三種他汀類降脂方案治療不穩(wěn)定性心絞痛的療效及其對(duì)患者炎癥因子、血管內(nèi)皮功能的影響

段麗萍，曹珮華，郭倩，馬瑩

1.陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院藥學(xué)部，陜西 咸陽(yáng) 712000；2.西安醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院臨床生化檢驗(yàn)教研室，陜西 西安 710021；3.陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西 咸陽(yáng) 712000

不穩(wěn)定性心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)是心內(nèi)科急癥，多因心肌缺血所致，伴隨疾病進(jìn)展可發(fā)展為心肌梗死或心源性猝死，病情兇險(xiǎn)且惡化程度快，發(fā)病率呈逐年增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，致死率高[1]。研究表明，UAP的發(fā)病原因及發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，通常認(rèn)為可能與血管內(nèi)膜受損、不穩(wěn)定斑塊脫落及血栓形成等因素有關(guān)[2]，故認(rèn)為治療本病的關(guān)鍵在于強(qiáng)化血管內(nèi)皮功能、調(diào)控血脂水平，穩(wěn)定斑塊及減少血栓等。UAP 最常見治療藥物為他汀類藥物，其中以阿托伐他汀、瑞舒伐他汀最常見，其不僅具有降脂的作用，同時(shí)還可抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)血管內(nèi)皮功能，對(duì)改善UAP 臨床癥狀有積極作用，但關(guān)于哪種降脂方案對(duì)患者更獲益，目前仍不清楚[3-4]。本研究旨在分析不同降脂方案治療UAP的效果及對(duì)患者炎癥因子、血管內(nèi)皮功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年10月至2020年10月陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院收治的150 例UAP 患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《慢性不穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)患者知情并簽署自愿參與書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并創(chuàng)傷嚴(yán)重心律失常、內(nèi)分泌異?；蚋文I功能不全者；(2)合并惡性腫瘤疾病或?qū)股厮幬?、降脂藥物過敏者；(3)心力衰竭或感染性疾?。?4)慢性阻塞性疾病或老年癡呆或神志不清者；(5)甲狀腺功能亢進(jìn)或瓣膜型心臟病者；(6)合并自身免疫性疾病或難治性高血壓；(7)正在接受強(qiáng)化他汀或強(qiáng)化降脂藥物治療者。按照隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對(duì)照組、觀察1組和觀察2組，每組50例。三組患者的基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 三組患者的基線資料比較

1.2 治療方法 對(duì)照組患者接受常規(guī)治療，如硝酸酯類、阿司匹林、低分子肝素或β受體阻滯劑等。觀察1組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合瑞舒伐他汀(生產(chǎn)廠家：阿斯利康制藥有限公司；規(guī)格：10 mg×7片；國(guó)藥準(zhǔn)字：H20051408)10 mg/次治療，1次/d。觀察2組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合瑞舒伐他汀20 mg/次治療，1次/d。三組患者均治療2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) (1)心絞痛發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間：比較三組患者治療前及治療2 個(gè)月后心絞痛發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間變化。(2)炎癥因子：采集三組患者治療前后5 mL空腹靜脈血，抗凝后離心分離血清，采用ELISA 法檢測(cè)血清中C 反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)濃度，試劑盒由江蘇科特生物公司，步驟以說(shuō)明書為準(zhǔn)。(3)血管內(nèi)皮功能：采集三組患者治療前后5 mL 空腹靜脈血，抗凝后離心分離血清，采用硝酸還原酶法測(cè)定血清中一氧化氮(NO)水平，采用ELISA 法測(cè)定血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平，血清內(nèi)皮素-1(ET-1)由黃嘌呤氧化酶法測(cè)定，試劑盒均由上海晶抗生物公司提供，按說(shuō)明書檢測(cè)。(4)不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)三組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。包括乏力、皮疹、胃腸道反應(yīng)和心力衰竭。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，多組比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者治療前后的心絞痛發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間比較 治療前，三組患者的心絞痛發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，三組患者的心絞痛發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間均降低，且觀察2組患者低于觀察1組和對(duì)照組，而觀察1組患者明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 三組患者治療前后的心絞痛發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間比較(±s)

表2 三組患者治療前后的心絞痛發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間比較(±s)

組別例數(shù)心絞痛發(fā)作頻率(次/d)持續(xù)時(shí)間(min)對(duì)照組觀察1組觀察2組F值P值50 50 50治療前5.87±0.81 5.79±0.92 5.83±0.88 0.127 0.903治療后3.71±0.31a 3.01±0.37ab 2.31±0.41abc 183.251 0.001治療前15.41±3.31 15.29±4.21 15.09±3.72 0.093 0.912治療后8.31±1.21a 6.31±0.97ab 4.41±0.76abc 191.281 0.001

2.2 三組患者治療前后的炎癥因子比較 治療前，三組患者的CRP、TNF-α、IL-8 水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，三組患者的CRP、TNF-α、IL-8 水平均降低，且觀察2 組明顯低于觀察1組和對(duì)照組，觀察1組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 三組患者治療前后的炎癥因子比較(±s)

表3 三組患者治療前后的炎癥因子比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，bP<0.05，與觀察1組比較，cP<0.05。

組別例數(shù)CRP(mg/L)TNF-α(ng/L)IL-8(ng/L)對(duì)照組觀察1組觀察2組F值P值50 50 50治療前9.97±1.32 10.12±1.42 10.01±1.36 0.162 0.851治療后7.12±0.98a 5.98±1.01ab 4.87±0.76abc 74.221 0.000治療前133.41±5.11 132.98±5.87 133.08±6.77 0.074 0.931治療后98.41±7.13a 84.41±6.09ab 70.41±5.91abc 239.312 0.001治療前98.31±7.12 98.01±6.78 96.98±7.32 0.491 0.616治療后76.31±5.33a 70.34±4.86ab 61.31±5.33abc 106.352 0.001

2.3 三組患者治療前后的血管內(nèi)皮功能比較 治療前，三組患者血管內(nèi)皮功能比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，三組患者的ET-1、NO 均降低，且觀察2組明顯低于觀察1組和對(duì)照組，觀察1組明顯低于對(duì)照組，而VEGF 升高，且觀察2 組明顯高于觀察1 組和對(duì)照組，觀察1組明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 三組患者治療前后的血管內(nèi)皮功能比較(±s)

表4 三組患者治療前后的血管內(nèi)皮功能比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，bP<0.05；與觀察1組比較，cP<0.05。

組別例數(shù)ET-1(pg/mL)NO(μmol/L)VEGF(pg/mL)對(duì)照組觀察1組觀察2組F值P值50 50 50治療前114.41±21.09 113.98±20.41 113.02±14.89 0.071 0.932治療后89.41±9.33a 80.41±10.34ab 68.41±9.23abc 59.641 0.001治療前41.41±5.33 41.98±6.87 40.98±5.89 0.343 0.712治療后71.31±7.23a 60.41±6.09ab 51.15±5.98abc 122.081 0.001治療前176.31±18.31 175.98±15.91 175.01±16.45 0.082 0.923治療后210.41±15.35a 223.31±16.45ab 246.41±15.98abc 65.773 0.001

2.4 三組患者的不良反應(yīng)比較 三組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.298，P=0.698>0.05)，見表5。

表5 三組患者的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

UAP 屬常見冠脈綜合征，主要介于穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死之間，病理改變主要為冠脈內(nèi)不穩(wěn)定粥樣斑塊出現(xiàn)病變，可誘導(dǎo)患者出現(xiàn)局部心肌血流下降，加重缺血缺氧癥狀，對(duì)患者的生命安全造成嚴(yán)重威脅[6]。資料表明，冠脈綜合征多由UAP構(gòu)成，近年來(lái)臨床對(duì)其的治療取得一定進(jìn)步，但其發(fā)病率、致死率仍舊居高不下[7]。

開通血管、介入治療是挽救UAP患者生命的主要治療手段，但多年實(shí)踐發(fā)現(xiàn)上述兩種方式不管是對(duì)UAP的發(fā)病率還是病死率的影響均是有限的[8]。隨著研究的不斷探索，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物近年來(lái)被廣泛用于心血管疾病的治療中，對(duì)改善血液流變學(xué)、促進(jìn)心肌供血意義重大[9]。ORRINGER 等[10]研究也表明，他汀類藥物是治療UAP的主要藥物，但是關(guān)于如何快速有效降脂目前尚存在爭(zhēng)議。美國(guó)指南推薦高強(qiáng)度他汀來(lái)改善患者血脂水平，而歐洲和中國(guó)則建議實(shí)行強(qiáng)化降脂治療[11]。瑞舒伐他汀是較常見的他汀類調(diào)脂藥物，蛀牙通過可逆性競(jìng)爭(zhēng)性抑制β-羥-β-甲戊二酸單酰輔酶A 還原酶，進(jìn)而抑制總膽固醇的生物合成，具有較好的降脂作用。本研究顯示，治療后觀察2 組的心絞痛發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間均明顯短于其他兩組，充分證實(shí)強(qiáng)化他汀用于治療UAP 可有效降低心絞痛發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間，效果優(yōu)于其他兩種治療方案，分析原因?yàn)椋喝鹗娣ニ⊥ㄟ^有效降低血脂，進(jìn)而緩解臨床癥狀。資料表明，炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致UAP發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的首要原因，若不能快速將炎癥指標(biāo)控制在理想范圍內(nèi)，則導(dǎo)致病情加重，危及患者生命安全[12]。炎癥因子對(duì)機(jī)體組織的內(nèi)皮細(xì)胞、血管新生等均有一定的促進(jìn)作用，其中臨床最常見的炎癥因子有：CRP、TNF-α、IL-8[13]。IL-8 是由單核或中性粒細(xì)胞分泌而來(lái)的一種促炎介質(zhì)，趨化作用較為明顯，可促進(jìn)中性粒細(xì)胞在血管內(nèi)皮功能上黏附、聚集，參與了UAP的發(fā)展及進(jìn)展。TNF-α則主要由單核細(xì)胞所分泌，是調(diào)節(jié)所有炎癥及免疫反應(yīng)的“核心”細(xì)胞因子，其水平升高可導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，進(jìn)而導(dǎo)致心絞痛反復(fù)發(fā)作[14]。CRP 則是經(jīng)肝臟細(xì)胞所分泌的一種炎癥因子，與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展、進(jìn)展有密切關(guān)系，是誘導(dǎo)UAP 的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[15]。本研究顯示，治療后觀察2 組的炎癥因子水平明顯低于其他兩組，表明給予患者20 mg 瑞舒伐他汀治療可有效抑制UAP患者炎癥反應(yīng)，延緩病情進(jìn)展。分析原因?yàn)椋喝鹗娣ニ【哂幸种蒲軇?dòng)脈粥樣硬化及穩(wěn)定斑塊的作用，進(jìn)而緩解癥狀及炎癥反應(yīng)，對(duì)促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸意義重大。

UAP 的發(fā)生、進(jìn)展與血管內(nèi)皮功能紊亂密不可分，因此有研究者指出，通過強(qiáng)化患者的血管內(nèi)皮功能可有效挽救受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞[16]。NO、ET-1、VEGF 是反映血管內(nèi)皮功能受損的主要細(xì)胞因子，其中NO 屬于內(nèi)源性血管舒張因子，可通過舒張血管平滑肌發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用[17]。ET-1屬于血管收縮因子，其水平過高會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能受損；VEGF也被稱之為血管通透因子，其不僅可以促進(jìn)血管新生，同時(shí)也可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞快速生長(zhǎng)，將其用于評(píng)估血管內(nèi)皮細(xì)胞受損情況具有較高的敏感性[18]。本研究顯示，強(qiáng)化他汀治療后患者的血管內(nèi)皮功能明顯優(yōu)于其他兩組患者，證實(shí)強(qiáng)化他汀可幫助UAP患者血管內(nèi)皮功能恢復(fù)，進(jìn)一步揭示了瑞舒伐他汀不僅可有效降脂，同時(shí)也具有改善血管內(nèi)皮功能的作用。此外，本研究對(duì)比了三種治療方案的安全性，結(jié)果顯示治療期間三組患者均有不良反應(yīng)發(fā)生，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可見具有較高的安全性。

綜上所述，強(qiáng)化他汀治療UAP 的效果理想，其不僅能有效減少心絞痛發(fā)作頻率并縮短持續(xù)時(shí)間，而且還能有效改善患者的炎癥因子及血管內(nèi)皮功能，安全性較好，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。