穴位埋針防治利拉魯肽治療糖尿病引起惡心嘔吐的療效觀察

楊雪蓉,徐佩英,陶樂維,龔凡,侯瑞芳,蔡夢潔,陳藝蕾,章麗瓊,徐雋斐,陸灝

（上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院,上海 201203）

目前中國糖尿病患病人群至少1.1億,成人糖尿病患病率估算高達10.9%[1]。2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus, T2DM）的發(fā)生主要由于胰島素相對或絕對不足以及胰島素抵抗導致[2]。近幾年的研究[3-4]顯示,較之單純控制血糖,改善心血管和腎臟臨床結局已經(jīng)成為T2DM治療的重中之重。新型糖尿病藥物胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1 RA）能夠顯著改善心血管和腎臟結局,被歐洲糖尿病研究協(xié)會（European Association for the Study of Diabetes, EASD）發(fā)布的《糖尿病、糖尿病前期和心血管病指南》推薦為首選應用的治療藥物。利拉魯肽作為GLP-1 RA的代表,廣泛應用于臨床,其常見不良反應為胃腸道反應,使用后易出現(xiàn)惡心、嘔吐,部分患者難以耐受,降低生活質量,造成治療中斷。因此,如何防治利拉魯肽引起的消化道不良反應已經(jīng)成為臨床亟待解決的問題。穴位埋針中脘、足三里和內(nèi)關穴被證實可以改善多種原因導致的惡心、嘔吐,同時取穴簡單、費用低廉。本研究通過穴位埋針防治糖尿病患者使用利拉魯肽所導致的消化道不良反應,并觀察其對利拉魯肽耐受劑量的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料

本研究選取2019年1月至2020年10月上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的初次起用利拉魯肽治療T2DM的患者100例,采用隨機對照的研究方法,將研究對象通過SPSS19.0統(tǒng)計軟件,按照1:1隨機分成對照組和試驗組,隨機方案的隱藏采用完全隱藏法。研究過程中,試驗組有1例因發(fā)現(xiàn)肺部占位行手術、化療而退出,對照組有1例因骨折急診往專科醫(yī)院手術而退出。最終完成臨床觀察98例,兩組年齡、身體質量指數(shù)、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白比較,差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）,詳見表1。

表1 兩組一般資料比較 (±s)

表1 兩組一般資料比較 (±s)

組別 例數(shù) 平均年齡（歲）身體質量指數(shù)（k g/m 2）空腹血糖（m m o l/L）餐后2 h血糖（m m o l/L）糖化血紅蛋白（%）試驗組 4 9 6 0±1 2 2 4.6 2±2.5 5 9.1 5±4.2 7 1 0.2 4±2.2 8 8.1 2±1.6 9對照組 4 9 6 2±9 2 5.5 8±3.7 6 8.4 2±2.6 8 1 1.5 5±2.7 9 8.1 7±1.9 9

1.2 診斷標準

①有典型的煩渴引飲、多食善饑、小溲頻數(shù)及不明原因的體重下降癥狀,空腹血糖≥7.0 mmol/L,和（或）任意時間靜脈血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L；②無典型的上述癥狀,空腹血糖≥7.0 mmol/L,和（或）口服葡萄糖2 h后血葡萄糖水平≥11.1 mmol/L。滿足上述兩個條件中的任意一項，且重復檢測仍符合。

1.3 納入標準

①符合診斷標準；②首次使用利拉魯肽；③年齡18～80歲；④自愿參加本研究,并愿意配合完成研究。

1.4 排除標準

①合并嚴重肝、腎功能不全或心、肺疾病者；②近1個月曾有糖尿病酮癥酸中毒或非酮癥高滲昏迷史者；③甲狀腺髓樣癌既往史或家族史以及2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征者；④糖尿病胃輕癱者；⑤經(jīng)檢查證實有直腸、結腸器質性病變（如腫瘤、克隆氏病、結腸息肉、腸結核及功能性腹瀉等）者；⑥處于妊娠、備孕或哺乳期者；⑦過敏體質者；⑧依從性差者。

2 治療方法

2.1 對照組

在指導患者降糖、降壓、降脂藥使用及專項糖尿病宣教基礎上,予利拉魯肽[諾和力,諾和諾德（中國）制藥有限公司,國藥準字J20160037]治療。起始劑量為每日0.6 mg,1周后劑量增加至每日1.2 mg。預計一些患者在將劑量從1.2 mg增加至1.8 mg時可以獲益,根據(jù)臨床應答情況,為進一步改善降糖效果,在使用1周后將劑量增加至1.8 mg。推薦每日劑量不超過1.8 mg。

2.2 試驗組

在對照組治療基礎上予穴位埋針治療。開始利拉魯肽治療前至少1 h,由醫(yī)師予穴位埋針（第1周）,出院后患者帶回自行穴位埋針。取中脘、足三里（雙）和內(nèi)關（雙）穴。采用撳針穴位埋針（規(guī)格3號,直徑30 mm,針體長度0.6 mm）。夏天留置1 d,冬天留置2 d,留置期間,每隔2～4 h用手按壓埋針處1～2 min,以加強刺激,增加療效。

3 治療效果

3.1 觀察指標

記錄兩組患者使用利拉魯肽治療后第1、3、7、14、21、28天的惡心、嘔吐情況。住院期間醫(yī)師直接觀察,出院后每周1次電話隨訪患者消化道情況。隨訪最終利拉魯肽的耐受劑量。

3.2 療效標準

惡心、嘔吐發(fā)生分級標準參照世界衛(wèi)生組織的分級標準[5]。

Ⅰ級:無惡心、嘔吐。

Ⅱ級:輕微的惡心,無嘔吐。

Ⅲ級:明顯的惡心嘔吐,無內(nèi)容物吐出。

Ⅳ級:嚴重的惡心嘔吐,有胃內(nèi)容物吐出。

Ⅱ級（包含Ⅱ級）以上則認為發(fā)生了惡心嘔吐。

3.3 統(tǒng)計學方法

所有數(shù)據(jù)應用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件進行分析和處理。計數(shù)資料比較采用Fisher精確檢驗,等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 兩組治療后惡心、嘔吐反應分級比較

利拉魯肽治療后第3天、第14天、第21天、第28天,兩組惡心、嘔吐反應分級程度比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；在利拉魯肽治療后第1天和第7天,試驗組惡心、嘔吐反應分級程度低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組治療后惡心、嘔吐反應分級比較 (例)

3.4.2 兩組治療后最終利拉魯肽耐受劑量比較

觀察期滿時,試驗組有16例患者利拉魯肽耐受劑量1.8 mg,30例患者利拉魯肽耐受劑量1.2 mg,3例患者利拉魯肽耐受劑量0.6 mg。觀察組有8例患者利拉魯肽耐受劑量1.8 mg,25例患者利拉魯肽耐受劑量1.2 mg,16例患者利拉魯肽耐受劑量0.6 mg。兩組組間比較,差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組治療后最終利拉魯肽耐受劑量比較 (例)

4 討論

慢性腎臟病和（或）動脈粥樣硬化性心臟病不但是2型糖尿病（T2DM）常見合并疾病,也是T2DM患者致殘和致死的首要因素。有研究[6]顯示,中國門診就診的T2DM中,合并腎臟病的患者約為14.4%,合并心血管疾病的患者約為14.6%。中華醫(yī)學會糖尿病分會的10年回顧性調查分析顯示中國住院糖尿病患者中,33.6%合并腎臟病,15.9%合并心血管病,43.2%糖尿病患者死于心腦血管疾病,5.2%死于慢性腎臟病[7-8]。心血管和腎臟終點事件作為糖尿病大血管和微血管病變的結果,已經(jīng)成為糖尿病患者最主要的死因。

基于上述原因,中國目前T2DM的治療模式已經(jīng)從單純控制血糖轉移到改善心血管和腎臟臨床結局。多個專家共識和指南[9-10]均明確建議使用具有心腎獲益的GLP-1 RA。利拉魯肽作為GLP-1 RA的代表藥物,于2011年3月獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準,用于中國成人T2DM的治療,其能顯著改善慢性腎臟病和（或）動脈粥樣硬化性心臟病結局的臨床獲益,臨床應用日益廣泛。該藥物可導致胃排空延緩,最常見的不良反應是惡心、嘔吐,呈劑量依賴性,可隨治療時間延長而減輕。部分患者難以耐受,降低了患者的生活質量,甚至造成治療中斷。減輕不良反應可提高患者接受利拉魯肽治療的耐受率,改善患者生活質量。

利拉魯肽所致的消化道癥狀屬于中醫(yī)學“嘔吐”范疇。糖尿病在中醫(yī)學為“消渴”,其人脾胃虛弱,既不能消谷,又不能運化,水谷精微不能濡養(yǎng)全身肌肉,以至日漸消瘦；脾胃氣虛不能為胃行其津液,則見口渴多飲,故名消渴。利拉魯肽作為一種藥物,一部分患者使用后,損傷脾胃,脾胃為后天之本,氣血生化之源,受藥物影響,脾氣羸弱,運化失司,外邪乘虛而入,邪滯中焦,脾失健運,清陽不升,濁陰不降,胃氣上逆,發(fā)為嘔惡?！吨T病源候論·嘔吐候》指出“嘔吐者,皆有脾胃虛弱”。其病位在脾胃,和胃降逆為基本治則。

穴位埋針是一種傳統(tǒng)的中醫(yī)治療方法,安全性高,操作簡單,對患者沒有明顯不良反應,依從性高[11]。結合近幾年的文獻研究能夠發(fā)現(xiàn),關于穴位埋針在嘔吐患者中的應用價值研究較多。盧道珍等[12]觀察了60例婦科惡性腫瘤接受化療并曾經(jīng)出現(xiàn)惡心嘔吐的患者,化療期間加用穴位埋針干預,首次出現(xiàn)嘔吐時間推遲,惡心嘔吐發(fā)生率減少,嘔吐時間縮短,生活質量提高,提示化療期間運用穴位埋針可以改善患者消化道不適狀況。蔡鵠等[13]將80例診斷為小細胞肺癌的患者隨機分為對照組和治療組,治療組給予穴位埋針,留置96 h后治療組嘔吐次數(shù)和持續(xù)時間減少,惡心嘔吐生活功能量表分數(shù)高于對照組,結果顯示穴位埋針對急性和延遲性嘔吐均有較好療效。

穴位埋針是臨床皮內(nèi)針的常見類型,是古代針刺留針方法的發(fā)展,體現(xiàn)了腧穴理論和皮部理論相結合的特點。腧穴是經(jīng)絡之氣輸注體表的特定部位,皮部是經(jīng)脈在體表的反應部位,穴位埋針針體短小,只及皮下而不達深層,不損傷血管神經(jīng),以微型針頭定點取穴,固定留置,與《素問·離合真邪論》所述“靜以久留”的針刺機理類似[14]。穴位埋針可以產(chǎn)生微電流,改變局部細胞的電位差,產(chǎn)生電化學效應,刺激信號通過神經(jīng)末梢傳導,增加血循,影響相應的神經(jīng)和組織[15],從而促進經(jīng)絡氣血周行,通過給予特定腧穴持久、柔和的良性刺激,疏通經(jīng)絡,調整臟腑功能,激發(fā)人體正氣,產(chǎn)生治療效果。

本研究對內(nèi)關、中脘、足三里穴進行干預,通過埋針刺激穴位,有效調節(jié)神經(jīng)組織,改善胃腸道不良反應,以求理氣和胃、降逆止嘔的作用。內(nèi)關為八脈交會穴,隸屬手厥陰心包經(jīng),聯(lián)通陰維脈,與五臟相關聯(lián),具有和胃降逆、理氣寬胸的作用。2006年美國圍麻醉護理學會在《手術后惡心、嘔吐防治的臨床實踐指南》中,刺激內(nèi)關穴（A級證據(jù)）為推薦的防治術后嘔吐措施[16]；亦有報告表明,刺激內(nèi)關可促進腦脊液β-內(nèi)啡肽釋放,增加內(nèi)源性抗嘔吐的μ受體的活性,起到抗惡心、嘔吐的作用[17]?！拔负嫌谌铩币鉃樽闳餅槲钢潞涎?、足陽明胃經(jīng)的合穴,其性屬土,為肚腹疾病的常用腧穴,“合治內(nèi)府”意為刺激足三里具有健脾和胃、扶正培元之功,可以促進胃腸蠕動,并能提高多種消化酶的活性[18]。內(nèi)關聯(lián)合足三里為專家推薦的治療術后惡心嘔吐的基本穴位[19],有研究提示,上述兩個腧穴的作用可能與胃擴張刺激和針刺刺激引發(fā)的軀體內(nèi)臟匯聚神經(jīng)元有關[20]。中脘位于任脈,可疏利中焦氣機,刺激中脘穴可抑制“惡心嘔吐”模型大鼠中樞5-羥色胺的過度釋放[21]。以上機制可初步解釋本研究所觀察到的穴位埋針的療效。

有研究[22]顯示與利拉魯肽每日小劑量（0.6 mg）相比,每日較大劑量的利拉魯肽（1.2 mg或1.8 mg）具有更強的降糖作用,血糖下降明顯,且迅速降低糖化血紅蛋白,對減重、降壓和改善胰島β細胞功能的效應也更顯著。研究過程中的不良事件主要為惡心、嘔吐和腹瀉,惡嘔癥狀在最初使用時和劑量翻倍時發(fā)生明顯,隨著治療時間的推移,各劑量組患者惡嘔癥狀明顯減弱至消失?；诖?本研究設計了在第1天、第3天、第7天、第14天、第21天、第28天觀察兩組患者使用利拉魯肽后出現(xiàn)的惡心、嘔吐癥狀,同時比較兩組治療后最終利拉魯肽的耐受劑量,以觀察穴位埋針防治利拉魯肽治療糖尿病引起惡心嘔吐的臨床療效。

本次研究結果顯示,在使用利拉魯肽治療的過程中,兩組均有出現(xiàn)不同程度的惡心嘔吐癥狀,尤其在最初使用時（第1天、第3天）和治療劑量翻倍時（第7天）發(fā)生明顯。聯(lián)合穴位埋針后,試驗組在第1天和第7天惡心、嘔吐反應分級程度低于對照組,而第1天和第7天恰分別是本研究設計的利拉魯肽起始治療和劑量翻倍的時間節(jié)點,不良反應癥狀的改善對患者能夠耐受該藥物并加大使用劑量有正向的效果。本研究同時顯示,觀察期滿時,試驗組利拉魯肽耐受劑量優(yōu)于對照組。由此設想,今后運用穴位埋針防治利拉魯肽治療糖尿病引起惡心嘔吐的簡化方案,可能在上述兩個時間點（起始治療日、劑量翻倍日）運用穴位埋針。

綜上,穴位埋針可減輕利拉魯肽治療糖尿病引起的惡心和嘔吐,提高利拉魯肽的耐受劑量。