肺癌患者惡病質(zhì)的藥物治療與營養(yǎng)支持研究進(jìn)展

王杰敏 賈維慧 厲丹陽 宋艷梅 孫寧鑫 楊科 李洪利 尹崇高

腫瘤惡病質(zhì)是一種以持續(xù)性的骨骼肌肉丟失，伴或不伴脂肪組織丟失為特征的代謝綜合征[1]。腫瘤惡病質(zhì)的病理生理學(xué)機(jī)制復(fù)雜，由炎癥反應(yīng)、營養(yǎng)物質(zhì)代謝紊亂、神經(jīng)激素變化以及治療過程中的不良反應(yīng)等多種因素作用導(dǎo)致。腫瘤惡病質(zhì)在肺癌患者中的發(fā)生率為36%-76%[2]，多見于晚期肺癌患者，22%的肺癌患者最終因惡病質(zhì)而死亡[3]。惡病質(zhì)會(huì)降低肺癌患者的生存質(zhì)量，限制治療計(jì)劃，縮短肺癌患者的總生存期，是造成肺癌患者不良預(yù)后的因素之一[4,5]。通過對(duì)專門針對(duì)肺癌患者或納入了肺癌患者的研究進(jìn)行總結(jié)，目前用于改善惡病質(zhì)的干預(yù)措施包括藥物、營養(yǎng)支持、體育鍛煉、心理社會(huì)支持或以上干預(yù)措施的各種組合，采用體重、肌肉量、營養(yǎng)狀況、身體功能、生活質(zhì)量等指標(biāo)對(duì)效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。而就目前的研究結(jié)果來看，任何一種單一的療法都不能有效地阻止惡病質(zhì)的進(jìn)展，本文結(jié)合國內(nèi)外腫瘤惡病質(zhì)治療指南，重點(diǎn)對(duì)以藥物治療或營養(yǎng)支持為主的肺癌惡病質(zhì)干預(yù)方法進(jìn)行綜述，并基于此對(duì)現(xiàn)階段被廣泛認(rèn)同的多模式治療進(jìn)行概述。

1 藥物治療

1.1 孕激素制劑 研究[6,7]表明，以甲地孕酮（megestrol acetate, MA）和甲羥孕酮（medroxyprogesterone acetate, MPA）為代表的孕激素類藥可通過抑制腫瘤壞死因子的釋放以增進(jìn)食欲，還能促進(jìn)機(jī)體蛋白質(zhì)及脂肪合成，增加患者的體重，從而改善惡病質(zhì)。MA是最早用于研究治療惡病質(zhì)的藥物之一，美國食品藥品監(jiān)督管理局（State Food and Drug Administration, SFDA）于1993年便將其批準(zhǔn)作為治療惡病質(zhì)的臨床標(biāo)準(zhǔn)用藥，美國腫瘤護(hù)理學(xué)會(huì)（Oncology Nursing Society）、美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南也都對(duì)MA和甲羥孕酮用于治療惡病質(zhì)作出了明確推薦[8,9]。值得注意的是，MA未被證實(shí)可以增加瘦體重，所引起的體重增加主要來自于體脂含量和體細(xì)胞體積增加。MA是一種相對(duì)無毒性的藥物，安全性較好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，但應(yīng)用時(shí)仍要注意潛在的體液潴留、血栓栓塞等副作用，可以同時(shí)服用抗凝血藥物如小劑量阿司匹林等。此外，沙利度胺能夠有效抑制腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α的釋放，改善惡病質(zhì)患者的厭食癥狀，增加去脂體重[10,11]。在治療肺癌患者惡病質(zhì)時(shí)，沙利度胺與MA聯(lián)合使用比單獨(dú)使用MA更有效[12]。但是，沙利度胺具有多種不良反應(yīng)，且在不同的個(gè)體中治療效果不穩(wěn)定，因此難以論定沙利度胺對(duì)于改善肺癌患者的惡病質(zhì)是否安全有效。

1.2 糖皮質(zhì)激素 美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology, ASCO）在指南中將糖皮質(zhì)激素作為惡病質(zhì)患者刺激食欲推薦用藥[13]。地塞米松具有長效和廉價(jià)的特點(diǎn)，是腫瘤治療常用的糖皮質(zhì)激素類藥物。研究表明，地塞米松的使用可使晚期癌癥患者的惡病質(zhì)、疲勞、厭食、抑郁癥狀顯著改善[14]，與5-HT3受體抑制劑聯(lián)用還可緩解化療導(dǎo)致的惡心嘔吐[15]。在接受化療的肺癌患者中，地塞米松對(duì)體重和食欲有保護(hù)作用[16]。然而，糖皮質(zhì)激素僅可短期提供給晚期癌癥患者，長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會(huì)出現(xiàn)諸多不良反應(yīng)，如高血糖、感染、免疫力下降等，甚至還會(huì)影響體內(nèi)蛋白質(zhì)代謝合成引起肌肉萎縮，從而加重惡病質(zhì)的進(jìn)展。因此，歐洲姑息治療研究合作組制定的惡病質(zhì)指南中建議，惡液質(zhì)患者使用糖皮質(zhì)激素以改善食欲及生活質(zhì)量時(shí)，推薦療程為不超過2周[17]。此外，晚期肺癌患者可能存在糖皮質(zhì)激素的禁忌證，使用前應(yīng)根據(jù)治療目標(biāo)充分權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與獲益。

1.3 生長激素釋放肽 有研究表明，生長激素釋放肽可能在肺癌患者惡病質(zhì)的發(fā)病機(jī)制中起作用[18]。生長激素釋放肽由胃黏液腺分泌，其生理功能為刺激生長激素的釋放，通過刺激食欲、影響脂肪酸代謝等機(jī)制實(shí)現(xiàn)改善惡病質(zhì)的作用[19,20]。阿拉莫林是一種新型生長激素釋放肽受體激動(dòng)劑，作用機(jī)制與生長激素釋放肽相同，具有可以口服、半衰期長的優(yōu)點(diǎn)。阿拉莫林已多次在肺癌惡病質(zhì)患者中進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，證明阿拉莫林可以改善患者的瘦體重、握力、體重和生活質(zhì)量以及長期使用的安全性[21,22]，最常見的不良反應(yīng)是高血糖，發(fā)生率約1%[23]。

1.4 其他 大麻素、雄激素以及部分非甾體抗炎藥等藥物也有潛力能夠改善肺癌患者的惡病質(zhì)。大麻素的活性成分為屈大麻酚，具有止吐、刺激食欲等作用。有研究[24]將大麻酚合成物Nabilone應(yīng)用于肺癌患者中，發(fā)現(xiàn)Nabilone可以增加肺癌患者的熱量攝入，改善患者的生活質(zhì)量，并且安全性較高。但要注意大麻素在使用時(shí)可能的副作用如精神不良反應(yīng)。有研究[25]發(fā)現(xiàn)選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑在改善化療非小細(xì)胞肺癌患者的瘦體重和肌肉功能方面有良好療效。炎癥反應(yīng)是惡病質(zhì)的重要病理生理學(xué)驅(qū)動(dòng)因素，因此，減輕炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是惡病質(zhì)治療的關(guān)鍵部分。非甾體抗炎藥價(jià)格低廉、易于管理，塞來昔布是在腫瘤惡病質(zhì)中研究最多的抗炎藥物之一，已被證明有利于保持體重、運(yùn)動(dòng)狀態(tài)和肌肉力量以及相對(duì)較少的副作用[26]。目前還缺乏充足的證據(jù)就以上藥物的療效與安全性得出可靠結(jié)論，需要進(jìn)行更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。

2 營養(yǎng)支持

2.1 腸內(nèi)/腸外營養(yǎng) 歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會(huì)（European Society for Parenteraland Enteral Nutrition, ESPEN）制定的腫瘤學(xué)臨床營養(yǎng)指南支持使用營養(yǎng)干預(yù)預(yù)防和治療惡病質(zhì)[26]，但對(duì)于晚期肺癌惡病質(zhì)患者來說，關(guān)鍵問題在于實(shí)施營養(yǎng)干預(yù)的最佳時(shí)機(jī)，不同惡病質(zhì)分期的患者對(duì)營養(yǎng)支持的反應(yīng)和獲益有差異[27]，需要充分考慮患者耐受情況后再進(jìn)行實(shí)施。晚期肺癌患者惡病質(zhì)的機(jī)制與飲食和營養(yǎng)不足導(dǎo)致消瘦的機(jī)制完全不同，這種由腫瘤細(xì)胞帶來的靜息能量高耗和能量剝奪無法靠單純的營養(yǎng)支持抵消。此外，腸內(nèi)營養(yǎng)的并發(fā)癥較多，嚴(yán)重時(shí)會(huì)引起代謝紊亂、感染、再喂養(yǎng)綜合征等。對(duì)于嚴(yán)重吸收不良或體能衰弱的患者來說，在給予腸內(nèi)營養(yǎng)之前應(yīng)先進(jìn)行一段時(shí)間的腸外營養(yǎng)治療，以改善其腸道酶的活性及黏膜細(xì)胞狀態(tài)[28]。當(dāng)惡病質(zhì)患者無法接受腸內(nèi)營養(yǎng)時(shí)，可以使用全腸外營養(yǎng)或部分腸外營養(yǎng)進(jìn)行營養(yǎng)支持。對(duì)于晚期肺癌患者尤其是難治期惡病質(zhì)患者，需要慎重使用腸外營養(yǎng)。在晚期癌癥惡病質(zhì)患者中，腸外營養(yǎng)既不能改善生活質(zhì)量，也不能提高生存率，相關(guān)并發(fā)癥可能會(huì)高于其應(yīng)用價(jià)值[29]。

2.2 營養(yǎng)指導(dǎo) 營養(yǎng)指導(dǎo)用于改善肺癌患者的能量和蛋白質(zhì)攝入已被證實(shí)具有良好的效果和依從性。營養(yǎng)指導(dǎo)通常由注冊(cè)營養(yǎng)師對(duì)肺癌患者的病情與病史、飲食偏好、營養(yǎng)狀況和影響飲食攝入的相關(guān)因素（食欲、咀嚼能力、吞咽能力、味覺障礙、社會(huì)環(huán)境因素等）進(jìn)行評(píng)估，并以口頭、書面等形式向患者提供如何提高能量和蛋白質(zhì)攝入的建議，有時(shí)也會(huì)向患者的照顧者提供咨詢[30-32]。一般來說，指導(dǎo)由專業(yè)營養(yǎng)師給予，建議增加進(jìn)餐頻率和進(jìn)食能量密集的食物，添加富含能量和蛋白質(zhì)的營養(yǎng)補(bǔ)充劑，每日攝入＞1.0 g/kg的蛋白質(zhì)[26]。這些營養(yǎng)指導(dǎo)使患者在治療期間相比沒有接受營養(yǎng)指導(dǎo)的對(duì)照組而言保持了更穩(wěn)定的體重，改善了營養(yǎng)狀況，保持了穩(wěn)定的生活質(zhì)量。肺癌患者能夠從營養(yǎng)指導(dǎo)中獲益，心理與社會(huì)支持也可以幫助患者形成飲食行為上的良好轉(zhuǎn)變[33]。

2.3 口服營養(yǎng)補(bǔ)充劑（oral nutritional supplements, ONS） 有研究[34]在患者因?yàn)閻盒膰I吐等治療不良反應(yīng)導(dǎo)致飲食攝入減少時(shí)，會(huì)使用口服營養(yǎng)補(bǔ)充劑作為平常膳食的補(bǔ)充。常用的口服營養(yǎng)補(bǔ)充劑有魚油或二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid, EPA）、支鏈氨基酸（branched-chain amino acids, BCAA）、乳清蛋白等[32,35,36]。魚油是一種富含 EPA和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid, DHA）等ω-3脂肪酸的油脂。有研究發(fā)現(xiàn)EPA+DHA用于肺癌患者具有抗炎、抗氧化作用，可以改善患者的營養(yǎng)狀況[37]。有些患者難以接受液體ONS的口感，提供EPA/DHA液體或魚油膠囊可以保證更好的依從性?？偟膩碚f，由于癌癥患者存在個(gè)體差異性，一對(duì)一制定營養(yǎng)策略的效果要優(yōu)于使用ONS作為標(biāo)準(zhǔn)化飲食干預(yù)的效果[38]。EPA單獨(dú)用于改善惡病質(zhì)狀況的證據(jù)尚不充分，多與其他藥物或干預(yù)方法聯(lián)合用于治療腫瘤惡病質(zhì)。一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)[39]證明聯(lián)用甲羥孕酮或甲地孕酮、EPA、左旋肉堿和沙利度胺有良好的改善腫瘤惡病質(zhì)的效果，且具備較高的安全性。EPA與甲地孕酮聯(lián)合治療癌癥患者惡病質(zhì)也在國內(nèi)《腫瘤惡液質(zhì)臨床診斷與治療指南》中作為共識(shí)性建議予以推薦[40]。BCAA是人體必需氨基酸亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸的統(tǒng)稱，是蛋白質(zhì)合成和降解的調(diào)節(jié)因子，富含亮氨酸的補(bǔ)充劑比普通食物更有效地促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)合成[41]?？梢赃x擇高亮氨酸配方的乳清蛋白補(bǔ)充劑，其吸收利用率高，產(chǎn)生的腸胃負(fù)擔(dān)輕，可以保證良好的依從性和安全性，與體育鍛煉干預(yù)結(jié)合能夠顯著改善晚期癌癥患者的握力[36]。

3 多模式治療

對(duì)于肺癌惡病質(zhì)的治療現(xiàn)已達(dá)成的共識(shí)是：單獨(dú)使用藥物、營養(yǎng)支持或體育鍛煉都不足以穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)這種復(fù)雜機(jī)制引起的多因素綜合征[42]。三者結(jié)合的多模式治療可能通過同時(shí)作用于多種機(jī)制使肺癌患者獲益并且能為肺癌患者提供全面的生活方式調(diào)整[43]。許多研究[30,32,34,35,44,45]針對(duì)腫瘤惡病質(zhì)探尋了多種治療方案，通常包含有藥物、營養(yǎng)指導(dǎo)、富含蛋白質(zhì)或EPA的口服營養(yǎng)補(bǔ)充劑以及有氧結(jié)合抗阻訓(xùn)練的體育鍛煉計(jì)劃。在肺癌患者人群中進(jìn)行的試驗(yàn)證明了多模式治療的可行性與安全性[30]。對(duì)于肺癌患者惡病質(zhì)的干預(yù)效果方面，多模式治療可以增加飲食攝入、減輕惡心嘔吐、增加體重和骨骼肌質(zhì)量、提高機(jī)體功能狀態(tài)、提高生活質(zhì)量[32,34,36,44,45]。晚期肺癌患者病情變化快、癥狀負(fù)擔(dān)大、表現(xiàn)狀態(tài)差，因此多模式治療并不適用于所有患者。鑒于人群在診斷和治療上的異質(zhì)性，同樣的干預(yù)方案也不能達(dá)到相同程度的效果。惡病質(zhì)早期的患者更容易從惡病質(zhì)治療中獲益[46]，這提示我們應(yīng)在腫瘤治療的早期就采取積極的措施。此外，社會(huì)心理支持是癌癥惡病質(zhì)患者仍然未得到滿足的需求，應(yīng)當(dāng)被納入多模式治療框架[47]。

4 小結(jié)

肺癌患者的惡病質(zhì)目前仍沒有明確的解決方法，而惡病質(zhì)的發(fā)生和發(fā)展會(huì)嚴(yán)重威脅患者的治療與生存，因此這種缺乏治療突破的困境亟待解決。孕激素、糖皮質(zhì)激素、非甾體

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