對(duì)照組患者中男20例，女20例；年齡20～64歲，平均(42.60±10.21)歲；病程2～25 a，平均(10.68±6.31)a；體質(zhì)量指數(shù)(22.86±1.71)kg/m2。2組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)參照《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[4]明確診斷為慢性乙型肝炎者，且參照《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療指南(2018年版)》[5]辨證為肝腎陰虛證者。(2)年齡18～65歲，性別不限。(3)近期未服用其他治療CHB藥物患者。(4)病例資料及隨訪記錄完整者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并其他病毒感染的肝病、自身免疫性肝病、酒精性肝病及肝癌患者。(2)合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病患者。(3)妊娠期婦女，哺乳期婦女。(4)用藥依從性低的患者，長(zhǎng)期酗酒患者。

1.4 治療方法 對(duì)照組患者服用西藥恩替卡韋分散片(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100019)治療，0.5 mg/次，1次/d，睡前口服。觀察組服用恩替卡韋分散片聯(lián)合中藥湯劑一貫煎加減。中藥方劑藥物組成：生地黃20 g，熟地黃20 g，北沙參15 g，麥冬15 g，當(dāng)歸15 g，枸杞子15 g，太子參15 g，川楝子15 g，磁石20 g，石決明20 g。氣滯者加柴胡，木香；濕阻者加陳皮，白術(shù)；瘀血者加郁金，三七，丹參；寒盛者加桂枝，附子；氣虛者加人參，黃芪；腎虛較甚者加菟絲子，肉蓯蓉，山藥；消化不良者加雞內(nèi)金、山楂、神曲、麥芽等。水煎服300 m L，日1劑，分早、晚餐后30 min溫服。2組均持續(xù)治療24周。

1.5 觀察指標(biāo) 中醫(yī)證候評(píng)分：參考《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療指南(2018年版)》評(píng)價(jià)，包括脅肋不舒，勞累后加重，腰膝酸軟，目睛干澀，口燥咽干等[5]，分別按照不同癥狀程度計(jì)為0～3分，評(píng)分越低，癥狀越輕，根據(jù)患者治療前后癥候評(píng)分對(duì)比進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。對(duì)比2組患者治療前后HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及部分肝功能指標(biāo)變化。肝功能指標(biāo)包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)及白蛋白(ALB)。

1.6 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》評(píng)價(jià)，指標(biāo)：HBV DNA轉(zhuǎn)陰和肝功能指標(biāo)復(fù)常。顯效：治療后滿足上述2項(xiàng)，患者臨床表現(xiàn)基本正常；有效：治療后滿足上述1項(xiàng)，患者臨床表現(xiàn)有一定改善；無效：未達(dá)到上述2項(xiàng)中任何一項(xiàng)，患者臨床表現(xiàn)無變化或加重。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療后HBV DNA轉(zhuǎn)陰率比較 觀察組40例，治療后HBV DNA轉(zhuǎn)陰31例(77.5%)；對(duì)照組40例，治療后HBV DNA轉(zhuǎn)陰25例(62.5%)。2組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較 見表1。

表1 2組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

2.3 2組患者治療前后的中醫(yī)證候評(píng)分比較 見表2。

表2 2組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較

2.4 2組患者臨床療效比較 見表3。

表3 2組患者臨床療效比較

3 討論

CHB的起病發(fā)病過程復(fù)雜，至今仍需深入完善研究，HBV感染后主要侵犯人體的免疫系統(tǒng)[4]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療慢性乙型肝炎臨床目標(biāo)主要是通過抑制HBV復(fù)制，以延緩和減少肝硬化、肝癌和肝衰竭等其他并發(fā)癥的發(fā)生。臨床主要藥物有核苷酸類似物，干擾素等，恩替卡韋為環(huán)戊酰鳥苷類似物，是當(dāng)前治療CHB的一線抗病毒藥物之一，應(yīng)用廣泛。藥物進(jìn)入人體后，首先轉(zhuǎn)化為三磷酸鹽，然后與HBV的天然底物結(jié)合、抑制后者與病毒DNA聚合酶的結(jié)合，起到阻止病毒DNA復(fù)制的效果[6]。另外恩替卡韋還可以影響相關(guān)細(xì)胞的激活和膠原纖維的合成，從而減緩肝病進(jìn)展的速度[7-8]。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)雖未明確記載CHB，但根據(jù)其各個(gè)分期，各種癥狀，現(xiàn)代學(xué)者多將其歸為“脅痛”、“黃疸”等范疇，中醫(yī)病機(jī)多認(rèn)為是由濕熱疫毒之邪侵襲，潛伏于體內(nèi)，當(dāng)人因勞累，外感，情志等因素使機(jī)體陰陽失調(diào)，正氣不足時(shí)誘發(fā)此病。CHB病位首先在肝，因“肝腎同源”，且易牽連到腎臟，或濕熱留戀，熱毒傷陰等皆可導(dǎo)致“肝腎陰虛證”[9]，其病情常遷延難愈，臨床表現(xiàn)多包括脅肋不舒，腰膝酸軟，目睛干澀，口燥咽干等癥狀。肝與腎關(guān)系密切，在我國(guó)古代便有“肝腎同源，乙癸同源”之理論，其基礎(chǔ)思想源自《易經(jīng)》、《黃帝內(nèi)經(jīng)》，發(fā)展于漢唐金元，最終形成于明代[10]。《醫(yī)宗必讀》曾提及“乙癸同源，肝腎同治”，其就陰陽、相火、精血等生理及病理過程詳細(xì)闡釋了肝與腎的密切聯(lián)系。有學(xué)者借中醫(yī)藏象肝與腎的聯(lián)系，對(duì)慢性乙型肝炎的病因病機(jī)進(jìn)行闡述，認(rèn)為慢性乙型肝炎病因主要有兩方面，在外為濕熱疫毒侵襲肝臟，在內(nèi)則為正氣虧虛，且以腎虛為主[11]。

中藥方劑一貫煎記載于《續(xù)名醫(yī)類案》，由清代醫(yī)家魏之琇所創(chuàng)，并稱其能“統(tǒng)治一切肝病”，其組成為生地黃、枸杞、沙參、麥冬、當(dāng)歸、川楝子，現(xiàn)代研究并總結(jié)其主治為肝腎陰虛，肝氣郁滯證[12]。一貫煎全方精巧，僅用藥六位，但組方嚴(yán)謹(jǐn)，配伍得當(dāng)，對(duì)于現(xiàn)代多種肝病療效卓著，在現(xiàn)代臨床中應(yīng)用廣泛，備受推崇[13]。一貫煎用生地為君，以滋補(bǔ)肝腎，養(yǎng)陰清熱養(yǎng)血；沙參、枸杞、麥冬、當(dāng)歸共為臣藥，沙參、麥冬可滋養(yǎng)肺胃之陰，枸杞、當(dāng)歸可滋養(yǎng)肝腎陰血，配合君藥以補(bǔ)肝補(bǔ)腎，養(yǎng)血活血，滋陰而育陽。以川楝子為佐，行氣疏肝止痛，與大量甘寒滋養(yǎng)之藥配伍，即可使全方滋而不膩，又可減低其苦燥傷陰之弊。盧師還對(duì)多數(shù)肝腎陰虛證患者臨床癥狀進(jìn)行研究分析，發(fā)現(xiàn)患者多陰虛較重且多伴有肝陽上亢，故在原方基礎(chǔ)上加熟地，增強(qiáng)其滋補(bǔ)肝腎陰血功效，加磁石、石決明重鎮(zhèn)平肝潛陽。

現(xiàn)代多項(xiàng)研究表明，一貫煎可通過多個(gè)靶點(diǎn)抑制肝臟病變的發(fā)展，目前已知的主要有Wnt信號(hào)通路、轉(zhuǎn)錄活化因子1(JAK1 / STAT1)信號(hào)通路、Notch信號(hào)通路等[14]。李光耀等[15]研究證實(shí)一貫煎中潛在多種活性成分對(duì)肝星狀細(xì)胞具有抗纖維化作用。本研究結(jié)果顯示，一貫煎加減聯(lián)合恩替卡韋能明顯減低HBV DNA復(fù)制，提高病毒轉(zhuǎn)陰率，改善ALT、AST及TBIL肝功能指標(biāo)及患者臨床癥狀，使肝臟受損程度減弱，或延緩肝臟受損速度。觀察組患者各方面改善程度優(yōu)于對(duì)照組，且總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。在肝功能指標(biāo)ALB方面，2組治療后差異不明顯(P>0.05)，可能受到病例數(shù)量限制或者說明聯(lián)合一貫煎加減在ALB變化上無明顯作用。

綜上所述一貫煎加減聯(lián)合恩替卡韋分散片治療慢性乙型肝炎肝腎陰虛證具有良好的效果，且中西醫(yī)結(jié)合治療可相互補(bǔ)充其不足，共同達(dá)到更好的療效，但本研究所收集病例數(shù)較少，可能病例記錄不準(zhǔn)確，日后仍需進(jìn)行大樣本、前瞻性的臨床研究，希望可以為臨床上治療慢性乙型肝炎提供新的思路。