研究發(fā)現(xiàn)促進(jìn)多組織再生、延緩衰老的小分子代謝物

再生是機(jī)體修復(fù)受損、病變或衰老組織的重要過(guò)程。從低等動(dòng)物到人類(lèi)，不同物種具有不同程度的再生能力，且這種能力隨著物種的不斷進(jìn)化而逐步降低。例如，低等動(dòng)物中的蠑螈能夠?qū)崿F(xiàn)斷肢的完全再生，而包括人類(lèi)在內(nèi)的多數(shù)哺乳動(dòng)物僅具備有限的再生和損傷修復(fù)能力。哺乳動(dòng)物中，鹿角是唯一能夠完全再生的器官。盡管高度進(jìn)化的物種能在組織損傷時(shí)啟動(dòng)相應(yīng)的再生修復(fù)程序，但這種再生修復(fù)的能力會(huì)隨年齡增長(zhǎng)而逐漸降低。眾所周知，干細(xì)胞在組織再生和修復(fù)的過(guò)程中具有關(guān)鍵作用。例如，蠑螈可以通過(guò)形成芽基組織（一群去分化的具有干性的細(xì)胞）來(lái)完成肢體的再生。同樣地，在每年的鹿角再生過(guò)程中，位于鹿角骨膜的鹿茸干細(xì)胞可以分化產(chǎn)生包含血管、軟骨、骨、真皮和神經(jīng)在內(nèi)的完整鹿角器官。人類(lèi)成體干細(xì)胞，如間充質(zhì)干細(xì)胞，在多種組織和器官的再生修復(fù)過(guò)程中均起到重要作用，但這些干細(xì)胞的數(shù)量和再生能力同樣會(huì)隨著機(jī)體年齡的增加而降低。

雖然研究已發(fā)現(xiàn)機(jī)體再生能力隨進(jìn)化和衰老而逐步喪失的規(guī)律，但分子機(jī)制尚不明確。內(nèi)源性小分子代謝物在不同物種間相對(duì)保守；然而，迄今為止，關(guān)于能夠調(diào)節(jié)衰老和再生的小分子代謝物知之甚少。通過(guò)向自然界存在的低等動(dòng)物的再生過(guò)程學(xué)習(xí)，以及向具有較強(qiáng)再生能力的年輕組織和干細(xì)胞學(xué)習(xí)，理論上有望發(fā)現(xiàn)跨物種保守的、調(diào)節(jié)再生和衰老的關(guān)鍵代謝小分子，從而為解碼再生的代謝調(diào)控機(jī)制，發(fā)現(xiàn)促進(jìn)再生、延緩衰老的關(guān)鍵代謝物提供新的線索和思路。

2月1日，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧研究組、曲靜研究組，與中科院北京基因組研究所（國(guó)家生物信息中心）張維綺研究組合作，在Cell Discovery上，在線發(fā)表了題為“Cross-species metabolomic analysis identifies uridine as a potent regeneration promoting factor”的研究論文。該研究解析了跨物種、跨年齡、跨組織的代謝分子特征，解碼了與較高再生能力密切相關(guān)的代謝調(diào)節(jié)通路，鑒定了一系列能夠延緩人類(lèi)干細(xì)胞衰老、促進(jìn)多組織再生的關(guān)鍵通路和小分子代謝物，為衰老的科學(xué)評(píng)估、衰老相關(guān)疾病的防治以及再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展提供了潛在的分子標(biāo)記物和干預(yù)策略。

該研究跨物種、跨年齡、跨組織地繪制了多種細(xì)胞類(lèi)型的代謝圖譜，包括蠑螈斷肢再生的芽基、鹿茸干細(xì)胞、年輕和年老食蟹猴的多種組織（腦、心臟、肝臟、肌肉、腎臟、脂肪、皮膚、血液）以及年輕和衰老的間充質(zhì)干細(xì)胞，系統(tǒng)揭示了一些跨物種保守的、再生相關(guān)的代謝通路。例如，再生能力強(qiáng)的生物樣本更傾向于富集多胺代謝、尿嘧啶代謝和脂肪酸代謝通路。進(jìn)一步結(jié)合人類(lèi)干細(xì)胞衰老的研究平臺(tái)，研究細(xì)致地篩選潛在的促再生代謝物，發(fā)現(xiàn)小分子代謝物尿苷（Uridine）可以明顯提升衰老人間充質(zhì)干細(xì)胞的自我更新能力。進(jìn)一步研究顯示，尿苷處理可以在5種小鼠的組織損傷模型（肌肉損傷模型、肝纖維化模型、毛發(fā)再生模型、心肌梗塞模型和關(guān)節(jié)炎模型）中助力損傷或病變組織的再生修復(fù)。在肌肉損傷模型中，尿苷有效提升了肌肉的再生修復(fù)能力、緩解了肌肉損傷引起的炎癥反應(yīng)，同時(shí)增強(qiáng)了小鼠的肢體抓力和系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)能力；在肝臟纖維化模型中，尿苷緩解了四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化，有效改善了肝功能的多個(gè)生理指標(biāo)；在毛發(fā)再生模型中，尿苷處理可以刺激毛囊提前進(jìn)入生長(zhǎng)期，從而促進(jìn)毛發(fā)的生長(zhǎng)；在心肌梗塞模型中，尿苷能有效緩解急性炎癥、提升損傷心臟的收縮能力；在關(guān)節(jié)炎模型中，尿苷可以促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨再生、提升小鼠的關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)能力。上述研究表明，單一代謝物尿苷能夠促進(jìn)哺乳動(dòng)物多器官組織的再生修復(fù)過(guò)程。與年輕個(gè)體具有較強(qiáng)的再生能力一致，年輕人血液中具有比老年人更高的尿苷含量?？蒲腥藛T進(jìn)一步探索了尿苷處理是否可以增強(qiáng)老年個(gè)體的生理機(jī)能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)月的口服尿苷處理可以增強(qiáng)老年小鼠（22月齡）的生理機(jī)能，表現(xiàn)為肢體抓力和運(yùn)動(dòng)能力的顯著提升。這些發(fā)現(xiàn)從多個(gè)層面證實(shí)了尿苷具有抑制人類(lèi)干細(xì)胞衰老、促進(jìn)多組織再生修復(fù)、提高老年個(gè)體生理機(jī)能的潛在活性。

該研究首次繪制了跨物種、跨年齡及跨組織細(xì)胞的內(nèi)源性代謝物的全景圖譜，系統(tǒng)解析了強(qiáng)再生能力所伴隨的分子代謝通路。更為重要的是，該研究發(fā)現(xiàn)尿苷是一種能延緩人類(lèi)干細(xì)胞衰老、促進(jìn)哺乳動(dòng)物多組織再生修復(fù)的關(guān)鍵代謝物。這些發(fā)現(xiàn)為深入認(rèn)識(shí)機(jī)體損傷或病理修復(fù)的機(jī)制奠定了理論基礎(chǔ)，并為提升老年群體的健康、預(yù)防和治療衰老相關(guān)疾病提供了新策略。

該研究的相關(guān)數(shù)據(jù)已上傳至衰老多組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)Aging Atlas（AA，https://bigd.big.ac.cn/aging/index）和再生多組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)Regeneration Roadmap（RR，https://ngdc.cncb.ac.cn/aging/index）。首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、北京醫(yī)院、北京大學(xué)第三醫(yī)院等參與研究。研究工作得到科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金、中科院及北京市等的支持。（中科院動(dòng)物研究所）