老年肺癌患者的免疫治療療效分析

俞孟軍 高翔 付思蕓 張卉 秦娜 郝學(xué)峰 金仁敬 馬騰 王敬慧

根據(jù)最新發(fā)布的2022美國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)2022年美國(guó)將出現(xiàn)1,918,030例新診斷的癌癥病例和609,360例癌癥死亡病例，其中每天約有350人死于肺癌，是癌癥死亡的主要原因[1]。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是肺癌的主要病理類型，約占85%，包括腺癌、鱗癌和大細(xì)胞癌，晚期NSCLC患者5年生存率僅為5%[2]。以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）為代表的免疫療法成為晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，使得晚期NSCLC患者5年生存率提升至15.5%-23.2%[3]。超過一半的NSCLC患者年齡在70歲以上，近10%的患者年齡在80歲及以上，老年肺癌患者的臨床治療更具有挑戰(zhàn)性[4]。過往的臨床試驗(yàn)例如KEYNOTE-024[5]、KEYNOTE-042[6]、OAK[7]、KEYNOTE-189[8]等僅在有限亞組中分析表明老年患者（一般定義為年齡65歲及以上）可能獲得與年輕患者相同的免疫治療益處，并具有可接受的毒性反應(yīng)。

目前的臨床試驗(yàn)結(jié)果還不能推廣到老年晚期NSCLC患者群體。對(duì)老年患者的亞組分析是事后進(jìn)行的，且參加臨床試驗(yàn)的老年患者通常比在日常實(shí)際中接受治療的人群更健康，試驗(yàn)結(jié)果缺乏真實(shí)世界的相關(guān)數(shù)據(jù)論證。因此，本研究通過收集我院同期接受ICIs治療的老年NSCLC患者和年輕患者的臨床資料，比較真實(shí)世界中老年患者和年輕患者接受免疫治療的療效和毒副作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究回顧性收集了2018年7月-2021年10月在北京胸科醫(yī)院接受ICIs治療的NSCLC患者的臨床診療資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①組織病理確診為NSCLC；②接受ICIs治療；③不合并嚴(yán)重的其他臟器合并癥；④無活動(dòng)性自身免疫性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他腫瘤或者多原發(fā)肺癌；②無可評(píng)價(jià)的病灶；③缺乏可用于療效評(píng)價(jià)和隨訪的有效信息。

1.2 數(shù)據(jù)采集 從醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)中收集并記錄患者的臨床診療資料，包括年齡、性別、吸煙狀況、東部腫瘤協(xié)作組體能狀況評(píng)分（Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS）、病理類型、臨床分期、基因突變類型、程序性死亡配體1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）表達(dá)水平、免疫治療方式及治療線數(shù)等。療效評(píng)價(jià)采用實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)1.1版（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST 1.1）[9]。患者通過定期入院、門診及電話咨詢等方式隨訪，末次隨訪日期為2022年4月30日。無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）定義為從接受免疫治療開始至觀察到疾病進(jìn)展或因任何原因死亡的日期。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 使用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，繪圖使用GraphPad Prism 8進(jìn)行。使用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行率的比較，使用Kaplan-Meier方法進(jìn)行生存分析，Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，Cox回歸模型進(jìn)行多變量分析。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者特征 共有106例患者納入本次研究。表1為106例NSCLC患者的基本特征。其中年齡＜60歲的即中青年組，占19.8%（n=21），中位年齡為54歲（39歲-59歲）；年齡60歲-74歲的即年輕老年組，占66.0%（n=70），中位年齡為68歲（60歲-74歲）；年齡≥75歲的即一般老年組，占14.2%（n=15），中位年齡為78歲（75歲-82歲）。在接受聯(lián)合治療分組中，中青年組中免疫聯(lián)合化療13例，免疫聯(lián)合抗血管2例，免疫聯(lián)合化療+抗血管3例；在年輕老年組中免疫聯(lián)合化療38例，免疫聯(lián)合抗血管6例，免疫聯(lián)合化療+抗血管8例；而在一般老年組免疫聯(lián)合化療10例，免疫聯(lián)合化療+抗血管1例。三年齡亞組之間的其他特征基本相似。

表1 106例患者特征［n (%)］Tab 1 Characteristics of 106 patients [n (%)]

2.2 不同年齡組的治療效果 在中青年組、年輕老年組和一般老年組患者中，客觀緩解率（objective response rate, ORR）分別為33.3%、52.8%和53.3%，而疾病控制率（disease control rate, DCR）分別為81.0%、84.3%和100.0%（表2）。三組之間的ORR和DCR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 106例患者的治療反應(yīng)［n (%)］Tab 2 Response to treatment of 106 patients [n (%)]

2.3 生存分析 在中青年組、年輕老年組和一般老年組患者中，中位隨訪時(shí)間分別為16.0個(gè)月（5.6個(gè)月-26.4個(gè)月）、11.9個(gè)月（7.3個(gè)月-16.5個(gè)月）和8.8個(gè)月（8.1個(gè)月-9.5個(gè)月）。分別有11例（52.4%）、43例（61.4%）和7例（46.7%）進(jìn)展。中位PFS分別為9.1個(gè)月（95%CI: 2.0-16.1）、7.6個(gè)月（95%CI: 5.4-9.8）和10.9個(gè)月（95%CI: 5.0-16.8）（圖1）。依據(jù)臨床特征分組的PFS進(jìn)一步分析（表3-表5），我們發(fā)現(xiàn)在年輕老年組中（表4），男性患者較女性患者PFS更長(zhǎng)（13.5個(gè)月vs5.1個(gè)月，P＜0.001），PD-L1陽(yáng)性患者較陰性患者PFS更長(zhǎng)（14.7個(gè)月vs7.5個(gè)月，P=0.011），一線免疫治療比二線及以上免疫治療的患者的PFS更長(zhǎng)（15.6個(gè)月vs5.3個(gè)月，P＜0.001）。而在中青年組中（表5）PS評(píng)分0分-1分的患者較2分患者PFS更長(zhǎng)（18.8個(gè)月vs2.8個(gè)月，P=0.005），一線免疫治療比二線及以上免疫治療的患者的PFS更長(zhǎng)（21.1個(gè)月vs10.6個(gè)月，P=0.017），以上差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在一般老年患者組中（表3），各項(xiàng)臨床特征與PFS差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因一般老年組中未發(fā)現(xiàn)與PFS相關(guān)的預(yù)后因素，且考慮到性別分組中女性患者占比過少及ECOG PS評(píng)分中2分的患者占比過少，因此在中青年組和年輕老年組中納入病理類型、PD-L1表達(dá)、治療方案和治療線數(shù)等變量，構(gòu)建多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型（表6）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅在年輕老年組中，治療線數(shù)對(duì)生存時(shí)間的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=4.041, 95%CI: 1.950-8.376,P＜0.001），接受一線免疫治療的患者更獲益。

表3 年齡≥75歲的患者不同臨床特征與PFS之間的關(guān)系Tab 3 Relationship between different clinical features with PFS in patients aged ≥75 yr

表4 年齡60歲-74歲的患者不同臨床特征與PFS之間的關(guān)系Tab 4 Relationship between different clinical features with PFS in patients aged 60 yr-74 yr

表6 患者的PFS的多因素分析Tab 6 Multivariate analyses of PFS in aged＜60 yr and 60 yr-74 yr groups

圖1 不同年齡組的PFS的Kaplan-Meier曲線比較Fig 1 Kaplan-Meier curves of PFS compared with different age groups. PFS: progression-free survival.

2.4 安全性 在中青年組中共發(fā)生7例（33.3%）免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse event, irAE），其中最常見的irAE是免疫相關(guān)性皮炎；在年輕老年組中共發(fā)生16例（22.9%）irAE，其中最常見的是免疫相關(guān)性肺炎；而在一般老年組中共發(fā)生3例（20.0%）irAE，其中最常見的是免疫相關(guān)性皮炎（表7）。僅在年輕老年組中有6例患者發(fā)生高級(jí)別（≥3級(jí)）irAE：3例免疫相關(guān)性肺炎、1例免疫相關(guān)性肌炎、1例免疫相關(guān)性皮炎和1例免疫相關(guān)性肝炎。三組irAE發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表7 免疫治療期間觀察到的與免疫相關(guān)不良事件Tab 7 Immune-related adverse events observed during immunotherapy

3 討論

我們對(duì)北京胸科醫(yī)院接受免疫治療的NSCLC患者進(jìn)行了回顧性分析，重點(diǎn)探討了一般老年患者即年齡75歲及以上、年輕老年患者即年齡60歲-74歲和中青年患者即60歲以下患者接受免疫治療的療效比較。結(jié)果顯示，三組患者接受免疫治療后的ORR、DCR和PFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在安全性方面，各組患者的irAE發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

在亞組分析中，我們發(fā)現(xiàn)在年輕老年組和中青年組中，一線免疫治療比二線及以上人群治療的PFS都更長(zhǎng)，在一般老年組中也能觀察到類似的趨勢(shì)。免疫治療發(fā)揮療效的機(jī)制與機(jī)體免疫狀態(tài)密切相關(guān)，一線使用免疫治療的患者人群通常免疫狀態(tài)更佳，而先前接受過化療的人群其免疫系統(tǒng)可能會(huì)受到破壞[10]。在年輕老年組中PD-L1陽(yáng)性患者的PFS更長(zhǎng)，在其余組中也能觀察到這種趨勢(shì)，盡管差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PD-L1表達(dá)水平是目前唯一被批準(zhǔn)用于選擇免疫治療患者的標(biāo)志物，這表明對(duì)于PD-L1陽(yáng)性的NSCLC患者應(yīng)積極使用免疫治療。

最新的一些meta分析比較了接受免疫單藥治療的老年肺癌患者和年輕患者之間的療效差異。Marur等[11]根據(jù)來自4項(xiàng)臨床試驗(yàn)（CheckMate 057、KEYNOTE-010、OAK、POPLAR）的患者年齡評(píng)估總生存期（overall survival, OS）和存活率，納入的都是先前經(jīng)過治療的NSCLC患者。在2,824例患者中，21.5%的患者年齡＞70歲，12%的患者年齡＞75歲，對(duì)于＜65歲、65歲-74歲和≥75歲的患者，中位OS分別為14.5個(gè)月、14.2個(gè)月和14.7個(gè)月。他們得出的結(jié)論是，對(duì)于65歲或以上的患者，ICIs的益處與年輕患者相似。Zhang等[12]同樣評(píng)估了ICIs對(duì)老年肺癌患者的療效。他們選擇了涉及8,176例患者的12項(xiàng)臨床研究，其中46%（n=3,730）的患者年齡至少為65歲。使用65歲作為截?cái)嗄挲g，與支持治療組（standard of care, SoC）相比，ICIs在年輕組（HR=0.75, 95%CI: 0.65-0.87）和老年組（HR=0.81, 95%CI: 0.72-0.92）均改善了OS。然而，在基于75歲截?cái)嗄挲g下對(duì)老年組進(jìn)行新的細(xì)分后，與65歲-75歲組相比，未能證明免疫療法對(duì)75歲及以上患者有益處（HR=0.90, 95%CI: 0.64-1.25）。

同時(shí)不同國(guó)家的多項(xiàng)回顧性研究也得到了類似的結(jié)論。Grosjean等[13]比較了當(dāng)?shù)亟邮芤痪€帕博利珠單抗治療的晚期NSCLC的老年患者（年齡＞70歲）和年輕患者有效性和安全性，他們發(fā)現(xiàn)老年患者和年輕患者的臨床結(jié)果相似，ORR、中位OS和irAE發(fā)生率等均相似。Luciani等[14]對(duì)接受PD-1/PD-L1免疫療法治療的75歲以上NSCLC患者進(jìn)行了多中心回顧性分析?？傮w中位PFS為5.6個(gè)月，中位OS為10.1個(gè)月，與參加臨床試驗(yàn)的年輕患者中觀察到的結(jié)果相似。

安全性是老年患者關(guān)注的另一個(gè)話題，與年齡相關(guān)的生理變化和合并癥可能會(huì)增加與治療相關(guān)的毒性并降低對(duì)治療的耐受性[15]。在CheckMate 171研究中，除了老年人群中發(fā)生輕度腹瀉的概率較高外，與年輕人群相比其他免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率相似[16]。在CheckMate 153研究中，高級(jí)別治療相關(guān)不良事件（treatment-related adverse event, TRAE）的發(fā)生率在所有亞組中相似，總體人群和老年人組的TRAE均為6%[17]。目前尚無關(guān)于ICIs聯(lián)合化療或ICIs聯(lián)合抗血管的年齡特異性的安全性數(shù)據(jù)。

之前對(duì)于老年患者接受免疫治療療效差的考慮主要是因?yàn)樗麄兊乃ダ吓c免疫系統(tǒng)退化相關(guān)，在接受治療后會(huì)增加降低藥物療效或增加副作用的風(fēng)險(xiǎn)。免疫治療的機(jī)制是通過恢復(fù)T細(xì)胞的功能來達(dá)到殺傷腫瘤的作用，而T細(xì)胞對(duì)病原體的反應(yīng)隨著年齡的增長(zhǎng)而降低[18]。目前的研究認(rèn)為對(duì)于老年患者來說年齡及PS評(píng)分不能完全地反映他們的身體狀況，應(yīng)根據(jù)指南建議進(jìn)行老年綜合評(píng)估（comprehensive geriatric assessment, CGA）以避免過度治療或治療不足[19]。因此需要在老年人群中進(jìn)行更大規(guī)模的研究并評(píng)估他們的綜合情況，才能得出更準(zhǔn)確的結(jié)論。本研究由于是回顧性研究，不可避免地存在一定的選擇偏倚。樣本量偏小，在治療方面選擇的免疫藥物不統(tǒng)一，治療方案較多，但本研究的結(jié)果也更代表真實(shí)世界的臨床實(shí)踐。關(guān)于OS的評(píng)估由于隨訪時(shí)間的問題數(shù)據(jù)不夠成熟，我們將繼續(xù)關(guān)注。

綜上所述，本研究通過對(duì)真實(shí)世界的數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)老年患者和年輕患者接受免疫治療后的療效相近，不良反應(yīng)發(fā)生率也相近。說明年齡不是臨床醫(yī)生對(duì)于老年NSCLC患者是否使用免疫治療的主要考慮因素，應(yīng)當(dāng)綜合患者的臨床特征，包括PS評(píng)分、腫瘤因素、病理因素、基因突變狀態(tài)等，在患者能夠耐受的前提下積極使用免疫治療。此外，未來的研究需進(jìn)一步探討如何對(duì)老年患者進(jìn)行科學(xué)合理的免疫狀況評(píng)估，同時(shí)，有必要開展前瞻性老年患者的臨床試驗(yàn)，探索適合老年患者的免疫治療方案、用藥劑量及護(hù)理方案。

Author contributions

Wang JH and Ma T conceived and designed the study. Yu MJ, Gao X, Fu SY, Zhang H, Qin N, Hao XF and Jin RJ collected clinical data and made follow-up. Yu MJ wrote the manuscript. All authors read and approved the final manuscript as submitted.