晚發(fā)型丙酸血癥一例病例分析

劉潔，顧艷敏，王曉敏（天津市兒童醫(yī)院，天津 300134）

丙酸血癥（PA，propionic acidemi）是有機酸代謝障礙的一種常染色體隱性遺傳病，總體發(fā)病率為1∶100000-1∶50000[1]。分為早發(fā)型（≤3月）及晚發(fā)型（＞3月）。歐洲所報道的病例80%以上為早發(fā)型[2]。我國報道的病例以晚發(fā)型為主，起病年齡多為4-5歲[3]。本研究中的患兒10歲發(fā)病，起病晚，首發(fā)癥狀以中樞神經系統受累為主，臨床較少見。初次檢查血液串聯質譜（MS/MS）分析、尿有機酸氣相色譜-質譜（GC/MS）檢查未能明確診斷，經基因檢測確診。

1 臨床資料

患兒為10歲男童，主因“間斷嘔吐4天”入院?；純合档?胎第1產，足月擇期剖宮產，否認生后窒息史。出生體重3.8kg，生長發(fā)育較同齡兒略遲緩，5-6個月抬頭，8個月翻身，10個月獨坐，13個月行走，24個月說話；目前語言、運動發(fā)育尚可，學習成績中等。兩個月前曾因“腹痛伴嘔吐2天”于當地醫(yī)院住院治療，生化檢查提示代謝性酸中毒、低鉀血癥（具體數值不詳），予對癥治療后好轉出院。其父母體健，非近親結婚；其弟4歲，體健。入院查體：體溫：36.4℃，心率：90次/分，呼吸：20次/分，血壓：110/70mmHg，體重31kg，身高132cm。營養(yǎng)中等，神志清，精神弱，反應淡漠，呼吸平，無發(fā)紺，雙側瞳孔等大正圓，直徑3mm，對光反射靈敏，頸亢（-），心音有力，律齊，無雜音，雙肺呼吸音清，腹軟不脹，肝脾不大，四肢肌力III級，肌張力降低，病理反射未引出，末梢循環(huán)好。化驗檢查：血氣分析pH7.07，PCO215.3mmHg，PO239.0mmHg，BEb-25.4mmol/l，HCO3-4.3mmol/L，AG43.1mmol/L，乳酸2.9mmol/l；電解質：鈉132mmol/L，鉀3.01mmol/L，葡萄糖6.92mmol/L；肝腎功能、心肌酶大致正常；CRP、PCT正常；血氨76ug/dl，同型半胱氨酸85.9μmol/L，銅藍蛋白0.26g/L。血常規(guī)：HGB163g/L，WBC22.89×109/L，PLT449×109/L，NEUT% 91.5%，LYMPH%5.70%，MONO% 2.8%。心電圖、腹部B超未見異常。超聲心動：左室肌小梁略粗大。腹盆腔CT：右下腹腸管腔內見片狀低密度影，腸系膜根部多發(fā)小淋巴結。腦電圖示異常兒童腦電圖：雙側額區(qū)見高-極高波幅尖形慢波、慢波活動。頭MR+MRA：雙側基底節(jié)、丘腦區(qū)、雙側大腦腳及腦干多發(fā)稍長T1長T2信號病變，于FLAIR序列呈高信號，于DWI序列見雙側基底節(jié)區(qū)及雙側大腦半球皮層區(qū)多發(fā)高信號病變，雙額頂葉白質區(qū)多發(fā)點線樣稍長T1長T2信號影，考慮血管周圍間隙增寬，腦外間隙增寬，頭顱MRA未見異常。神經電生理：雙上肢體感通路檢測示雙側皮層段電位異常，周圍神經輕度異常（累及四肢，運動為著）。入院時查尿串聯質譜篩查示3羥基丙酸（3HP）和甲基枸櫞酸（Me-Citrate）增高，同時數種有機酸（Lactate，2HB，3HB，2HIV，2M3HB，3HIV，PG，IVG，TG，3MCG）和甘氨酸（Gly）增高，高度提示生物素酶缺乏癥，多種羧化酶缺乏癥不能除外。血串聯質譜篩查示Leu/Ile，Gly/Ala，Leu/Ala，C3，C4-OH，C3/C0，C3/C2增高；C0，C0/C16降低。結合尿篩查結果，考慮上述改變?yōu)槎喾N羧化酶缺乏癥或生物素酶缺乏癥繼發(fā)性肉堿缺乏引起。住院14天復查血串聯質譜示Glu/Cit，Gly/Ala，C3，C4-OH，C3/C0，C3/C2，C3/C16增高，Val降低。結合兩次結果，非典型性或治療干擾后的C3高值相關有機酸血癥（特別是丙酸血癥）的可能仍需進一步排除。復查尿串聯質譜示3羥基丙酸和甲基枸櫞酸的尿中排泄明顯減少，甘氨酸和酮體仍有增高。

入院后患兒予積極補液糾酸、維持內環(huán)境穩(wěn)定，同時補充左旋肉堿、甲鈷胺、生物素，并控制蛋白攝入。住院6小時，代謝性酸中毒糾正。但患兒逐漸出現嗜睡，精神反應較差，仍間斷嘔吐，且肌力、肌張力無明顯恢復。共住院17天，家屬放棄治療后出院。出院后基因全外顯子芯片捕獲及高通量測序結果顯示，PCCB基因發(fā)現兩處雜合突變（c.1316A＞G，p.Y439C；c.1498+2T＞C，splicing），經家系驗證構成復合雜合突變，該雙雜合突變分別來自于父母。院外隨訪6個月，患兒繼續(xù)左旋肉堿口服，規(guī)范丙酸血癥飲食，肌力較前有所恢復，肌張力增高未緩解，可下地間斷行走20余步，但步態(tài)異常。

2 討論

丙酸血癥是由于丙酰輔酶A羧化酶缺損導致體內丙酸蓄積引起的代謝疾病，可引起循環(huán)、神經等多系統損害。PA的致病基因為編碼線粒體多聚體酶丙酰輔酶A羧化酶（propionylCoA carboxylase，PCC）基因PCCA或PCCB。本病臨床癥狀缺乏特異性，早發(fā)型可于出生后幾小時至幾天即出現急性代謝失代償，表現為喂養(yǎng)困難、嘔吐、煩躁、嗜睡、肌張力低下等癥狀，生化檢查顯示嚴重的代謝性酸中毒伴陰離子間隙增高、高乳酸血癥、酮尿、低血糖、高氨血癥等，可出現血細胞減少和/或三系減少。晚發(fā)型相對少見，患者發(fā)病前可能無異常，常因感染、外傷、手術及飲食改變等誘因而發(fā)病，特別是攝入蛋白質后出現急性代謝紊亂，甚至出現代謝危象而危及生命[4]。部分患者起病緩慢，表現為進食差、嘔吐、智力運動落后、肌張力異常、癲癇、精神行為異常等，并可繼發(fā)心肌病、長QT綜合征、腎病、胰腺炎等多系統病變[5-8]。本患兒發(fā)病時已10歲，起病后進展緩慢出現神經系統損害。本患兒病例特點：①既往精神運動發(fā)育正常，家族史（-）；②兩個月前出現不明原因嘔吐伴代謝性酸中毒，此次因同樣原因入院，有反復發(fā)作的特點；③化驗提示代謝性酸中毒伴AG升高的嚴重程度無法用單純嘔吐解釋，同時不符合休克、糖尿病酮癥酸中毒、慢性腎衰竭等疾??；④臨床及化驗無感染性疾病證據；⑤起病后逐漸出現的神經系統癥狀和體征無法用感染性疾病、占位、自身免疫性疾病等解釋；⑥頭MRI提示雙側多發(fā)性對稱性異常信號；⑦首次血尿串聯質譜顯示非典型PA表現，而是高度提示生物素酶缺乏癥可能，提示血MS/MS、尿GC/MS分析雖能篩查出部分遺傳代謝病，仍需結合基因檢測確診。本患兒父母各攜帶一個PCCB基因的雜合突變，來自父親的c.1316A＞G（p.Y439C）為錯義突變，來自母親的c.1498+2T＞C（splicing）為剪接突變，可能導致基因功能喪失。

由于遺傳代謝性疾病臨床表現缺乏特異性，故對于不明原因的反復性嘔吐、嚴重代謝性酸中毒、無熱驚厥、精神行為異常等內環(huán)境紊亂及多系統損害等癥狀，在排除兒童最常見的感染性疾病后，應考慮遺傳代謝病的可能。需盡快完善生化檢查及血尿代謝病篩查，必要時進一步進行酶活性檢測及基因檢測。

一旦懷疑患有丙酸血癥，應盡早開始特異性治療[9]，以提高PA生存率。治療主要包括維持內環(huán)境穩(wěn)定，限制蛋白攝入，保證熱卡，補充不含異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、甲硫氨酸的特殊配方奶粉，應用左卡尼汀促進代謝毒物的排出。對于伴有嚴重高氨血癥的患者，可予苯甲酸鈉或苯丁酸鈉及精氨酸，必要時應行血液透析或血漿置換。2020年歐洲已批準應用雙RNA藥物用于治療高血氨癥，同時恢復肝臟功能[10]。對上述治療反應差、反復發(fā)生代謝紊亂的患兒，可行肝移植，但肝移植后仍需飲食控制。

遺傳代謝疾病在兒童時期首發(fā)較常見，因其表現復雜多樣且缺乏特異性易被忽視和漏診，早期識別和針對性治療可明顯降低死亡率和致殘率，有效延長生命。