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    膽道閉鎖Kasai術(shù)后膽管炎的發(fā)病機(jī)制探討

    2022-12-07 15:59:55詹江華李夢(mèng)迪
    天津醫(yī)藥 2022年1期
    關(guān)鍵詞:肝門膽管炎肝移植

    詹江華,李夢(mèng)迪

    膽道閉鎖(biliary atresia,BA)是一種嬰兒期發(fā)病,以肝外膽管纖維閉鎖、肝內(nèi)膽管增生、肝臟炎癥纖維化為主要病理特點(diǎn)的疾?。?]。BA主要治療方式為肝門空腸吻合(Kasai)術(shù),但仍有部分患兒需行肝移植手術(shù)來挽救生命[1-2]。膽管炎是Kasai術(shù)后常見并發(fā)癥,多于術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生,可嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量及自體肝生存率[3-4]。目前,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腸道細(xì)菌逆行是膽管炎發(fā)病的主要原因,但其具體的發(fā)病機(jī)制尚未明確[4]。關(guān)于逆行細(xì)菌來源于反流的腸內(nèi)容物還是空腸膽支內(nèi)本身存在的細(xì)菌,防反流措施對(duì)膽管炎的發(fā)生有無改善,均存在爭(zhēng)議[5-6]。本文探討Kasai術(shù)后膽管炎的發(fā)生機(jī)制,以期為膽管炎的預(yù)防及治療提供參考。

    1 術(shù)時(shí)肝臟情況與膽管炎發(fā)生的關(guān)系

    Kasai術(shù)前患兒BA分型、肝臟酶學(xué)指標(biāo)[主要是γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-Glutamyltransferase,GGT)]及肝臟病理等均可影響Kasai術(shù)后膽汁引流。膽汁引流不利會(huì)減弱其對(duì)腸道細(xì)菌的沖刷,使細(xì)菌更易逆行,從而促進(jìn)膽管炎的發(fā)生。

    黃河流域綜合規(guī)劃控制性指標(biāo)的研究與設(shè)置………………………………… 李景宗,劉立斌,張鎖成(13.33)

    1.1 BA分型 目前,常用的BA分型有Ohi分型及Davenport分型,其中OhiⅠ型及Davenport囊腫型患兒Kasai術(shù)后膽管炎發(fā)生率較低[7-8]。OhiⅠ型BA患兒肝門部有完整的膽管結(jié)構(gòu),Davenport囊腫型BA患兒術(shù)中造影肝門部可見的膽管數(shù)量明顯多于非囊腫型BA患兒,所以這兩種類型的BA患兒Kasai術(shù)后膽汁引流相對(duì)通暢[8]。

    1.2 GGT Kasai術(shù)前血清GGT水平越高,術(shù)后早期發(fā)生膽管炎的風(fēng)險(xiǎn)亦越高[4]。肝內(nèi)外膽管梗阻、膽管細(xì)胞損傷可造成血清GGT水平升高,而肝內(nèi)膽管增生可能也與血清GGT水平升高有關(guān)[9]。術(shù)前GGT水平高的BA患兒肝內(nèi)膽管損傷、膽管增生、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)可能較重,導(dǎo)致能夠排泄膽汁的膽管減少,Kasai術(shù)后膽汁引流相應(yīng)較少。

    1.3 肝門部纖維斑塊內(nèi)膽管直徑、肝內(nèi)膽管增生程度及肝纖維化程度 研究顯示,纖維斑塊內(nèi)的膽管直徑越小、肝內(nèi)膽管增生及肝纖維化程度越重,膽管炎發(fā)生率越高[4,10-11]。纖維斑塊內(nèi)的膽管與肝門部小膽管相連,纖維斑塊內(nèi)的膽管直徑越小,對(duì)應(yīng)肝門部殘余小膽管直徑越小,Kasai術(shù)后膽汁引流也越差。膽汁淤積會(huì)引起肝內(nèi)膽管增生,而增生的膽管上皮會(huì)分泌炎性因子,促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化,加快肝纖維化進(jìn)程。肝纖維化程度重時(shí),肝內(nèi)膽汁引流、肝門部小膽管的直徑及數(shù)量也會(huì)受到影響,導(dǎo)致術(shù)后膽汁引流受限。

    肝門空腸吻合+空腸膽支造瘺術(shù)為Kasai術(shù)改良術(shù)式,該術(shù)式雖阻止了遠(yuǎn)端腸內(nèi)容物的反流,但并沒有杜絕空腸膽支內(nèi)的細(xì)菌繁殖,膽管炎發(fā)生率較Kasai術(shù)沒有明顯降低,同時(shí)并發(fā)癥較多,因而被舍棄[15]。有部分BA患兒接受肝門十二指腸吻合+空腸間置術(shù),將膽汁引流至相對(duì)無菌的十二指腸,但術(shù)后膽管炎發(fā)生率也沒有明顯改善[16]。雙Roux-en-Y、SurugaⅡ等術(shù)式建立的膽汁引流通路較復(fù)雜,試圖減少遠(yuǎn)端腸內(nèi)容物反流入空腸膽支,并減輕單純空腸膽支造瘺造成的并發(fā)癥,但術(shù)后膽管炎發(fā)生率也未降低[14]。增加膽支腸管長度、空腸膽支末端加做防反流瓣是多數(shù)BA中心在治療過程中采取的防反流措施,但與預(yù)留短的膽支腸袢,或者空腸膽支不加做防反流瓣相比,膽管炎發(fā)生率并無明顯差異[5,17]。

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    2 腸道細(xì)菌逆行與Kasai術(shù)后膽管炎的發(fā)生

    2.1 腸內(nèi)容物反流與Kasai術(shù)后膽管炎 Kasai術(shù)曠置了十二指腸Oddi’s括約肌,致患兒自身的防反流機(jī)制喪失,且膽管炎發(fā)作時(shí)血液、膽汁及肝活檢組織細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果多為革蘭陰性腸桿菌。因此,早期研究者多認(rèn)為,Kasai術(shù)后膽管炎是由遠(yuǎn)端空腸腸內(nèi)容物反流入空腸膽支所致,從而對(duì)Kasai術(shù)進(jìn)行了改良,以減少腸內(nèi)容物反流,降低膽管炎發(fā)生率,但最終的手術(shù)效果并不令人滿意[14]。

    1.4 肝臟的免疫微環(huán)境 研究顯示,肝臟標(biāo)本中CD8+∕CD4+T細(xì)胞的浸潤程度與Kasai術(shù)后膽管炎的發(fā)生率相關(guān),但兩者之間為正相關(guān)還是負(fù)相關(guān)仍存在爭(zhēng)議,有待進(jìn)一步研究[12-13]。

    “我……我懷孕了……還沒來得及告訴你……”安安抽噎地說,“她不是人,看見了嗎?她還知道我懷孕了,沒人知道的,沒人知道的。你看她從下水道走了……”安安開始歇斯底里。不管一個(gè)女人有多無情,保護(hù)孩子都是天生的母性,無法保護(hù)孩子那種無力感,足以讓女人瘋狂,更何況那個(gè)對(duì)手也許不是人。

    腸道細(xì)菌除了可直接逆行至肝門部而誘發(fā)感染外,還可能通過門靜脈入肝引起膽管炎。Kasai術(shù)后BA患兒血清中可以檢測(cè)到腸道細(xì)菌DNA,且膽管炎組的陽性率高于未發(fā)生膽管炎組,而健康受試者血清中細(xì)菌DNA均為陰性,證實(shí)了BA患兒腸道黏膜通透性增加,可致腸道細(xì)菌通過門靜脈入肝并引起膽管炎[20]。另外,膽汁淤積可使腸道黏膜上皮細(xì)胞間的緊密連接蛋白減少,導(dǎo)致細(xì)菌及其代謝物通過門靜脈進(jìn)入肝臟,加重膽汁酸誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷[21]。Kasai術(shù)后仍有部分BA患兒不能恢復(fù)正常的膽汁引流,這可能導(dǎo)致腸道黏膜屏障通透性增加,致細(xì)菌及其代謝物通過門靜脈進(jìn)入肝臟,在加重肝細(xì)胞損傷的同時(shí),還可誘發(fā)膽管炎。

    2.2 空腸膽支內(nèi)細(xì)菌與Kasai術(shù)后膽管炎 空腸內(nèi)容物及腸黏膜中均有細(xì)菌存在,但細(xì)菌種類及數(shù)量較少。研究表明,肝門空腸吻合+空腸膽支造瘺術(shù)后1個(gè)月內(nèi),BA患兒空腸膽支內(nèi)有腸道細(xì)菌繁殖,細(xì)菌種類及數(shù)量與膽紅素排泄有關(guān),后期細(xì)菌種類及數(shù)量會(huì)保持穩(wěn)定,這可能是由于Kasai術(shù)使空腸膽支內(nèi)缺少了胃酸的抑菌作用,加之吻合口處縫線及壞死組織的存在,促進(jìn)了其內(nèi)細(xì)菌的增殖[15]。另外,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí),膽總管結(jié)扎、肝管空腸吻合術(shù)后,短期內(nèi)會(huì)出現(xiàn)肝內(nèi)細(xì)菌增殖,這與空腸膽支內(nèi)細(xì)菌過度生長顯著相關(guān)[5]。然而,關(guān)于空腸膽支腸黏膜及腸內(nèi)容物中細(xì)菌種類及數(shù)量如何影響Kasai術(shù)后膽管炎的發(fā)生尚存在爭(zhēng)議[18-19]。若能證實(shí)空腸膽支內(nèi)細(xì)菌與Kasai術(shù)后膽管炎之間的關(guān)系,或許可以通過改變空腸膽支內(nèi)的pH值等腸道環(huán)境因素,或通過術(shù)前檢測(cè)并調(diào)節(jié)空腸膽支內(nèi)菌群分布來實(shí)現(xiàn)對(duì)Kasai術(shù)后膽管炎的預(yù)防及治療。

    盡管多種Kasai改良術(shù)式在防止腸內(nèi)容物反流方面均有一定作用,但對(duì)降低膽管炎發(fā)生的效果不明顯。因此,筆者認(rèn)為除了腸內(nèi)容物反流外,可能還有其他原因造成Kasai術(shù)后腸道細(xì)菌逆行,進(jìn)而導(dǎo)致膽管炎的發(fā)生。

    3 血行感染與Kasai術(shù)后膽管炎的發(fā)生

    一個(gè)直播播放器主要包括五個(gè)部分,即初始化模塊、輸入模塊、解碼模塊、顯示模塊和事務(wù)處理模塊[4],如圖2所示。

    4 Kasai術(shù)后膽管炎與自肝生存情況

    研究顯示,早期膽管炎、反復(fù)發(fā)作的膽管炎及術(shù)后2年內(nèi)膽管炎的發(fā)作次數(shù)與自肝生存情況有關(guān)[4,22-23]。也有研究認(rèn)為,膽管炎的發(fā)生對(duì)BA患兒Kasai術(shù)后自肝生存無明顯影響,這可能與各中心Kasai術(shù)后膽管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方式不一致有關(guān)[24]。然而,膽管炎反復(fù)發(fā)作會(huì)嚴(yán)重影響B(tài)A患兒生活質(zhì)量,多次住院也會(huì)加重家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此,Kasai術(shù)后反復(fù)發(fā)作的膽管炎已被列為肝移植的手術(shù)指征。

    隨著肝移植技術(shù)的提高以及肝移植手術(shù)的普及,在膽管炎仍可控制的情況下,越來越多的BA患兒家長開始選擇肝移植手術(shù)。結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn),筆者建議即使行肝移植手術(shù),也盡量在BA患兒1歲后進(jìn)行。1歲內(nèi)長期使用免疫抑制劑會(huì)增加患兒肝移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾?。╬osttransplant lymphoproliferative disorders,PTLD)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),而1歲以后,隨著BA患兒免疫狀態(tài)的穩(wěn)定,PTLD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大幅度降低[25]。

    5 小結(jié)與展望

    Kasai術(shù)后膽管炎的發(fā)生是多種因素綜合作用的結(jié)果。一是空腸膽支內(nèi)的細(xì)菌大量繁殖,在膽汁引流減少的情況下,逆行至肝門部而引起小膽管炎;二是腸內(nèi)容物反流至空腸膽支引起膽管炎;再者,腸道細(xì)菌突破腸黏膜屏障,通過門靜脈入肝對(duì)膽管炎的發(fā)生也會(huì)起到一定的促進(jìn)作用。

    Kasai術(shù)后膽管炎的發(fā)生影響患兒的生活質(zhì)量及自體肝生存,雖然臨床醫(yī)生普遍重視手術(shù)方式及術(shù)后用藥改良方案,但其發(fā)生率仍較高。因此,今后可以通過多學(xué)科、多中心協(xié)作,共同研究其預(yù)防及治療策略,提高Kasai術(shù)后自肝生存率,同時(shí)最大程度減輕膽管炎帶給患兒的痛苦。

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