基于肝脾腎探討絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥治療機(jī)制

周大標(biāo)，吳冰心，陽 越，吳 釩，李志鋼

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院，湖北 武漢 430065；2.湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，湖北 武漢 430015；3.湖北省中醫(yī)院，湖北 武漢 430060)

骨質(zhì)疏松癥是一種全身性骨骼疾病，其特點(diǎn)是骨量低、骨組織微結(jié)構(gòu)惡化，骨脆性增強(qiáng)，從而增加了骨折風(fēng)險(xiǎn)，常以骨密度(Bone mineral density,BMD)水平作為診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。骨質(zhì)疏松癥可分為老年性骨質(zhì)疏松癥、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，另外還可見特發(fā)性和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是與絕經(jīng)后雌激素戒斷相關(guān)的骨骼疾病，其特點(diǎn)是骨量減少、骨骼微結(jié)構(gòu)惡化，以及脆性骨折的易感性增加[2]。由于絕經(jīng)后雌激素水平降低，破骨細(xì)胞的抑制作用減弱，致使骨吸收功能相對增強(qiáng)，骨重建活躍和失衡導(dǎo)致骨小梁疏松變細(xì)或斷裂并且皮質(zhì)骨孔隙度增加，最終導(dǎo)致骨強(qiáng)度下降；雌激素的減少降低了骨骼對力學(xué)刺激的敏感性，因此骨骼容易出現(xiàn)廢用性骨量丟失的病理變化。

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的臨床表現(xiàn)主要為腰背疼痛無力、脊柱駝背變形、易于跌倒骨折等，影響絕經(jīng)后婦女的健康及生活質(zhì)量[3]。根據(jù)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥臨床表現(xiàn)將其歸屬于“骨痿”“骨枯”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的病因與肝、脾、腎功能失調(diào)有關(guān)，主要病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，可分為肝腎陰虛、脾腎陽虛、肝郁血虛、氣滯血瘀等證型。現(xiàn)從肝、脾、腎的臟腑功能出發(fā)，探討絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療機(jī)制，旨在為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療提供臨床思路。

1 絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥的病機(jī)

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的主要病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛為肝、脾、腎虧虛，標(biāo)實(shí)為血瘀、氣滯。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的病程較長，中醫(yī)理論認(rèn)為久病多虛、久病多瘀，因此臨床以肝腎陰虛、肝脾兩虛、肝郁血虛、氣滯血瘀等證型較為常見。

2 臟腑病機(jī)論治

2.1 從腎論治 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎藏精，主骨生髓，為先天之本?！端貑枴ゐ粽摗吩唬骸澳I氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿?！薄端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩唬骸芭悠邭q腎氣盛，齒更發(fā)長。”腎氣盛則筋骨堅(jiān)，腎氣衰則筋不能動。腎中精氣充盈，則骨髓生化有源，骨得髓養(yǎng)則強(qiáng)健有力；腎中精氣虧虛，則骨髓生化乏源，無以濡養(yǎng)骨骼，則骨枯髓減，而發(fā)骨痿[4]。肝腎陰虛型絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥與腎密切相關(guān)，其臨床表現(xiàn)為腰膝酸軟、胸脅隱痛、關(guān)節(jié)酸痛、低熱顴紅、神疲乏力等，伴形體消瘦、五心煩熱、潮熱汗出，脈弦數(shù)[5]。腎為臟腑陰陽之本，腎精虧虛，水不涵木導(dǎo)致肝陰不足。故臨床治療肝腎陰虛型絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥多采用肝腎同補(bǔ)之法滋養(yǎng)肝腎之陰，其一肝腎之陰得補(bǔ)，臟腑形體官竅得以滋潤，使肝腎功能健旺而不過亢；其二在于腎陰充足，腎水得行，腎精充盈，則髓滿而骨堅(jiān)。

2.2 從脾論治 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為脾主運(yùn)化，為氣血生化之源，后天之本?！端貑枴の宀厣善吩唬骸澳I之合骨也，其榮發(fā)也，其主脾也?！薄镀⑽刚摗て⑽甘⑺フ摗吩唬骸捌⒉t下流乘腎……則骨乏無力……為骨蝕，令人骨髓空虛?！币虼?，骨髓的健壯和虛衰與脾胃關(guān)系密切，脾氣充盈，水谷精微得以化生，一則潤養(yǎng)肌肉，以強(qiáng)肌健骨，二則充養(yǎng)腎中精氣，助腎精滋養(yǎng)骨髓[6]。若脾虛失運(yùn)，則氣血生化乏源，不足以化精以充養(yǎng)四肢肌肉骨髓，可發(fā)為骨萎[7]。與脾生理功能密切相關(guān)的是脾腎陽虛型絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，臨床可見腰膝酸軟、五更泄瀉、便質(zhì)清冷、四肢萎軟乏力、肌肉萎縮、舌淡苔滑、脈沉遲等。脾為后天之本，脾陽受損，不能充養(yǎng)腎陽，腎陽虧虛，溫煦失職，終致脾腎陽虛。故臨床治療脾腎陽虛型絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥多采用補(bǔ)脾益腎之法溫補(bǔ)脾腎之陽。其一在于脾得健運(yùn)，氣血生化有源，水谷精微可輸布滋養(yǎng)腎水以強(qiáng)筋骨；其二在于脾腎得補(bǔ)，二者互滋互用，先天之本得固，骨實(shí)髓充，后天滋養(yǎng)充足，氣血旺盛，元?dú)獬渑?，骨髓得養(yǎng)，筋骨得強(qiáng)[8]。

2.3 從肝論治 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝主疏泄，肝藏血，在體合筋，束骨而利關(guān)節(jié)?！杜R證指南醫(yī)案·痿》曰：“痿證之旨……蓋肝主筋，傷則四肢不為人用，筋骨拘攣……血虛不能養(yǎng)筋骨。”《素問·五藏生成篇》曰：“肝受血而能視，足受血而能步，掌受血而能握，指受血而能攝?！备问钑硽鈾C(jī)可推動氣血津液的運(yùn)行及布散，肝血充足，疏泄得常，則筋得養(yǎng)，血者所以濡筋骨，利關(guān)節(jié)者[9]。骨骼的生長發(fā)育和損傷修復(fù)依賴于精血的營養(yǎng)滋潤，若肝陰血虧虛則無以化精養(yǎng)髓，筋骨同病，筋痿骨枯，發(fā)為骨痿[7]。與肝生理功能密切相關(guān)的肝郁血虛型絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，其臨床表現(xiàn)為胸脅脹痛、情志抑郁、面色淡白、頭暈眼花、舌淡白、脈弦細(xì)。肝陰血不足，筋骨失養(yǎng)，腎精虧損，髓減筋枯，廢萎不起，可致骨萎。絕經(jīng)期女性“天癸將竭”，腎精虧損，水不涵木，致使肝陰不足，又因肝郁氣滯易致情志不遂，氣機(jī)郁而化火，灼傷肝陰，耗傷陰血，肝血虧虛，肝郁血虛無以化精，亦可致腎精虧損，最終導(dǎo)致肝郁血虛。故臨床在治療肝郁血虛型絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥多采用疏肝解郁、柔肝養(yǎng)血之法，使肝氣得疏，陰血得養(yǎng)。其一在于肝氣郁得疏，樞機(jī)通利，疏泄有度，使得氣血輸布通暢，臟腑得養(yǎng)；其二在于肝腎同源，精血互生，采用疏肝養(yǎng)血之法，使得精血互生，腎氣封藏有度，可防肝氣疏泄太過，同時(shí)精血互生互化，精血滋養(yǎng)筋骨。

2.4 氣滯血瘀 與肝脾生理功能密切相關(guān)的氣滯血瘀型絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，其臨床表現(xiàn)為胸脅脹悶刺痛、痛處固定、面色紫暗、舌紫斑、脈弦澀?！夺t(yī)林改錯(cuò)》曰：“元?dú)饧忍摚軣o氣，必停留而瘀”[4]。若肝失疏泄，肝氣郁滯，灼傷肝陰使肝血不行，瘀血阻滯筋骨，骨絡(luò)阻塞，不通則痛，骨絡(luò)失卻濡養(yǎng)而致髓枯骨痿[10]。故臨床治療氣滯血瘀型絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥多采用活血行氣之法疏肝活血。其一在于氣為血之帥，血在脈道中的運(yùn)行依賴于氣的溫煦及推動作用，血為氣之母，血充盈則氣行有力；其二在于氣機(jī)樞紐通利，使臟腑得氣血濡養(yǎng)，骨實(shí)髓滿。

3 常見中藥及方劑研究

3.1 抗骨質(zhì)疏松中藥及方劑 女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥以肝腎陰虛、肝脾兩虛、肝郁血虛、氣滯血瘀等證型為主。在中醫(yī)理論指導(dǎo)下常用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的中藥有淫羊藿、續(xù)斷、巴戟天、仙茅、鹿茸等補(bǔ)腎壯陽類中藥。其中，現(xiàn)代藥理學(xué)研究較多的有淫羊藿、續(xù)斷、巴戟天等。淫羊藿，辛、甘、溫，歸肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)腎壯陽、強(qiáng)筋骨的作用。淫羊藿苷為中藥淫羊藿的提取物，是一種黃酮類化合物，具有類似雌激素的作用[11]。淫羊藿苷能促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖以及分化，同時(shí)可抑制細(xì)胞凋亡，增加自噬體的數(shù)量，并且可上調(diào)成骨分化標(biāo)志物及與自噬相關(guān)基因、蛋白的表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化達(dá)到防治骨質(zhì)疏松的目的[12]。黃酮類化合物山奈酚可顯著增加早期和晚期成骨參數(shù)，進(jìn)而激活WNT信號傳導(dǎo)途徑，實(shí)現(xiàn)其潛在的護(hù)骨作用[13]。巴戟天辛、甘、溫，歸肝腎經(jīng)，具有補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨的作用。巴戟天提取物能夠減少骨量丟失、促進(jìn)鈣鹽沉積，其作用機(jī)制與調(diào)節(jié)雌性激素水平有關(guān)[14]；隨著雌激素水平的下降，機(jī)體開始出現(xiàn)脂肪的蓄積，骨質(zhì)量降低、骨的微觀結(jié)構(gòu)遭到破壞；巴戟天提取物能夠抑制骨量流失，維持骨的微觀結(jié)構(gòu)，提高骨的最大載荷[15]；巴戟天提取物能夠上調(diào)血清瘦素及瘦素受體的表達(dá)，進(jìn)而改善骨代謝及脂代謝水平[16]。續(xù)斷辛、苦、微溫，歸肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)肝腎強(qiáng)筋骨的作用。川續(xù)斷總皂苷為續(xù)斷提取物，可促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和分化，通過調(diào)節(jié)OPG/RANK比值，促進(jìn)骨形成，使骨質(zhì)疏松癥患者的骨形成與骨吸收趨于平衡[17]。川續(xù)斷皂苷Ⅵ誘導(dǎo)骨髓基質(zhì)干細(xì)胞成骨分化的機(jī)制可能與JNK信號通路激活有關(guān)，JNK信號通路在調(diào)控細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、骨化等過程發(fā)揮重要作用，并且還能誘導(dǎo)肌動蛋白應(yīng)激纖維形成[18]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明續(xù)斷活性成分川續(xù)斷皂苷Ⅵ可能主要通過AKT1、MAPK1、MAPK3PI影響3K-AKT信號治療骨質(zhì)疏松[19]。臨床治療絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松的常用中藥有仙茅、杜仲、黃芪、肉蓯蓉、益智仁、菟絲子、沙苑子等，以上中藥均能不同程度地改善絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥的癥狀。

從肝、脾、腎臟腑功能出發(fā)，臨床用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的經(jīng)典方劑主要有六味地黃丸、左歸丸、右歸丸、金匱腎氣丸、二至丸、青娥丸等。常用方劑青娥丸由杜仲、補(bǔ)骨脂、核桃仁、大蒜4味中藥組成，藥理學(xué)研究表明青娥丸主要是通過促進(jìn)骨鈣吸收，調(diào)節(jié)鈣磷平衡，抑制破骨細(xì)胞活動，調(diào)節(jié)雌激素代謝，穩(wěn)定骨代謝，從而防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，并且能夠改善絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度以及骨硬化蛋白的水平[20]。青娥丸具有多成分、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)，通過參與多種生物過程調(diào)控多條信號通路，調(diào)節(jié)多個(gè)組織器官以干預(yù)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥[21]。青娥丸中飛燕草素、槲皮素、山奈酚等核心成分，可能通過參與PI3K-Akt、HIF-1、雌激素、催乳素等信號通路，作用于MAPK1、AKT1、PIK3CA、JAK2等基因靶點(diǎn)，調(diào)節(jié)骨代謝治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥[22]。右歸丸由熟地黃、山藥、山茱萸、枸杞子、菟絲子、鹿角膠、杜仲、肉桂、當(dāng)歸、制附子等組成；右歸丸基于信號通路影響骨組織OPG、RANKL基因與蛋白的表達(dá)，調(diào)節(jié)骨代謝加快的高耗能狀態(tài)，抑制破骨分化，抑制骨吸收[23]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)初步闡釋和明確了右歸丸多靶點(diǎn)、多系統(tǒng)相互協(xié)同治療骨質(zhì)疏松癥的特點(diǎn)。右歸丸通過36種化合物6個(gè)靶點(diǎn)發(fā)揮抗絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥作用[24]。右歸丸通過上調(diào)AMPK mRNA的表達(dá)，降低mTOR mRNA的表達(dá)與蛋白磷酸化水平，降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的成脂分化[25]。

3.2 抗骨質(zhì)疏松西醫(yī)治療 西醫(yī)治療骨質(zhì)疏松癥主要有骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑、其他類藥物等。骨吸收抑制劑包括雙膦酸鹽、降鈣素、雌激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、RANKL抑制劑等；骨形成促進(jìn)劑包括甲狀旁腺激素類似物等；其他類藥物包括活性維生素D及其類似物、維生素K2類、鍶鹽等藥物[26]。既往研究證實(shí)，以上藥物通過抑制破骨細(xì)胞的吸收活性，增加重構(gòu)空間的填充和骨基質(zhì)的礦化，從而增加骨密度，減少骨折風(fēng)險(xiǎn)[27]。

4 小 結(jié)

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病與肝、脾、腎的生理功能密切相關(guān)，臨床以肝腎虧虛、脾腎陽虛、肝郁血虛、氣滯血瘀等證為主。在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，肝腎虧虛型采用肝腎同補(bǔ)之法滋養(yǎng)肝腎之陰，脾腎陽虛型采用補(bǔ)脾益腎之法溫補(bǔ)脾腎之陽，肝郁血虛證采用疏肝補(bǔ)血之法調(diào)暢氣機(jī)滋養(yǎng)肝血，氣滯血瘀證采用行氣活血之法使脈道充盈、氣行推動有力。治療過程中切忌采用過多滋膩礙胃之品，活血行氣時(shí)防止過多使用辛香耗散之品。現(xiàn)代藥理學(xué)已從多種細(xì)胞分子信號通路闡釋單味中藥和復(fù)合方劑干預(yù)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明，中藥具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的作用，越來越多的學(xué)者通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究中藥治療骨質(zhì)疏松癥的作用機(jī)制。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的西醫(yī)研究主要與成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的動態(tài)平衡相關(guān)，通過干預(yù)信號通路所主導(dǎo)的基因蛋白表達(dá)以及代謝途徑影響骨密度。