醫(yī)學(xué)檢測(cè)犬在糖尿病預(yù)警中的應(yīng)用研究

李婉行 韓瑞芳 安志興

（作者單位：李婉行、韓瑞芳，河南科技學(xué)院動(dòng)物科技學(xué)院，453003；安志興，通信作者，河南科技學(xué)院動(dòng)物科技學(xué)院，河南科技學(xué)院教學(xué)動(dòng)物醫(yī)院，453003）

（編輯：李冰）

糖尿病是一種常見的慢性病，但已成為重要的世界性公共衛(wèi)生問題。2019年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)成人糖尿病患者高達(dá)1.164億。其中，低血糖作為糖尿病常見的并發(fā)癥，如果得不到及時(shí)糾正，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)驚厥、癲癇、昏迷，甚至死亡，因此在臨床上實(shí)時(shí)、靈敏的血糖濃度監(jiān)測(cè)技術(shù)就顯得尤為重要，血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)一直是保障糖尿病治療過程順利進(jìn)行的重中之重。但目前各種血糖監(jiān)測(cè)方法操作相對(duì)復(fù)雜，另外糖尿病患者自身對(duì)疾病存在恐懼心理，特別在夜間或開車時(shí)疾病意外發(fā)作等，導(dǎo)致患者在實(shí)際情況中血糖監(jiān)控變得困難重重，從而嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和生命安全。

工作犬的服務(wù)種類多種多樣，其中就包括醫(yī)療服務(wù)犬。在它們當(dāng)中既有大眾所熟知的導(dǎo)盲犬、也有較少人所知的自閉癥陪伴犬；既有引起社會(huì)廣泛關(guān)注且得到大量研究的癌癥檢測(cè)犬、新冠檢測(cè)犬，也有關(guān)注度相對(duì)較小的癲癇發(fā)作檢測(cè)犬。最近有資料報(bào)道寵物犬能夠?qū)继悄虿≈魅说牡脱菭顟B(tài)起到預(yù)警作用，探討糖尿病血糖預(yù)警犬（diabetes alert dogs，DADs）在臨床應(yīng)用的可行性同樣也引起了我國(guó)學(xué)者的高度關(guān)注。本文綜合分析了近年來(lái)DADs有關(guān)的訓(xùn)練機(jī)制及預(yù)警準(zhǔn)確度，并與連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)進(jìn)行比較，初步探討了DADs的預(yù)警機(jī)理，以期為開發(fā)DADs及其他類型的監(jiān)測(cè)犬提供研發(fā)思路。

一、糖尿病血糖監(jiān)控方法研究進(jìn)展

（一）間斷式血糖檢測(cè)技術(shù)

為了掌握患者體內(nèi)血糖的變化狀況，在臨床中一般采用間斷式檢測(cè)來(lái)測(cè)定尿糖、靜脈血漿葡萄糖和毛細(xì)血管血糖等濃度。通常用干化學(xué)試紙條檢測(cè)尿糖，用生化分析儀檢測(cè)靜脈血漿葡萄糖，當(dāng)然應(yīng)用廣泛的是使用快速血糖儀來(lái)檢測(cè)毛細(xì)血管血糖。臨床結(jié)果表明尿糖檢測(cè)的相對(duì)準(zhǔn)確率較低，靜脈血漿葡萄糖和毛細(xì)血管血糖檢測(cè)結(jié)果的相對(duì)準(zhǔn)確率相近且較高。不過這些間斷性檢測(cè)方法不能全面反映出患者的血糖變化值，導(dǎo)致不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)一些隱患并發(fā)癥的存在。

（二）連續(xù)性血糖檢測(cè)技術(shù)

由于檢測(cè)程序較為復(fù)雜，或者需要患者不斷前往醫(yī)院，從而增加潛在感染風(fēng)險(xiǎn)，血糖測(cè)定準(zhǔn)確度存在較大差異等諸多問題，無(wú)創(chuàng)或微創(chuàng)性連續(xù)血糖檢測(cè)技術(shù)成為諸多機(jī)構(gòu)與公司的研究熱點(diǎn)。包括電化學(xué)技術(shù)、光學(xué)技術(shù)、光聲檢測(cè)等監(jiān)測(cè)方法，另外能量代謝守恒法及熱消融法等血糖檢測(cè)新技術(shù)的發(fā)展也為該檢測(cè)方向拓展出不同的方法。

（三）DADs血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)

盡管在現(xiàn)階段持續(xù)血糖監(jiān)控的設(shè)備（CGM）仍然是血糖預(yù)測(cè)性報(bào)警的最佳方法，但在實(shí)際生活中仍舊不免給患者帶來(lái)不小的操作負(fù)擔(dān)和心理壓力，特別對(duì)多發(fā)于患胰島素依賴型糖尿?。?型糖尿?。﹥和c青少年。在全球糖尿病患者增加和血糖監(jiān)測(cè)方式多樣化的需求下，研究者試圖找到對(duì)患者負(fù)擔(dān)更小的方法，DADs以其對(duì)患者的友好性受到了廣泛關(guān)注，DADs的臨床應(yīng)用可能性進(jìn)入了研究視野。盡管如此，現(xiàn)代社會(huì)越來(lái)越城市化的生活方式和DADs尚未完善的技術(shù)體系也存在質(zhì)疑，需要不斷完善基礎(chǔ)理論體系的研究。

我國(guó)接受度最高的導(dǎo)盲犬現(xiàn)有數(shù)量不足200頭，與實(shí)際需求相差懸殊，這也反映了在我國(guó)工作犬行業(yè)的發(fā)展還有很大的發(fā)展空間。但高昂的訓(xùn)練成本（一般僅針對(duì)低血糖樣本進(jìn)行訓(xùn)練，但DADs對(duì)高血糖也會(huì)有警覺）與養(yǎng)育維護(hù)成本決定了DADs這類工作犬不可能走進(jìn)大多數(shù)糖尿病患者的生活?；诂F(xiàn)代科技的交互發(fā)展，如研發(fā)出的人工智能“導(dǎo)盲杖”和肺癌監(jiān)測(cè)電子鼻（enose），未來(lái)或許可以在便攜式實(shí)時(shí)警報(bào)呼吸丙酮分析儀技術(shù)基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)“物聯(lián)網(wǎng)電子DADs”。

二、寵物犬自發(fā)監(jiān)控血糖研究進(jìn)展

早在1992年，Lim等人在采訪中發(fā)現(xiàn)，38%養(yǎng)犬的糖尿病患者（37人）表示自己的寵物犬在自己發(fā)生低血糖期間表現(xiàn)出了異常的行為變化。2000年，Chen等人報(bào)告了3例寵物犬自發(fā)提醒主人發(fā)生低血糖的案例，以此人們提出了利用訓(xùn)練后的DADs作為血糖監(jiān)控系統(tǒng)的設(shè)想。其中在2008年O’Connor報(bào)道了第1例犬監(jiān)測(cè)出患者低血糖的記錄，這大大增加了人們對(duì)犬監(jiān)測(cè)低血糖能力的信心。

2008年在212名養(yǎng)寵物犬的1型糖尿病患者當(dāng)中進(jìn)行了問卷調(diào)查，結(jié)果65.1%受試者表示寵物犬至少1次提醒了自己處于血糖異常狀態(tài)，31.9%受試者反饋這種提醒次數(shù)多于11次，36%受試者認(rèn)為寵物犬對(duì)自己低血糖狀態(tài)的敏感度高于高血糖，33.6%受試者相信寵物犬能在自己血糖發(fā)生異常之前發(fā)出預(yù)警。2013年Linda等人分析了總部設(shè)在弗吉尼亞州的非營(yíng)利組織——服務(wù)狗沃倫尋回犬公司(SDWR)對(duì)犬主發(fā)起的線上調(diào)查結(jié)果。數(shù)據(jù)遴選后的36名糖尿病患者中大多數(shù)受訪者報(bào)告自己對(duì)低血糖(61.1%)和高血糖(61.1%)的擔(dān)憂減少，生活質(zhì)量(75%)和參與體育活動(dòng)的能力(75%)提高。

研究者希望進(jìn)一步排除干擾因素，挖掘DADs的潛能。2013年Nicola等人募集了17名糖尿病患者參與，對(duì)他們的寵物犬進(jìn)行DADs訓(xùn)練后共同生活。17名參與者都表示DADs產(chǎn)生了積極作用，提高了生活質(zhì)量，包括降低聯(lián)系醫(yī)護(hù)人員的次數(shù)、昏迷次數(shù)減少、維持正常血糖的自主性提高。記錄顯示，DADs對(duì)低血糖和高血糖的狀態(tài)都能有所察覺，盡管準(zhǔn)確度存在差異。對(duì)8名1型糖尿病受試者在接受連續(xù)血糖監(jiān)控（continuous glucose monitoring，CGM）的同時(shí)，評(píng)估DADs警報(bào)的可靠性，結(jié)果受試者對(duì)DADs的血糖預(yù)警監(jiān)控能力非常滿意。但低血糖做出反應(yīng)CGM會(huì)先于DADs發(fā)出警報(bào)。在對(duì)27頭犬進(jìn)行了超過4000次的DADs訓(xùn)練，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值的中位數(shù)為81%，其中有4頭DADs的PPV為100%，并且發(fā)現(xiàn)DADs的表現(xiàn)與個(gè)體特征、伙伴關(guān)系和家庭表現(xiàn)有顯著關(guān)聯(lián)，但與DADs自身的性別年齡品種沒有關(guān)聯(lián)性。大量實(shí)驗(yàn)表明DADs的表現(xiàn)受進(jìn)入受試者家庭后的環(huán)境影響，也受受試者本身的條件影響（是否跟DADs長(zhǎng)時(shí)間待在一起，是否為兒童或青少年），這些都可以針對(duì)性地作出訓(xùn)練程序的改良，讓犬嗅出疾病。

雖然這些數(shù)據(jù)主要依據(jù)主人的自我判斷和對(duì)寵物犬行為的描述統(tǒng)計(jì)，結(jié)果有誤，可能和受試者無(wú)法及時(shí)察覺到DADs的警報(bào)有關(guān)，但足夠表明DADs可以在患者低血糖期間有所察覺并對(duì)患者的生活質(zhì)量有積極影響。幾乎所有實(shí)驗(yàn)的受試者都普遍對(duì)DADs充滿信心，且DADs切實(shí)提高了受試者的生活質(zhì)量，也提醒了受試者更加關(guān)注自己的血糖變化。這些優(yōu)勢(shì)都值得關(guān)注并進(jìn)一步設(shè)計(jì)DADs的潛力發(fā)掘?qū)嶒?yàn)。因此研究者期望挖掘DADs的潛能，探究血糖變化預(yù)警機(jī)制。

三、DADs監(jiān)控血糖機(jī)制的研究

（一） DADs識(shí)別呼吸氣味分子異常的假設(shè)

健康狀態(tài)的變化會(huì)導(dǎo)致人體氣味的變化，在其他嗅覺工作犬的研究中有采用汗液樣本或衣物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。這一理論同樣也可用于解釋DADs工作原理，推斷DADs可以通過監(jiān)測(cè)患者的呼吸樣本中揮發(fā)性有機(jī)化合物實(shí)現(xiàn)預(yù)警。DADs的分子機(jī)制研究也多采用患者的呼吸樣本進(jìn)行。一般認(rèn)為糖尿病患者呼吸樣本中的丙酮和異丙醇含量是糖尿病臨床檢驗(yàn)的有效生物標(biāo)志物，另外研究表明低血糖呼吸樣本中異戊二烯高于正常血糖樣本的水平，其中1型糖尿?。═1D）患者呼出丙酮比2型糖尿?。═2D）患者高很多。2017年Amanda等人在此基礎(chǔ)上向52名青少年1型糖尿病患者募集了128份呼吸樣本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)了除丙酮與異戊二烯之外7種低血糖呼吸樣本中的揮發(fā)性有機(jī)化合物。對(duì)低血糖呼吸樣本有91%敏感性和84%的特異性。對(duì)比2頭表現(xiàn)良好的DADs進(jìn)行大量呼吸樣本的學(xué)習(xí)能力訓(xùn)練后，結(jié)果表明其對(duì)氣體特異性與靈敏度存在個(gè)體差異。有待于進(jìn)一步相關(guān)研究。

（二）DADs識(shí)別患者行為異常的假設(shè)

犬從人類發(fā)生低血糖的行為中得到視覺提示，比如實(shí)驗(yàn)中DADs在夜間表現(xiàn)出的靈敏度低于白天。但也因?yàn)樵谝归gDADs可能更容易產(chǎn)生疲勞等因素從而影響DADs注意力不集中，而進(jìn)一步導(dǎo)致對(duì)糖尿病患者的血糖變化反應(yīng)不敏感。

一部分受試者相信DADs可以在血糖發(fā)生變化前發(fā)出警告。一部分DADs主人在收到警告后20～60分鐘重新測(cè)量血糖發(fā)現(xiàn)了異常，因此研究者猜測(cè)DADs并不是能辨別血糖異常而是能察覺到患者血糖的劇烈改變。在另一項(xiàng)DADs與CGM對(duì)低血糖事件的反應(yīng)對(duì)比實(shí)驗(yàn)中，77%的情況下CGM會(huì)在DADs察覺并發(fā)出警告前監(jiān)測(cè)到低血糖（平均相差22分鐘）。但目前這些數(shù)據(jù)表明DADs這種預(yù)測(cè)能力受大量假陽(yáng)性警報(bào)數(shù)據(jù)的影響導(dǎo)致可信度較低。

另外，DADs是否真的可以提前察覺患者的血糖快速變化，或許發(fā)出的是一種假警報(bào)？它是否與血糖異常呼吸樣本中的可揮發(fā)有機(jī)化合物有關(guān)，或是通過其他機(jī)制察覺？這種預(yù)測(cè)血糖變化的能力原理也值得進(jìn)一步開展研究。