糖尿病合并肺結(jié)核的免疫學(xué)、炎癥機(jī)制及診療的研究進(jìn)展

聶永聰，寧夏麗，楊鵬彥，吳嘉

深圳市第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科1、兒科2，廣東 深圳 518000

糖尿病和肺結(jié)核均是臨床較為常見、多發(fā)的疾病，前者因蛋白質(zhì)、長(zhǎng)期高血糖、脂肪、糖代謝紊亂等致使機(jī)體細(xì)胞免疫功能減退而易感結(jié)核病，后者亦是誘發(fā)糖尿病加重的主要原因之一，且糖尿病并發(fā)肺結(jié)核治療時(shí)間明顯延長(zhǎng)，痰菌轉(zhuǎn)陰率也較低，最終將導(dǎo)致疾病遷延不愈并進(jìn)一步傳播[1]。相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)研究顯示，當(dāng)前全球糖尿病患者達(dá)到2.85 億人，預(yù)計(jì)至2030年將達(dá)到4.39 億人，其中并發(fā)結(jié)核病患者約占5%[2]，我國(guó)糖尿病患者并發(fā)肺結(jié)核是非糖尿患者群患肺結(jié)核的4～8 倍[3]；而肺結(jié)核發(fā)病患者中也約有20%合并糖尿病[4]。同時(shí)，糖尿病合并肺結(jié)核患者中肺結(jié)核發(fā)病后糖尿病的發(fā)病率約為5%，糖尿病和肺結(jié)核同時(shí)發(fā)病率約為15%，糖尿病發(fā)病后結(jié)核的發(fā)病率約為80%[5]。因此，為進(jìn)一步研究糖尿病與肺結(jié)核之間的關(guān)系，本文就近年來對(duì)于糖尿病合并肺結(jié)核疾病的發(fā)病機(jī)制及臨床治療等研究入手，著重對(duì)其中的免疫學(xué)及炎癥機(jī)制及診療方面進(jìn)行綜述報(bào)道。

1 糖尿病與肺結(jié)核的相關(guān)性

肺結(jié)核是一種慢性、全身性傳染病，其發(fā)病機(jī)制與結(jié)核分枝桿菌感染關(guān)系密切，其發(fā)病率在10%左右，發(fā)生機(jī)制與人體免疫力密切相關(guān)，結(jié)核分枝桿菌感染一般情況下并無任何反應(yīng)，機(jī)體免疫力下降是感染者發(fā)展成為結(jié)核病的重要前提。機(jī)體對(duì)結(jié)核分枝桿菌所產(chǎn)生的變態(tài)反應(yīng)屬于一種細(xì)胞免疫反應(yīng)，其中以調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞所介導(dǎo)的細(xì)胞免疫為主，多種細(xì)胞因子也發(fā)揮著重要作用。細(xì)胞因子主要包含γ干擾素(IFN-γ)、白細(xì)胞介素2 (IL-2)、白細(xì)胞介素12(IL-12)等Th1細(xì)胞因子，白細(xì)胞介素4(IL-4)等Th2細(xì)胞因子，均屬于非特異性免疫效應(yīng)物質(zhì)，其與調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞共同作用在多種免疫失常疾病中具有重要意義。既往研究表明，糖尿病與機(jī)體免疫力下降具有一定相關(guān)性[6]，這是因?yàn)槁愿腥净颊咴谡{(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞缺乏情況下，其機(jī)體易感病原體的風(fēng)險(xiǎn)增加，且血糖升高加重T 細(xì)胞活化障礙，使得細(xì)胞受到抑制而表達(dá)下降，導(dǎo)致特異性免疫功能異常；同時(shí)，胰島素抵抗、高血糖狀態(tài)、胰島素分泌不足等也造成免疫功能異常，最終引發(fā)感染性疾病。也有研究結(jié)果顯示，糖尿病患者因?yàn)門細(xì)胞膜糖基化產(chǎn)物受體異?；蛱擒彰溉狈Χ嬖赥細(xì)胞活化異常及免疫調(diào)節(jié)功能異常，從而引發(fā)糖尿病[7]。因此，肺結(jié)核、糖尿病可能存在共同生理病理機(jī)制。

2 糖尿病合并肺結(jié)核的免疫學(xué)及炎癥發(fā)病機(jī)制

糖尿病與肺結(jié)核素有“姊妹病”之稱，兩者之間關(guān)系密切，相互聯(lián)系，相互影響。兩者在臨床上互為影響重大的相關(guān)疾病，其中非糖尿病并發(fā)結(jié)核病的概率是糖尿病患者的1/5，且糖尿病控制良好者并發(fā)結(jié)核病的概率僅為控制不良者的1/3。

2.1 呼吸道屏障 糖尿病患者多存在肝功能異常，因此機(jī)體轉(zhuǎn)化胡蘿卜素為維生素A的功能相應(yīng)發(fā)生減退，故體內(nèi)嚴(yán)重缺乏維生素A，機(jī)體一旦缺乏維生素A將導(dǎo)致呼吸道黏膜抵抗力下降，除結(jié)核分枝桿菌的能力也隨之下降，最終并發(fā)肺結(jié)核。

2.2 抗菌肽 抗菌肽屬于一種由先天性免疫防疫系統(tǒng)產(chǎn)生的可以有效抵御外界病原體感染的生物活性物質(zhì)。其可在急性炎性反應(yīng)期直接趨化單核細(xì)胞、Th 細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞，同時(shí)誘導(dǎo)單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞細(xì)胞因子、趨化因子的基因表達(dá)，刺激肥大細(xì)胞釋放組織胺、動(dòng)員免疫細(xì)胞至感染位置、增加黏附分子整合素表達(dá)、促進(jìn)非調(diào)節(jié)性吞噬作用[8]。非糖尿病患者抗菌肽水平高于糖尿病患者，且人類β防御系水平也明顯高于潛伏性糖尿病合并肺結(jié)核患者，提示低水平抗菌肽易于體內(nèi)結(jié)核分枝桿菌活化，這可能是糖尿病更易并發(fā)肺結(jié)核的原因。

2.3 細(xì)胞因子 人體感染結(jié)核分枝桿菌后會(huì)刺激感染組織細(xì)胞及免疫細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，引發(fā)炎性反應(yīng)，引起免疫調(diào)節(jié)作用，但糖尿病患者因其體內(nèi)細(xì)胞因子變化而極大削弱了免疫調(diào)節(jié)作用。IFN-γ、IL-2、IL-12等Th1細(xì)胞因子可促進(jìn)Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答，而IL-4 等Th2 細(xì)胞因子可促進(jìn)Th2 細(xì)胞免疫應(yīng)答。有研究結(jié)果顯示，糖尿病患者在感染結(jié)核分枝桿菌后一氧化氮合酶、IFN-γ、IL-2水平較正常人顯著更低，而IL-4 水平則較正常人明顯更高[9]。細(xì)胞因子的變化能改變糖尿病患者在感染結(jié)核分枝桿菌后的Th1細(xì)胞免疫反應(yīng)，使其反應(yīng)減弱，降低患者抗胞內(nèi)病原體的能力。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)是一種負(fù)調(diào)控因子，在結(jié)合分桿菌侵入機(jī)體引起巨噬細(xì)胞吞噬、宿主反應(yīng)2期(T細(xì)胞反應(yīng)期)后，其作為細(xì)胞免疫的一部分，能夠通過干擾外源抗原對(duì)自身的識(shí)別并促進(jìn)耐受，同時(shí)抑制炎性因子釋放，從而發(fā)揮免疫抑制作用。在感染結(jié)核分枝桿菌后，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1還能通過自殺相關(guān)因子及配體系統(tǒng)而加速吞噬結(jié)核分枝桿菌T 淋巴細(xì)胞凋亡，也能起到調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞凋亡的作用，有研究指出，糖尿病合并肺結(jié)核患者TGF-β1水平明顯上升[10]，大量活性T 淋巴細(xì)胞在自殺相關(guān)因子及配體系統(tǒng)介導(dǎo)后丟失將增加患者結(jié)核分枝桿菌易感性，糖尿病患者由于各種代謝因子刺激促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞凋亡，其對(duì)巨噬細(xì)胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌的殺傷作用減弱，發(fā)生免疫逃逸，因此胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌得以長(zhǎng)期生存并致病。此外，糖尿病患者因其自身代謝紊亂也可增加T淋巴細(xì)胞凋亡，這也是糖尿病合并肺結(jié)核難以治愈的重要原因之一。糖化血紅蛋白(HbAlc)是由紅細(xì)胞血清中的糖類及血紅蛋白通過非酶反應(yīng)相結(jié)合的一種產(chǎn)物，其升高與糖尿病發(fā)病率呈正相關(guān)[11]。其水平升高影響血管緊張素Ⅱ及血漿內(nèi)皮素水平升高，三者水平升高表明血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生損傷，同時(shí)激活血管緊張素系統(tǒng)，加劇腎血管收縮，提升阻力，使得腎血流量明顯降低，腎小球發(fā)生微血管病變，即HbAlc越高發(fā)生糖尿病的概率越大。

2.4 免疫細(xì)胞變化 (1)中性粒細(xì)胞：通過對(duì)糖尿病、肺結(jié)核以及糖尿病合并肺結(jié)核患者經(jīng)巨噬細(xì)胞刺激粒細(xì)胞后產(chǎn)生的過氧化氫、減少四氮唑藍(lán)以及粒細(xì)胞黏附能力的測(cè)定，顯示并發(fā)患者能夠顯著降低粒細(xì)胞的黏附能力[12]。(2)巨噬細(xì)胞：淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是人體感染結(jié)核分枝桿菌后最主要的效應(yīng)細(xì)胞，故糖尿病患者可以通過影響巨噬細(xì)胞的吞噬作用、趨化性、抗原呈遞以及活化作用而達(dá)到影響其對(duì)結(jié)核分枝桿菌免疫應(yīng)答[13]。相關(guān)研究通過比較肺結(jié)核及糖尿病合并肺結(jié)核患者經(jīng)蛋白激酶C 激活劑激活前后血漿中肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)過氧化氫含量，結(jié)果顯示并發(fā)患者基礎(chǔ)氧化代謝、肺泡巨噬細(xì)胞密度均較肺結(jié)核患者明顯更低，血漿細(xì)菌載量也顯著升高，表明糖尿病合并肺結(jié)核患者過氧化氫減少，肺泡巨噬細(xì)胞活性降低[14-15]。(3)自然殺傷性T 淋巴細(xì)胞：該細(xì)胞在結(jié)核病發(fā)生發(fā)展中也具有重要作用，研究發(fā)現(xiàn)糖尿病合并肺結(jié)核患者支氣管肺泡灌洗液和外周血中的自然殺傷性T 淋巴細(xì)胞較肺結(jié)核患者顯著更低，這是因?yàn)椴l(fā)患者體內(nèi)微環(huán)境更為復(fù)雜，對(duì)自然殺傷性T淋巴細(xì)胞的功能發(fā)揮具有一定影響，使得機(jī)體保護(hù)性免疫力顯著降低[16]。

2.5 細(xì)胞免疫反應(yīng) 患者細(xì)胞免疫反應(yīng)對(duì)于并發(fā)結(jié)核病具有決定性作用。患者血糖升高可促進(jìn)結(jié)核分枝桿菌生長(zhǎng)和繁殖，降低巨噬細(xì)胞吞噬功能，改變淋巴細(xì)胞亞群。Th1/Th2 比例失衡、免疫細(xì)胞因子變化、白細(xì)胞功能降低等均是糖尿病合并肺結(jié)核的重要原因。糖尿病合并肺結(jié)核患者CD4+/CD8+、CD4+T淋巴細(xì)胞較一般肺結(jié)核患者明顯更低，CD8+T 淋巴細(xì)胞則較一般肺結(jié)核患者明顯更高，提示并發(fā)患者Th細(xì)胞數(shù)量顯著下降，并伴隨抑制細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞顯著上升，當(dāng)肺結(jié)核患者外周血CD4+T 淋巴細(xì)胞減少，將減弱對(duì)于結(jié)核分枝桿菌的局限、殺滅，當(dāng)CD8+T 淋巴細(xì)胞增加，將增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的作用，減弱對(duì)于結(jié)核分枝桿菌的吞噬、溶解，加速結(jié)核分枝桿菌釋放、暴露和擴(kuò)散，導(dǎo)致患者細(xì)胞免疫功能持續(xù)免疫抑制，這是糖尿病患者發(fā)展成肺結(jié)核的機(jī)制之一[17]。同時(shí)，隨著CD8+T淋巴細(xì)胞增加，其可通過多種細(xì)胞因子介導(dǎo)免疫殺傷作用，且其細(xì)胞毒作用能有效結(jié)合白細(xì)胞介素1 (IL-1)對(duì)胰島素細(xì)胞產(chǎn)生傷害，進(jìn)而損傷肺靶器官。相關(guān)研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并肺結(jié)核患者各淋巴細(xì)胞亞群絕對(duì)值較肺結(jié)核患者顯著下降，其中CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞均明顯減少[18]，提示各淋巴細(xì)胞在免疫性保護(hù)中發(fā)揮同等重要的作用，且各淋巴細(xì)胞均受到損害。由于CD3+/CD4+、CD3+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值被臨床公認(rèn)為有效反映免疫調(diào)節(jié)平衡的標(biāo)準(zhǔn)，其比值較肺結(jié)核患者顯著降低，其變化提示糖尿病合并肺結(jié)核患者免疫功能紊亂程度加劇。

3 糖尿病合并肺結(jié)核的治療管理

糖尿病患者易于并發(fā)肺結(jié)核，并發(fā)患者疾病進(jìn)展迅速且范圍較廣，其治療較一般患者差。且大部分患者早期易誤診為肺膿腫、肺炎等，不能及早確診，從而延誤了最佳治療時(shí)機(jī)。抗結(jié)核治療過程中嚴(yán)重不良反應(yīng)是治療中斷的主要原因，加之抗結(jié)核藥物多對(duì)肝、腎傷害較大，而糖尿病患者因伴隨腎、肝等臟器損害，因此并發(fā)患者治療的成功率較低。當(dāng)前對(duì)于糖尿病血糖控制情況與肺結(jié)核疾病治療效果關(guān)系的研究較少，一項(xiàng)近期痰培養(yǎng)陽性病例對(duì)照研究顯示，血糖控制較差是痰培養(yǎng)陽性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而痰培養(yǎng)陽性是評(píng)判抗結(jié)核病治療療效的常用指標(biāo)，結(jié)果表明血糖控制較差的患者抗結(jié)核治療效果也較差[19]。提示糖尿病合并肺結(jié)核應(yīng)當(dāng)同時(shí)治療，首要控制血糖，其次在降糖、控糖基礎(chǔ)上抗結(jié)核治療，雙管齊下方能獲得顯著療效。

3.1 肺結(jié)核的治療 采用世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，利福平作為治療的基礎(chǔ)用藥，一般用藥標(biāo)準(zhǔn)為：50 kg以下者給予450 mg/d，50 kg及以上者給予600 mg/d。治療過程中需根據(jù)患者體質(zhì)量變化及時(shí)調(diào)整用藥，一般抗糖藥物對(duì)抗結(jié)核藥物的血藥濃度無明顯影響。

3.2 糖尿病的治療 糖尿病合并肺結(jié)核患者糖代謝紊亂加重，加劇血糖的不可控性。因此及時(shí)有效的降糖治療對(duì)于改善糖代謝紊亂具有重要意義。有研究結(jié)果顯示，口服降糖藥將影響抗結(jié)核藥吸收，影響最終治療效果，且會(huì)增加肝腎負(fù)擔(dān)，加重藥物對(duì)機(jī)體的不良反應(yīng)[20]。在患者急性感染期有效應(yīng)用胰島素不僅具有較好的控糖效果，對(duì)肝腎也無較大影響，極大減輕患者機(jī)體不良反應(yīng)。同時(shí)，積極控糖可明顯降低糖尿病患者并發(fā)肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)，且并發(fā)肺結(jié)核以后積極控糖能顯著降低致殘致死率。

4 總結(jié)

糖尿病、肺結(jié)核均屬于高發(fā)病，且并發(fā)患者由于病死率、痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陽性延遲、復(fù)發(fā)率高等問題使得治療效果更差。了解糖尿病合并肺結(jié)核的發(fā)病機(jī)制特別是免疫學(xué)及炎癥機(jī)制對(duì)于尋找更有效的治療措施和方案以及更敏感、特異的診斷標(biāo)志物具有重要意義。目前研究主要集中在流行病學(xué)的研究及兩病的相關(guān)性上，缺乏對(duì)于糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是否包含肺結(jié)核、肺結(jié)核發(fā)病率增加與糖尿病的關(guān)系等的研究，此外，肺結(jié)核治療是否受到糖尿病的影響也是一個(gè)有待進(jìn)一步研究的重要問題?？傊?，糖尿病合并肺結(jié)核發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，只有充分了解各發(fā)病機(jī)制后才能從源頭采取有效措施進(jìn)行防治，從而更好地控制疾病復(fù)發(fā)。