從疼痛新定義到針刺干預(yù)神經(jīng)性疼痛機制探討

婁金鵬,詹逸珺,裴建

（上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院,上海 200032）

疼痛是一種復(fù)雜的生理心理活動,是臨床上最常見的癥狀之一。前美國疼痛學會主席James Campbell教授提出將疼痛列為繼脈搏、血壓、呼吸、體溫之后的第五大生命體征[1]。早在1979年,IASP和世界衛(wèi)生組織就將疼痛定義為“疼痛是指與實際或潛在的組織損傷相關(guān)的不愉快的感覺、情感體驗或描述”[2],強調(diào)組織損傷是疼痛的常見先決條件。有時在無法觀測到組織損傷的情況下,疼痛也會出現(xiàn)。為適應(yīng)這種發(fā)展,2020年IASP對疼痛定義進行了修改,將疼痛重新定義為“疼痛是一種與實際或潛在的組織損傷相關(guān),或類似的令人不愉快的感覺和情緒情感體驗”[3]。新定義最大變化是,增加“與組織損傷類似的情感體驗”,強調(diào)疼痛除傷害感受即痛感覺外,痛情緒、痛認知和痛社交也是評價疼痛的重要維度。

神經(jīng)病理性疼痛（neuropathic pain, NP）是由軀體感覺系統(tǒng)損傷或疾病引起的疼痛,表現(xiàn)除自發(fā)性疼痛、痛覺過敏、異常疼痛外[4],常伴隨焦慮、抑郁等痛情緒[5]。據(jù)統(tǒng)計,NP在全球人口的發(fā)生率約為 7%～10%[6]。針刺治療神經(jīng)病理性疼痛有很大優(yōu)勢[7],但其作用機制仍存在許多未知。本文從感覺維度、情緒維度、認知維度和社交維度就近年來國內(nèi)外有關(guān)針刺治療神經(jīng)病理性疼痛動物實驗及臨床研究報道進行綜述。

1 感覺維度

1.1 促進內(nèi)源性阿片肽釋放

內(nèi)源性阿片肽是存在于體內(nèi)的具有阿片樣作用的多肽物質(zhì)。主要包括腦啡肽（enkephalin, ENK）、內(nèi)啡肽（endorphin, EP）、強啡肽（dynorphin, DYN）等[8]。早期研究證明,針刺后中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)尤其是內(nèi)源性阿片肽的釋放、阿片樣物質(zhì)含量明顯增加,達到了鎮(zhèn)痛效果[9]。在1996年,韓濟生[10]就提出了中樞阿片肽和膽囊收縮素功能活動的消長是決定針刺鎮(zhèn)痛有效性的重要因素的觀點。有研究發(fā)現(xiàn)針刺可有效減輕中風后肩痛,提高上肢和肩關(guān)節(jié)的運動功能,提高中風患者的日常生活質(zhì)量,其鎮(zhèn)痛效果可能與血清β-內(nèi)啡肽（β-endorphin, β-EP）、ENK 和 DYN 水平的增加有關(guān)[11]。研究證實針灸可增加內(nèi)源性阿片肽的釋放,對治療中風相關(guān)頭痛有顯著療效[12]。研究發(fā)現(xiàn)電針通過增加化療藥物相關(guān)神經(jīng)性疼痛模型中的血漿β-EP,可顯著緩解奧沙利鉑誘導的冷觸痛[13]。

1.2 抑制內(nèi)源性致痛物質(zhì)的產(chǎn)生

傷害感受器是一種化學感受器,在外傷、炎癥等傷害刺激作用下,損傷組織局部釋放或合成一些致痛物質(zhì),這些物質(zhì)分為外源性物質(zhì)與內(nèi)源性物質(zhì)。后者包括神經(jīng)遞質(zhì)[興奮性氨基酸、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）、組胺]、炎癥介質(zhì)（緩激肽、前列腺素）和神經(jīng)生長因子等[14]。

外周和中樞 5-HT系統(tǒng)通過其對三叉神經(jīng)血管傷害性信息傳遞和中樞敏化的影響在偏頭痛病理生理學中發(fā)揮重要作用[15]。研究發(fā)現(xiàn)在復(fù)發(fā)性偏頭痛大鼠模型中,延髓內(nèi)側(cè)髓質(zhì)和三叉神經(jīng)尾核區(qū)域5-HT水平升高,這是降痛調(diào)節(jié)的重要區(qū)域,針刺可使血漿中 5-HT水平降低[16]。另有研究證實電針通過抑制下行通路中5-HT 7受體水平的增加發(fā)揮抗偏頭痛作用[17]。前列腺素E2（prostaglandin E2, PGE2）被認為是誘導脊髓神經(jīng)元中樞敏化和炎癥性疼痛敏化的關(guān)鍵介質(zhì)[18]。研究發(fā)現(xiàn)電針可通過抑制PGE2分泌減輕大鼠疼痛[19]。

1.3 調(diào)節(jié)離子通道相關(guān)痛覺受體的表達

針刺鎮(zhèn)痛涉及的痛覺受體主要有瞬時受體電位香草酸 1（transient receptor potential vanilloid 1,TRPV1）、嘌呤能受體 P2X配體門控離子通道 3（purinergic receptor P2X ligand-gated ionchannel 3, P2X3）等,電針對背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglion, DRG）中小直徑神經(jīng)元TRPV1和P2X3均具有調(diào)控作用[20]。TRPV1與痛覺傳遞密切相關(guān),在神經(jīng)性疼痛的痛覺形成、傳遞和調(diào)節(jié)過程中起著重要作用[21]。有研究證實電針可通過抑制TRPV1的上調(diào)來緩解紫杉醇誘導的大鼠外周神經(jīng)痛[22]。P2X3受體同樣在神經(jīng)性疼痛中發(fā)揮重要作用[23]。電針可通過抑制 DRG中的P2X3受體表達減輕大鼠糖尿病神經(jīng)病變疼痛[24]。電針通過選擇性降低無損傷L4 DRG神經(jīng)元中P2X3受體的表達減輕大鼠神經(jīng)損傷引起的慢性疼痛[25]。

1.4 干預(yù)脊髓背角神經(jīng)元的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路

絲裂酶原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases, MAPK）是真核生物細胞內(nèi)的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,主要包括p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinases,p38MAPK）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun nterminal kinase, JNK）及細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases, ERK）3 個家族,在將細胞外刺激信號轉(zhuǎn)導至細胞內(nèi),并引起細胞生物學反應(yīng)的過程中具有重要作用[26]。研究發(fā)現(xiàn),MAPK信號通路的激活在神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生和維持過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[27]。有研究發(fā)現(xiàn)電針能提高神經(jīng)病理性疼痛大鼠的痛閾,其機制可能與降低脊髓背角中 p-p38MAPK表達有關(guān)[28]。JNK信號通路在針刺鎮(zhèn)痛中扮演重要角色[29]。有實驗證明電針可改善脊髓損傷大鼠的運動功能,這與降低受損傷脊髓中 JNK蛋白的表達有關(guān)[30]。ERK是MAPK家族參與針刺鎮(zhèn)痛的另一重要通路[31]。強手捻針刺激可減輕脊神經(jīng)結(jié)扎大鼠的神經(jīng)病理性疼痛,這與降低雙側(cè)脊髓背角ERK表達水平有關(guān)[32]。

1.5 抑制神經(jīng)膠質(zhì)細胞活化

神經(jīng)膠質(zhì)細胞包括小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞等。小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)固有的免疫效應(yīng)細胞,在神經(jīng)損傷或炎癥等病理狀態(tài)下,小膠質(zhì)細胞被激活,分泌IL-1β、TNF-α和PGE2等神經(jīng)調(diào)節(jié)因子,導致痛覺過敏[33]。星形膠質(zhì)細胞有許多重要的功能,如血腦屏障的形成、細胞外離子濃度的調(diào)節(jié)和突觸傳遞的調(diào)節(jié)等,神經(jīng)損傷或炎癥可誘導星形膠質(zhì)細胞上調(diào)連接蛋白43、血栓反應(yīng)蛋白4等,進而維持和促進神經(jīng)病理性疼痛[34]。研究證實電針通過抑制脊髓神經(jīng)膠質(zhì)細胞的激活提高大鼠痛閾[35]。有研究發(fā)現(xiàn)電針通過抑制脊髓神經(jīng)膠質(zhì)細胞活化減輕紫杉醇引起的大鼠神經(jīng)病理性疼痛[36]。采用脊神經(jīng)結(jié)扎大鼠模型證明了電針可通過抑制脊髓小膠質(zhì)細胞活化緩解大鼠神經(jīng)病理性疼痛[37]。

2 情緒維度

臨床上很大一部分神經(jīng)病理性疼痛患者也患有抑郁癥和焦慮癥,這種模式在動物模型中也可以看到[38]。針灸可以調(diào)節(jié)神經(jīng)病理性疼痛患者的負面情緒[39]。采用坐骨神經(jīng)慢性縮窄性損傷（chronic constriction injury, CCI）模型誘導大鼠表現(xiàn)出顯著的抑郁和焦慮樣行為,發(fā)現(xiàn) CCI大鼠海馬 NMDA受體 1型（NMDA receptor type 1, NR1）亞基磷酸化水平降低,有趣的是,持續(xù)電針治療后,大鼠行為缺陷改善,pNR1水平的下降受抑制,這些結(jié)果表明電針對神經(jīng)性疼痛大鼠具有抗抑郁和抗焦慮作用,這可能與恢復(fù)海馬 NR1磷酸化有關(guān)[40]。研究證實100 Hz電針對神經(jīng)病理痛誘發(fā)焦慮情緒的改善效果更佳,與其降低大鼠前扣帶回皮層（anterior cingulate cortex, ACC）區(qū) p-ERK 水平有關(guān)[41]。電針改善CCI誘導的抑郁樣行為,顯著逆轉(zhuǎn)CCI后ACC和脊髓中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor, BDNF）和5-HT表達的下調(diào)；電針還能調(diào)節(jié)小鼠ACC和脊髓中環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein, CREB）的水平,表明其鎮(zhèn)痛和抗抑郁作用是通過調(diào)節(jié)小鼠ACC和脊髓內(nèi)CREB-5-HT/BDNF信號通路實現(xiàn)的[42]。

3 認知維度

痛認知是疼痛新定義的另一維度。動物研究表明慢性神經(jīng)病理性疼痛與認知功能之間存在因果關(guān)系[43]。針刺可以改善特發(fā)性三叉神經(jīng)痛患者的認知功能和生活質(zhì)量[44]。電針可以改善由眼鏡蛇毒液引起的慢性三叉神經(jīng)痛所致的認知功能障礙,其機制可能與電針改善大鼠海馬神經(jīng)元突觸傳遞效率和空泡變性有關(guān)[45]。動物實驗證明針刺環(huán)跳穴和陽陵泉穴可以改善部分SNL誘導的神經(jīng)性疼痛模型相關(guān)的傷害性行為和認知障礙,其機制可能與增強海馬內(nèi)NR2B、GluR1的表達水平來增強突觸可塑性,增強海馬內(nèi)鈣調(diào)蛋白激酶pCaMKII和tCaMKII的表達水平有關(guān)[46]。

4 社交維度

社交是個體的內(nèi)在需求,有利于個體成長。長期以來,疼痛和社會因素一直顯示出相互影響的關(guān)系,人際關(guān)系和社會環(huán)境的方方面面可以通過改變疼痛感覺、情緒狀態(tài)等來幫助或損害個體對慢性疼痛的適應(yīng)[47]。動物實驗表明,慢性神經(jīng)病理性疼痛可能會導致小鼠的社交記憶損傷,并增加社會攻擊型行為[48]。在非人類靈長類動物中,杏仁核永久性損傷后,社交互動會消失,這些社會行為缺陷包括社會地位的喪失、親密互動的減少等[49]。在高社交性小鼠中觀察到更高的杏仁核中央核功能,揭示了自發(fā)和誘發(fā)杏仁核中央核活性與社交行為之間的直接聯(lián)系[50]。針刺可能通過增強杏仁核中央核活性改善神經(jīng)病理性疼痛患者社交行為,具體機制有待進一步探討。

5 總結(jié)與展望

神經(jīng)病理性疼痛的治療方法有限,且發(fā)病機制仍存在許多未知,尚缺乏深入的基礎(chǔ)及臨床試驗研究。近40年的研究已取得令人信服的證據(jù)支持針灸可有效治療神經(jīng)病理性疼痛。本文從感覺維度、情緒維度、認知維度和社交維度探討針刺對神經(jīng)病理性疼痛的干預(yù)機制。針刺對痛感覺、痛情緒、痛認知和痛社交的全面調(diào)控是其獨特的優(yōu)勢。針刺在治神、調(diào)控情志、感覺、情緒等方面的論述古已有之,《靈樞·本神》中提及“是故用針者,察觀病人之態(tài),以知精神魂魄之存亡得失之意”?！夺樉募滓医?jīng)》中記載針灸可治療“心如懸,哀而亂,善恐,嗌內(nèi)腫,心惕惕恐”以及“驚,善悲不樂”,證明治療郁證等情志病是針灸臨證的重要部分。現(xiàn)代研究表明,針刺可通過恢復(fù)海馬NR1磷酸化、降低 ACC內(nèi) p-ERK水平、調(diào)節(jié)小鼠 ACC和脊髓內(nèi)CREB-5-HT/BDNF信號通路等調(diào)節(jié)痛情緒；針刺可通過增強海馬內(nèi)NR2B、GluR1的表達水平來增強突觸可塑性,增強海馬內(nèi)鈣調(diào)蛋白激酶pCaMKII和tCaMKII的表達水平等調(diào)節(jié)痛認知；針刺可能通過增強杏仁核中央核活性改善神經(jīng)病理性疼痛患者社交行為,但其具體機制仍待進一步探討。

疼痛是一種多維度的復(fù)雜的生理心理活動。痛情緒、痛認知、痛社交應(yīng)在針刺鎮(zhèn)痛中給予更多的關(guān)注,貫徹新的疼痛理念,有效拓展針刺干預(yù)神經(jīng)病理性疼痛的內(nèi)涵和外展,必將進一步推動針刺鎮(zhèn)痛在臨床更科學、更廣泛地應(yīng)用。