昆仙膠囊聯(lián)合改善病情抗風(fēng)濕藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效及安全性的Meta分析研究

王舒桐，徐 楠，滕 亮

(新疆醫(yī)科大學(xué)1藥學(xué)院，烏魯木齊 830017，2第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，烏魯木齊 830054)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是關(guān)節(jié)侵蝕性損害為表現(xiàn)的全身性進(jìn)行性自身免疫病，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞和關(guān)節(jié)功能的喪失。RA在全球和中國(guó)大陸地區(qū)的患病率約為1%[1]和0.42%[2]。西藥在治療RA方面根據(jù)藥理作用分為改善病情抗風(fēng)濕藥(Disease-modifying arthritis drugs，DMARDs)、糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥和生物制劑等，這些藥物長(zhǎng)期應(yīng)用具有較強(qiáng)的毒副作用。昆仙膠囊(Kun Xian capsule，KX)為純中藥復(fù)方中成藥，由昆明山海棠、淫羊藿、枸杞子、菟絲子等四味中藥配伍，達(dá)到補(bǔ)腎通絡(luò)，祛風(fēng)除濕的作用，常用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等免疫性疾病，有研究[3]認(rèn)為其能明顯改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者炎性癥狀，減緩疼痛，恢復(fù)關(guān)節(jié)的運(yùn)動(dòng)功能，與甲氨喋呤片等西藥聯(lián)用治療效果更佳。另外，昆仙膠囊治療RA的其他系統(tǒng)評(píng)價(jià)[4-5]也證明了其治療效果，但其對(duì)比藥物局限于甲氨蝶呤，甲氨蝶呤可直接抑制免疫炎癥反應(yīng)和滑膜細(xì)胞增生，長(zhǎng)期服用會(huì)出現(xiàn)肝腎損傷等嚴(yán)重不良反應(yīng)[6]。本研究對(duì)昆仙膠囊聯(lián)合DMARDs治療RA的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized controlled trials, RCTs)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，分析其臨床療效和安全性，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索策略計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、VIP、萬(wàn)方、CBM、PubMed、Web of Science、EMbase、和Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)(檢索時(shí)限：建庫(kù)-2021年8月)，收集有關(guān)昆仙膠囊治療RA的RCTs。英文檢索詞：kun xian，kun xian capsule，rheumatoid arthritis，rheumatism arthritis，rheumatoid，reumatoid，rheumatic，reumatic，中文檢索詞：昆仙膠囊、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)關(guān)、類風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，并追蹤納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)(1)研究類型為臨床RCTs；(2)研究對(duì)象為美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)于1987年制定的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]或國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中醫(yī)“痹證”診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]確診的RA患者。(3)干預(yù)措施：治療組給予昆仙膠囊聯(lián)合DMARDs(甲氨蝶呤、硫酸羥氯喹或來(lái)氟米特)治療，對(duì)照組給與單用DMARDs治療。療程不少于12周。(4)結(jié)局指標(biāo)：總有效率，臨床指標(biāo)為腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)、晨僵時(shí)間，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)為血沉(ESR)、類風(fēng)濕因子(RF)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體(An-CCPA)，安全性指標(biāo)為肝功能異常、消化道不適、血常規(guī)異常、感染、月經(jīng)紊亂等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)(1)無(wú)法獲取全文的研究；(2)RA診斷標(biāo)準(zhǔn)不清的研究；(3)重復(fù)發(fā)表的研究采用最新最全的數(shù)據(jù)；(4)無(wú)詳細(xì)數(shù)據(jù)的研究。

1.4文獻(xiàn)篩選及資料提取文獻(xiàn)篩選、資料提取由2位研究者獨(dú)立地完成并進(jìn)行交叉數(shù)據(jù)核對(duì)等工作，爭(zhēng)議部分進(jìn)行討論，如有必要與第三名研究者商討后達(dá)成一致。按照檢索式在中英文數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索文獻(xiàn)，通過(guò)EndNote軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理，在閱讀文獻(xiàn)題目和摘要并排除無(wú)關(guān)文獻(xiàn)后，下載文獻(xiàn)全文閱讀以確定最終納入文獻(xiàn)。提取資料至Excel表：(1)基本信息；(2)研究對(duì)象的基線特征；(3)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)要素；(4)干預(yù)措施的操作細(xì)節(jié)；(5)結(jié)局指標(biāo)結(jié)果。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)根據(jù)Cochrane手冊(cè)中的工具進(jìn)行。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用RevMan5.4軟件進(jìn)行Meta分析(檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05)，分類變量的效應(yīng)指標(biāo)采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%的可信區(qū)間(CI)表示；連續(xù)性變量的效應(yīng)指標(biāo)采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及其95%CI表示。異質(zhì)性(I2)檢驗(yàn)：當(dāng)I2≤50%且P≥0.10時(shí)，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)I2>50%或P<0.10時(shí)，認(rèn)為具有異質(zhì)性，需進(jìn)行異質(zhì)性來(lái)源分析并采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果檢索到的178篇文獻(xiàn)經(jīng)篩選后納入8個(gè)RCTs[9-16]，包括患者704例，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2納入研究文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1，治療組352例，對(duì)照組352例；偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2，其中有1個(gè)研究[12]采用中心分層的區(qū)組隨機(jī)法，1個(gè)研究[9]采用隨機(jī)抽簽法，2個(gè)研究[12,15]采用分配隱藏。偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖見(jiàn)圖2。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 共7個(gè)研究[9,10,12-16]報(bào)道總有效率，包括642例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(I2=0%，P>0.1)顯示組間異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，治療組總有效率高于對(duì)照組[RR=1.20，95%CI(1.12，1.28)，P<0.05]。亞組分析依據(jù)為治療組和對(duì)照組的干預(yù)措施。Meta分析結(jié)果顯示，昆仙膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤組總有效率高于甲氨蝶呤組[RR=1.20，95%CI(1.11，1.31)，P<0.05]；昆仙膠囊聯(lián)合硫酸羥氯喹組與硫酸羥氯喹組相比總有效率更高[RR=1.18，95%CI(1.07，1.31)，P<0.05]，見(jiàn)圖3。1個(gè)研究[11]報(bào)道了昆仙膠囊聯(lián)合來(lái)氟米特第12周、第24周疾病活動(dòng)改善程度優(yōu)于來(lái)氟米特單藥治療(P<0.05)。

2.3.2臨床指標(biāo)

2.3.2 .1 壓痛關(guān)節(jié)數(shù) 共3個(gè)研究[12,15-16]報(bào)道壓痛關(guān)節(jié)數(shù)，包括278例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示(I2=0%，P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，治療組壓痛關(guān)節(jié)數(shù)少于對(duì)照組[SMD=-0.81，95%CI(-1.06，-0.57)，P<0.05]，見(jiàn)圖4。

2.3.2.2 腫脹關(guān)節(jié)數(shù) 共3個(gè)研究[12,15-16]報(bào)道腫脹關(guān)節(jié)數(shù)，包括278例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示(I2=0%，P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，治療組腫脹關(guān)節(jié)數(shù)少于對(duì)照組[SMD=-0.67，95%CI(-0.91，-0.42)，P<0.05]，見(jiàn)圖5。

2.3.2.3 晨僵時(shí)間 共5個(gè)研究[9,12-13,15-16]報(bào)道晨僵時(shí)間，包括350例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示(I2=0%，P>0.1)。固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，治療組的晨僵時(shí)間少于對(duì)照組[SMD=-0.56，95%CI(-0.77，-0.35)，P<0.05]，見(jiàn)圖6。

2.3.2.4 疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS) 共4個(gè)研究[9-10,12,16]報(bào)道VAS評(píng)分，包括450例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示高度異質(zhì)性(I2=96%，P<0.05)。敏感性分析剔除任何一項(xiàng)研究未能減少研究間異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，治療組VAS評(píng)分低于對(duì)照組[SMD=-1.53，95%CI(-2.57，-0.48)，P<0.05]，見(jiàn)圖7。

2.3.3實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

2.3.3 .1 血沉(ESR) 共6個(gè)研究[10-13,15-16]報(bào)道ESR，包括566例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示(I2=0%，P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，治療組ESR低于對(duì)照組[SMD=-0.55，95%CI(-0.71，-0.38)，P<0.05]，見(jiàn)圖8。

2.3.3.2 C反應(yīng)蛋白(CRP) 共6個(gè)研究[10-13,15-16]報(bào)道CRP，包括566例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示高度異質(zhì)性(I2=86%，P<0.05)。敏感性分析剔除任何一項(xiàng)研究未能減少研究間異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，治療組CRP低于對(duì)照組[SMD=-0.80，95%CI(-1.27，-0.32)，P<0.05]，見(jiàn)圖9。

2.3.3.3 類風(fēng)濕因子(RF) 共6個(gè)研究[10-13,15,16]報(bào)道RF，包括566例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示(I2=28%，P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，治療組RF低于對(duì)照組[SMD=-0.44，95%CI(-0.60，-0.27)，P<0.05]，見(jiàn)圖10。

2.3.3.4 抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體(An-CCPA) 共3個(gè)研究[10,12,16]報(bào)道An-CCPA，包括374例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示高度異質(zhì)性(I2=88%，P<0.05)，敏感性分析剔除任何一項(xiàng)研究未能減少研究間異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，治療組An-CCPA低于對(duì)照組[SMD=-0.73，95%CI(-1.37，-0.10)，P<0.05]，見(jiàn)圖11。

2.3.4不良反應(yīng) 共6個(gè)研究[10-12,14-16]報(bào)道不良反應(yīng)，包括肝功能異常、消化道不適、血常規(guī)異常、感染、月經(jīng)紊亂、骨髓抑制、肺間質(zhì)病變。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示組間異質(zhì)性較低(I2=0%，P>0.1)，治療組不良反應(yīng)例數(shù)與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.66，95%CI(0.47，0.92)，P>0.1]，采用固定效應(yīng)模型。亞組分析依據(jù)為治療組和對(duì)照組的不良反應(yīng)類型，結(jié)果顯示兩組消化道不適例數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.81，95%CI(0.47，1.39)，P>0.1]，治療組肝功能異常例數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.56，95%CI(0.30，1.04)，P=0.07]，治療組和對(duì)照組血常規(guī)異常例數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.56，95%CI(0.24，1.30)，P>0.1]，治療組和對(duì)照組感染例數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.50，95%CI(0.16，1.61)，P>0.1]，治療組和對(duì)照組月經(jīng)紊亂例數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.85，95%CI(0.29，2.50)，P>0.1]，見(jiàn)圖12。一個(gè)研究[14]報(bào)道了骨髓抑制和肺間質(zhì)病變的不良反應(yīng)，治療組和對(duì)照組各30例研究對(duì)象，其中治療組有1例而對(duì)照組有3例發(fā)生了骨髓抑制，治療組沒(méi)有而對(duì)照組有1例發(fā)生了肺間質(zhì)病變。

3 討論

RA是一種慢性、全身性、自身免疫病，常表現(xiàn)為對(duì)稱性多關(guān)節(jié)病變，隨著病情發(fā)展，多伴有關(guān)節(jié)損傷、功能喪失等癥狀，有些患者合并多組織和器官受損，嚴(yán)重影響生命質(zhì)量。在發(fā)病機(jī)制不清楚的現(xiàn)狀下，控制炎癥、延緩組織和器官的功能損傷，從而控制疾病至最低活動(dòng)狀態(tài)至關(guān)重要。依據(jù)中醫(yī)辨證論治，RA在內(nèi)因肝腎虧虛的基礎(chǔ)上，遭受風(fēng)寒濕等外邪致病，大多表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹和活動(dòng)受限，屬于“痹癥”。

昆仙膠囊作為治療RA的雷公藤類中成藥代表藥，隨著藥理研究的深入，有效成分雷公藤甲素能誘導(dǎo)活化的CD4+、CD8+T細(xì)胞凋亡，減少細(xì)胞因子的表達(dá)和分泌，從而具有抑制免疫、拮抗細(xì)胞因子及鎮(zhèn)痛作用[17]，作用機(jī)制與非甾體類抗炎藥類似，但消化道潰瘍、出血等副作用較小。昆仙膠囊動(dòng)物藥效學(xué)試驗(yàn)表明，其可通過(guò)抑制大鼠滑膜及血清中IL-8的基因表達(dá)，從而抑制大鼠滑膜炎、控制RA炎癥活動(dòng)，且治療效果隨劑量增加而增加[18]。

本研究分析結(jié)果顯示，昆仙膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤、硫酸羥氯喹或來(lái)氟米特治療RA療效優(yōu)于DMARDs單藥治療，治療組減少了腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時(shí)間，降低了VAS評(píng)分，降低血沉、類風(fēng)濕因子、C反應(yīng)蛋白、抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，其中VAS評(píng)分異質(zhì)性高可能與評(píng)價(jià)主體的差異性或主觀性有關(guān)。在安全性上，納入的研究在不良反應(yīng)方面報(bào)道了肝功能異常、消化道不適、血常規(guī)異常、感染、月經(jīng)紊亂、骨髓抑制、肺間質(zhì)病變等，兩組在以上不良反應(yīng)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于納入的大部分研究質(zhì)量不高，本研究存在局限性，結(jié)果可作為昆仙膠囊治療RA有效性和安全性的參考：(1)由于數(shù)據(jù)庫(kù)或者檢索方法限制，納入研究可能存在遺漏；(2)納入研究存在隨機(jī)方法、盲法處理、病歷缺失或退出未清楚闡明，存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)；(3)納入研究的樣本量均較?。?4)納入研究的療程局限于24周，由于RA病情的延續(xù)性，缺乏長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，難以判斷藥物的遠(yuǎn)期療效。昆仙膠囊的君藥昆明山海棠為雷公藤類藥物，雷公藤類藥物的有效劑量與中毒劑量相近[19]，毒性機(jī)制代謝組學(xué)研究顯示[20]其具有肝毒性、腎毒性、生殖毒性和心臟毒性，昆仙膠囊中昆明山海棠與淫羊藿、枸杞子、菟絲子組方毒性是否有所改善，對(duì)于不同年齡、疾病嚴(yán)重程度和合并癥的效果目前還不清楚，且RA的治療常常需要聯(lián)合多種藥物，聯(lián)合用藥是否需要改變藥物使用劑量、頻次和療程等仍不清楚，此可作為未來(lái)研究的方向進(jìn)一步探索。

綜上所述，昆仙膠囊聯(lián)合DMARDs能夠提高治療RA的療效，具有良好的應(yīng)用前景。