巴戟天臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

袁佳瑩，佟智穎，趙家義，韓一平，商 艷

(海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院，上海 200433)

巴戟天是龍膽目茜草科巴戟天屬植物，主要分布在廣東、福建、廣西等地區(qū)，其果實可作水果食用，根莖可作藥用[1]。中藥巴戟天為植物巴戟天的干燥根，味辛甘，性溫，早在古時就被廣泛用于抑郁癥、炎癥性疾病等的治療[2]?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載：“巴戟天主大風(fēng)邪氣，陽痿不起，強筋骨，安五臟，補中，增志，益氣，生山谷?！卑完炫c檳榔、益智仁、砂仁并列稱為“四大南藥”，享有“南國人參”的贊譽[3-4]。

1 巴戟天的組成

通過對巴戟天植物的葉綠體基因組進(jìn)行測序分析發(fā)現(xiàn)，其葉綠體基因組為雙鏈環(huán)狀DNA，長度為153398 bp，包含有132個功能基因(103個獨特基因)，其中包括91個蛋白質(zhì)編碼基因，33個tRNA基因和8個rRNA基因[5]。中藥巴戟天主要由多糖、寡糖、蒽醌類、有機酸、油類、維生素等多種化合物組成，其中碳水化合物約占干重的50%[6]。通過超高效液相色譜四極桿飛行時間質(zhì)譜分析巴戟天根部提取物發(fā)現(xiàn)，其提取物中含有26種蒽醌，15種三萜烯和8種環(huán)烯醚酮苷等49種化合物，且無細(xì)胞毒性[7]。

2 巴戟天的生物學(xué)活性

在臨床治療中，巴戟天常與多種補腎助陽藥配伍，主要應(yīng)用于腎陽不足、陽痿遺精等疾病[8]。通過對廣東、廣西部分地區(qū)近5000患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，巴戟天、枸杞、黨參、黃芪、白術(shù)等中草藥的攝入與鼻咽癌發(fā)病呈負(fù)相關(guān)，其中巴戟天所顯現(xiàn)出的預(yù)防效力最為顯著，其作用機制可能是通過調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞凋亡及介導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化等預(yù)防癌癥[9]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，巴戟天中的蒽醌類提取物還可抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)、丁酰膽堿酯酶(BChE)、β-淀粉樣蛋白前體蛋白裂解酶1等多種酶活性，為預(yù)防和治療阿爾茨海默病提供了新的研究方向[10]。巴戟天中所含有的多種蒽醌類化合物在骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎中也展現(xiàn)出良好的治療潛能。盧比丁-1-甲基醚(RBM)是從巴戟天中分離出的一種天然蒽醌化合物，實驗證明RBM不僅可以顯著抑制IkBa的降解和p65的磷酸化以抑制NF-κB信號通路，抑制破骨細(xì)胞的生成，還可以通過影響P38-Runx2信號通路以促進(jìn)成骨細(xì)胞的生長分化為治療骨質(zhì)疏松癥提供新的治療方向[11]。黃少杰等[12]采用發(fā)酵法炮制巴戟天并從中提取巴戟天蒽醌，發(fā)現(xiàn)發(fā)酵巴戟天蒽醌可有效改善IR-HepG2細(xì)胞的胰島素抵抗，抑制α-葡萄糖苷酶活性以有效降低血糖。此外，巴戟天中的多種菊粉型寡糖還具有抗炎、抗抑郁等多種藥理作用，為巴戟天在臨床治療上的進(jìn)一步應(yīng)用提供了有力證據(jù)[13]。本文著重對近年來有關(guān)巴戟天在不同疾病中的作用機制進(jìn)行分析探討。

3 巴戟天在臨床中的應(yīng)用

3.1 巴戟天在骨質(zhì)疏松癥治療中的應(yīng)用 骨質(zhì)疏松癥是由于骨吸收和骨形成間的不平衡而導(dǎo)致骨量減少、骨密度(BMD)下降，而骨折風(fēng)險增加的全身性骨病[14]。老年人、絕經(jīng)后女性為本病的主要發(fā)病人群。據(jù)統(tǒng)計，我國至少有9000萬人患有骨質(zhì)疏松癥，且發(fā)病率逐年增加[15]。其中絕經(jīng)后女性由于卵巢功能減退導(dǎo)致雌激素生成減少，雌激素對破骨細(xì)胞抑制能力降低，從而導(dǎo)致骨量減少，此外雌激素水平下降還可以導(dǎo)致腸道鈣吸收減少而尿鈣丟失增加[16]。黃朱宋等[17]通過卵巢切除大鼠模型證明，巴戟天提取物不僅可以改善瘦素水平，調(diào)節(jié)大鼠脂肪代謝，還可以通過調(diào)節(jié)RANKL/RANK/骨保護素系統(tǒng)改善骨代謝水平。此外，通過斑馬魚的骨質(zhì)疏松模型證明，巴戟天中多種活性成分不僅可抑制IL-1、TNF-α等炎癥因子表達(dá)，還可以通過靶向調(diào)節(jié)MAPK信號通路，抑制破骨細(xì)胞的分化，改善骨質(zhì)疏松[18]。體外實驗證明，巴戟天多糖MOP70-1和MOP70-2可促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖、分化，還可以上調(diào)成骨細(xì)胞分化相關(guān)基因的表達(dá)[19]。源于巴戟天根莖的巴戟天多糖MOW90-1也被證明可促進(jìn)成骨細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)；體內(nèi)實驗進(jìn)一步證實MOW90-1可顯著增加大鼠股骨、股骨遠(yuǎn)端和股骨近端的骨密度水平，有效改善大鼠骨質(zhì)疏松[20]。在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的體外實驗中發(fā)現(xiàn)，巴戟天多糖處理后可有效促進(jìn)BMSCs增殖，并可顯著提高堿性磷酸酶活性，從而促進(jìn)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化[21]。復(fù)方巴戟天健骨顆?？捎行Ц纳蒲貉h(huán)及關(guān)節(jié)功能，減輕疼痛[22]。

3.2 巴戟天在抑郁癥治療中的應(yīng)用 重度抑郁癥是一種情感、認(rèn)知和神經(jīng)營養(yǎng)功能發(fā)生明顯變化的疾病，其發(fā)作時間可持續(xù)2周以上，是嚴(yán)重的精神疾病。據(jù)2015年世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，抑郁癥是引起自殺死亡事件的主要誘因，全球抑郁癥患者已超過3億，給社會造成了沉重負(fù)擔(dān)[23]。糖原合酶激酶3β(GSK3β)是糖原合酶的特異性絲氨酸/蘇氨酸激酶，在機體能量代謝、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、生長發(fā)育等多個過程中發(fā)揮重要作用。研究表明，GSK3β的活性可影響抑郁癥的發(fā)病年齡、嚴(yán)重程度以及藥物反應(yīng)性[24]。在抑郁癥大鼠的治療中發(fā)現(xiàn)，巴戟天可顯著促進(jìn)大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮層中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、p-Ser9-GSK-3β和β-catenin的激活和表達(dá)，抑制GSK3β活性，有效逆轉(zhuǎn)mPFC中突觸缺陷，起到抗抑郁作用[25]。在中風(fēng)后抑郁癥的研究中發(fā)現(xiàn)，巴戟天可通過靶向激活PKA/pCREB信號通路，增加大鼠mPFC中GLUT3的表達(dá)水平，有效恢復(fù)抑郁大鼠腦內(nèi)葡萄糖能量代謝，提升神經(jīng)突觸活性，改善大鼠抑郁樣行為[26]。進(jìn)一步研究表明，巴戟天提取物菊粉型低聚果糖(FOS)可顯著提高大鼠DRL72 s試驗增強率，降低響應(yīng)率，并降低小鼠強迫游泳試驗中的絕望行為指標(biāo)；其中FOS選擇性結(jié)合5-HT1A受體以抑制5,7-DHT誘導(dǎo)的神經(jīng)元損害可能是巴戟天抗抑郁的重要作用機制[27]。此外，菊粉型低聚果糖還可下調(diào)與抑制相關(guān)的腸道細(xì)菌水平，如厭氧桿菌、不動桿菌、排球菌等，促進(jìn)放線菌、藍(lán)細(xì)菌等腸道有益菌生長，同時還可以調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸，有效修復(fù)腸上皮損傷及大鼠抑郁行為[28]。劉飛虎等[29]通過一項有關(guān)抑郁癥的隨機對照試驗證明，巴戟天寡糖膠囊高劑量組(400 mg/d)和低劑量組(300 mg/d)均對輕中度抑郁癥有較好的治療效果，且均未出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。通過比較82例老年抑郁癥患者的癥狀控制情況證明，巴戟天寡糖膠囊和阿戈美拉汀聯(lián)合應(yīng)用治療可有效促進(jìn)老年患者抑郁癥狀的緩解和長期控制[30]。此外，曹重陽等[31]通過比較143例抑郁癥患者發(fā)現(xiàn)，巴戟天寡糖膠囊還可與帕羅西汀協(xié)同調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌水平，促進(jìn)抗抑郁療效。

3.3 巴戟天在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以炎性滑膜炎為主的慢性自身免疫疾病，其中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1、IL-6、IL-17、IL-23和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)等多種炎癥細(xì)胞因子與其發(fā)病機制密切相關(guān)[32]。中醫(yī)理論提出，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎隸屬“痹病”，其主要病因是風(fēng)、寒、濕侵襲人體，導(dǎo)致氣血留滯，久之成痹，以養(yǎng)陰活血、通絡(luò)止痛為主要治療方法[33]。體外實驗證明，巴戟天提取物鳶尾糖苷(MOIG)可顯著抑制巨噬細(xì)胞中iNOS、COX-2、IL-1β和TNF-α等炎癥因子的表達(dá)。此外，MOIG還可以通過下調(diào)p65、p-ERK、p-JNK等炎癥因子表達(dá)，靶向抑制NF-κB和MAPK炎癥信號通路，從而有效緩解大鼠類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥狀[34]。通過熱板法和扭體法實驗證明，巴戟天提取物對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大鼠和小鼠均具有顯著的消炎鎮(zhèn)痛作用；此外在小鼠急性毒性實驗中證明，當(dāng)巴戟天提取物的劑量達(dá)到2000 mg/kg時，仍未發(fā)生小鼠死亡，提示其具有很高的治療安全性[35]。廖慧君等[36]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法揭示，巴戟天可能通過靶向性激素受體、多巴胺受體、類固醇受體等多種神經(jīng)活性介質(zhì)相互作用通路延緩類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎進(jìn)展。

3.4 巴戟天在男性不育癥治療中的應(yīng)用 流行病學(xué)調(diào)查顯示，全球約有2%～15%的夫婦遭受不孕不育的困擾，其中約50%與男性不育癥有關(guān)。精子DNA損傷是造成男性不育的重要原因，激素水平異常、精索靜脈曲張、慢性感染等都可造成DNA損傷從而影響精子活力。體外實驗證明，巴戟天可有效抑制過氧化氫對人精子細(xì)胞的氧化損傷，增加細(xì)胞保護酶SOD和CAT的表達(dá)水平，增加小鼠睪丸間質(zhì)細(xì)胞中睪丸激素的分泌，為治療男性不育癥提供了重要方向。另有研究表明，巴戟天提取物巴戟甲素可有效增強小鼠性功能以增強生育能力，還可逆轉(zhuǎn)羥基脲引起的睪丸功能障礙，預(yù)防脂類過氧化產(chǎn)物的過度堆積以抑制氧化損傷。慢性壓力應(yīng)激可通過HPA軸影響促性腺激素的釋放，促黃體生成激素和促卵泡激素水平，抑制睪丸激素分泌，從而影響睪丸正常生理功能，中藥合劑DA-9401(組成：巴戟天、百合、菟絲子)可調(diào)節(jié)Nrf2/HO-1信號通路以抑制促凋亡蛋白表達(dá)，上調(diào)睪丸類固醇水平以改善氧化應(yīng)激狀態(tài)。此外，DA-9401不僅可抑制p-IRE1α、p-JNK等蛋白質(zhì)活化，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白反應(yīng)從而有效降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平，還可以下調(diào)IL-6和TNF-α等炎癥因子表達(dá)水平，調(diào)節(jié)性激素水平，改善精索靜脈曲張導(dǎo)致的氧化損傷。蒽環(huán)類抗生素阿霉素在血液系統(tǒng)腫瘤、卵巢癌、睪丸癌等多種腫瘤治療中具有重要地位，然而阿霉素具有一定的睪丸毒性，長期應(yīng)用可嚴(yán)重影響睪丸功能。實驗證明，以巴戟天為主要成分的DA-9401可抑制IRE1-JNK信號通路從而抑制睪丸生殖細(xì)胞ER應(yīng)激的發(fā)生，改善精子數(shù)量及活性。此外，DA-9401還可逆轉(zhuǎn)由阿霉素引起的血液-睪丸屏障的破壞，上調(diào)Claudin-11等緊密連接蛋白表達(dá)水平，起到多靶點保護作用。

3.5 巴戟天在支氣管哮喘治療中的應(yīng)用 支氣管哮喘是一種以慢性氣道炎癥和廣泛多變的可逆性氣道阻塞為主要特征的臨床異質(zhì)性疾病，常見癥狀有喘息、胸悶、咳嗽、氣急氣喘等[37-38]。目前，糖皮質(zhì)激素作為哮喘急性發(fā)作及長期控制的一線藥物，臨床應(yīng)用中存在激素抵抗、激素依賴及不良反應(yīng)多等多種難題。李焱等[39]在臨床治療中發(fā)現(xiàn)，中藥與激素聯(lián)合用藥可有效改善哮喘患者的免疫功能，控制哮喘癥狀及顯著降低發(fā)作頻率。研究表明，以淫羊藿、巴戟天、枸杞子為主要成分的中藥合劑溫腎湯通過調(diào)節(jié)IL-33/ST2信號通路抑制ILC2的活化表達(dá)，抑制Th2型細(xì)胞因子的分泌，從而改善哮喘氣道炎癥，降低氣道高反應(yīng)性。此外，巴戟天、淫羊藿還可上調(diào)Foxp3基因表達(dá)，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的生長活化及相應(yīng)抗炎因子如IL-10的表達(dá)，減少哮喘發(fā)病。王堅英[40]在對兒童哮喘的臨床治療中發(fā)現(xiàn)，以淫羊藿和巴戟天為主要成分的喘可治注射液通過調(diào)節(jié)HPA軸以促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素分泌，協(xié)同糖皮質(zhì)激素以減輕激素依賴和激素抵抗現(xiàn)象，有利于哮喘癥狀的長期控制。吳敦序教授的經(jīng)驗方補腎定喘湯可有效逆轉(zhuǎn)哮喘大鼠HPA軸抑制現(xiàn)象，促進(jìn)下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素的釋放，改善氣道炎癥。此外，仝小林院士提出態(tài)靶辨治以及“臟腑風(fēng)濕”理論，以淫羊藿、巴戟天溫補腎陽，以枇杷葉清肺止咳，在老年哮喘患者的診治中也取得較好療效。

4 展 望

巴戟天已有幾千年的藥用歷史，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多項研究證明，巴戟天在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、抑郁癥及支氣管哮喘等疾病的治療中都展現(xiàn)出良好的治療潛能。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，巴戟天中含有的糖類、蒽醌類、有機酸、油類等多種化合物可能是其多種藥理作用的重要原因。目前在臨床上，中藥巴戟天常被制成中藥復(fù)方使用，其可與多種中藥配伍制成補腎溫陽湯、天思液、喘可治等中藥合劑，在臨床上應(yīng)用廣泛且療效較好。此外，巴戟天提取物菊粉型寡糖、巴戟甲素等多種中藥單體均展現(xiàn)出了一定的藥用價值，為多種疾病治療提供新策略。然而，如何進(jìn)一步提高巴戟天的生物利用度以及進(jìn)一步探明其中各組分的作用機制，改善巴戟天相關(guān)活性成分的提取及分離純化技術(shù)以至廣泛應(yīng)用于臨床仍有待研究。