慢性阻塞性肺病對(duì)骨強(qiáng)度作用的研究進(jìn)展

宋子豪宋會(huì)平王志強(qiáng)

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 唐山 063000

慢性阻塞性肺病(COPD)是一種以持續(xù)性吸氣功能受限為特征的呼吸系統(tǒng)疾病，肺功能受損，炎癥以中性粒細(xì)胞和CD8+淋巴細(xì)胞為主，嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量。據(jù)估計(jì)，2030年時(shí)COPD將成為世界第四大死因[1]。COPD是導(dǎo)致男性繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的最常見疾病，目前全球COPD患者合并骨質(zhì)疏松平均患病率為38 %[2]。骨質(zhì)疏松是一種骨量持續(xù)性下降的全身性骨骼疾病，其特征為骨密度下降、微結(jié)構(gòu)改變，最終引起骨強(qiáng)度及力學(xué)強(qiáng)度下降，骨脆性增加易致骨折。骨密度和骨質(zhì)量統(tǒng)稱為骨強(qiáng)度，是反映骨骼條件的重要指標(biāo)。目前評(píng)價(jià)骨強(qiáng)度的有效手段非常有限，微結(jié)構(gòu)及骨基質(zhì)難以直接實(shí)體測(cè)量，而骨密度對(duì)骨質(zhì)條件的影響約占骨強(qiáng)度的70 %[3]，因此現(xiàn)用骨密度來代替骨強(qiáng)度，并預(yù)測(cè)脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)。但目前研究表示骨微結(jié)構(gòu)及骨基質(zhì)成分變化在特定條件下可能對(duì)骨質(zhì)疏松的發(fā)生起到更大作用，如應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或糖尿病導(dǎo)致的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松等，提示COPD影響骨強(qiáng)度是復(fù)雜的、多方面的，需要從多角度理解COPD對(duì)骨強(qiáng)度的影響。

1 COPD與骨密度

COPD患者合并骨質(zhì)疏松、骨量減少的風(fēng)險(xiǎn)為正常人的1.9倍[4]，絕經(jīng)后女性尤其好發(fā)。Ferguson等[5]公布了來自TORCH人群的658名美國(guó)患者的髖部和腰椎骨密度數(shù)據(jù)，18 %的男性和30 %的女性患有骨質(zhì)疏松癥，骨量減少患病率分別是42 %和41 %。

COPD合并骨質(zhì)疏松會(huì)導(dǎo)致患者死亡率升高，根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，COPD患者的骨質(zhì)疏松T值每下降1 SD可使死亡率增加5 %或4 %[6]。COPD患者的椎體骨折患病率為24 %至63 %[7]；總體髖部骨密度每降低1 SD，骨折的風(fēng)險(xiǎn)就增加2.6倍[8]。De Luise等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在11 985名髖部骨折患者中，患有慢性阻塞性肺疾病使死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了70 %。COPD主要影響骨密度的相關(guān)危險(xiǎn)因素包括以下幾個(gè)方面。

1.1 體質(zhì)指數(shù)(BMI)

BMI是骨質(zhì)疏松最好的預(yù)測(cè)因素之一，BMI<18.5 kg/m2的COPD患者骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[10]，其原因可能是BMI較高的骨骼承受更大的壓力負(fù)荷；另外脂肪組織中儲(chǔ)存有更多睪酮，可以轉(zhuǎn)化為促進(jìn)成骨的雌激素。但肥胖也可對(duì)骨密度產(chǎn)生負(fù)效應(yīng)，脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的瘦素與全身骨密度相關(guān)，瘦素在體內(nèi)對(duì)于骨組織呈雙峰效應(yīng)，在骨未成熟時(shí)可促進(jìn)骨組織形成，但在成熟骨中反而通過RANK通路抑制骨形成[11]。脂聯(lián)素雖然對(duì)于骨密度的作用尚存在疑問，但對(duì)COPD患者肺功能的保護(hù)作用是確定的。肥胖患者中脂聯(lián)素水平下降，而脂聯(lián)素基因敲除的小鼠比野生小鼠更容易患上肺氣腫[12]。

在體重指標(biāo)中，肌肉含量也是非常重要的骨質(zhì)疏松預(yù)測(cè)因子。一項(xiàng)針對(duì)使用吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)患者的研究表明肌肉質(zhì)量指數(shù)(MMI)與骨質(zhì)疏松癥之間存在關(guān)聯(lián)，可單獨(dú)導(dǎo)致骨病[13]。肺氣腫小鼠模型中發(fā)現(xiàn)比目魚肌的I型肌纖維明顯下降[14]。因此去脂體質(zhì)指數(shù)(FFMI)可能更好的反映COPD患者的骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險(xiǎn)?？傮w來說BMI的增高有利于保護(hù)中軸骨骨密度，COPD患者因呼吸肌過度消耗能量、全身炎癥、營(yíng)養(yǎng)障礙和缺乏體力活動(dòng)等原因，往往體重下降、肌肉萎縮，增加骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 肺功能

肺功能如FVC、FEV1等的下降通常是不可逆的，且與骨強(qiáng)度之間的聯(lián)系緊密，但可能更依賴于骨密度。中度到重度肺氣腫不僅顯著增加了基線骨密度降低的可能性，而且還增加了未來骨密度快速下降的可能性[15]。對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女的呼吸研究表明，此類患者動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)低于對(duì)照組、pH值偏高，骨密度T值與肺泡-動(dòng)脈血氧分壓和動(dòng)脈pH值呈顯著負(fù)相關(guān)[16]。肺功能和骨質(zhì)疏松是互相影響的，肺功下降時(shí)骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，肺氣腫積分每增加一個(gè)單位，患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)增加6 %[17]；而椎體骨折也可加重COPD癥狀：骨質(zhì)疏松患者胸椎骨折最常見，每處胸椎骨折可使FVC下降9 %[18]，進(jìn)一步加重呼吸不暢，減少鍛煉和肌肉量。雖然在COPD小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了下肢骨的剛性、彈性率下降，骨代謝增加，整體骨強(qiáng)度降低[19]，但FEV1%與血清堿性磷酸酶(ALP)、P1NP和抗酒石酸酸性磷酸酶5b水平僅呈中度相關(guān)[20]。

1.3 運(yùn)動(dòng)耐量

骨礦物質(zhì)含量(BMC)與骨密度成正比，且與運(yùn)動(dòng)耐量相關(guān)。COPD患者全身、雙腿和軀干(脊柱和肋骨)的BMC均低于健康人群，而上肢差別不大[21]，可能由于上肢是日?；顒?dòng)的需要，一般不會(huì)廢用，而COPD患者往往不愿下地行走或無力鍛煉，使下肢及軀干部分承重不足。最大攝氧量(VO2max)是指在人體進(jìn)行最大強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)，當(dāng)無力繼續(xù)支撐接下來的運(yùn)動(dòng)時(shí)所能攝入的氧氣含量，是評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)耐量的指標(biāo)。有研究[21]表明，軀干BMC高度平方指數(shù)(BMCI)與VO2max密切相關(guān)，與氣流受限關(guān)系不大。這代表著軀干BMCI的下降可能不太依賴肺功能衰退，而是取決于運(yùn)動(dòng)耐量，高VO2max的患者骨組織可能有更高的氧氣利用率。因此COPD患者的低運(yùn)動(dòng)耐量通過影響骨礦物質(zhì)含量的形式降低骨密度。

2 COPD與骨質(zhì)量

骨密度并不是診斷骨質(zhì)疏松及預(yù)測(cè)脆性骨折的全部因素，除骨密度外任何決定骨強(qiáng)度的因素都稱為骨質(zhì)量[22]。組織水平上，骨質(zhì)量包括骨體積和結(jié)構(gòu)指數(shù)等參數(shù)；材料層面上，骨質(zhì)量包括骨基質(zhì)局部礦化程度、骨成分和力學(xué)性能等特征[23]。在一項(xiàng)微結(jié)構(gòu)研究[24]中，將COPD女性尸體與年齡匹配的對(duì)照組尸體樣本對(duì)比，發(fā)現(xiàn)COPD女性尸體的骨小梁體積、連接密度下降明顯，皮質(zhì)寬度下降，但皮質(zhì)孔隙度上升。COPD患者骨質(zhì)量的下降可獨(dú)立于骨密度對(duì)骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險(xiǎn)造成影響，研究表示骨質(zhì)量下降造成骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加與骨密度無關(guān)[13,25]。COPD合并骨質(zhì)疏松患者應(yīng)采用骨質(zhì)量和骨密度聯(lián)合預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)的方式，因?yàn)镃OPD患者的骨折患病率比FRAX利用單獨(dú)骨密度或骨小梁評(píng)分估計(jì)的骨折風(fēng)險(xiǎn)更高[23,26]。

2.1 骨基質(zhì)重建

骨重建是反映骨骼條件的動(dòng)態(tài)變化，骨代謝標(biāo)志物(BTM)提供了有關(guān)骨基質(zhì)狀態(tài)、骨轉(zhuǎn)換率的動(dòng)態(tài)的分子信息，是直接和間接參與骨骼機(jī)械阻力的機(jī)制的中心。BTM可分為骨形成標(biāo)志物如骨特異性堿性磷酸酶(BSAP)、血清骨鈣素(OC)、I型前膠原肽等，后者又可分為羧基前肽(PICP)和氨基端前肽(P1NP)；骨吸收標(biāo)志物包括游離總脫氧吡啶酚(DPD)和游離總吡啶酚(PYD)、膠原交聯(lián)的氨基末端肽(NTX)和羧基末端肽(CTX)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP5b)等。由于骨吸收先于骨形成，因此骨吸收標(biāo)記物一般更為重要，是評(píng)價(jià)抗骨吸收治療療效的可靠手段。大多數(shù)BTM具有夜間和清晨水平最高、中午最低的晝夜節(jié)律，因此日變異率低的BSAP和TRACP5b往往更實(shí)用；骨形成標(biāo)志物OC也可直接反映總體骨轉(zhuǎn)換水平，在臨床上常用。

BTM與骨密度的相關(guān)性很小，可從骨質(zhì)量的角度解釋骨質(zhì)疏松和脆性骨折。關(guān)于骨吸收藥物的研究表示雷洛昔芬只導(dǎo)致骨密度增加2 %～3 %，但脊柱骨折率降低了30 %～50 %[27]；有調(diào)查隨訪9年的老年婦女骨折的長(zhǎng)期發(fā)病率，發(fā)現(xiàn)骨吸收標(biāo)志物水平的升高與骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)[28]。一般認(rèn)為COPD患者為高骨轉(zhuǎn)換類型，骨吸收標(biāo)志物增加明顯。積水潭醫(yī)院關(guān)于骨代謝的研究[29]結(jié)果顯示，COPD組P1NP、BCTX和N-MID OC均高于對(duì)照組。雖然也有國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)COPD患者總體骨轉(zhuǎn)換率較低[30]，但可能從人種、飲食習(xí)慣、健康理念等方面并不適合中國(guó)。COPD可通過降低維生素D水平、加劇全身炎癥、皮質(zhì)類固醇激素使用等方面增加BTM水平，將在下文中詳細(xì)描述。

2.2 骨微結(jié)構(gòu)

骨微結(jié)構(gòu)包括骨的材料特性和結(jié)構(gòu)特性，兩者互相作用，主要與骨折風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。骨以膠原為基礎(chǔ)材料，而水的滲透壓可能在膠原材料的機(jī)械性能中起關(guān)鍵作用[31]，骨的結(jié)構(gòu)特性如納米孔隙度的減少將會(huì)減少水分存留，導(dǎo)致患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)關(guān)于骨基質(zhì)材料特性的研究報(bào)道了發(fā)生脆性骨折的COPD患者納米孔隙度顯著降低[23]。另一方面，蛋白多糖是細(xì)胞外骨基質(zhì)的成分，骨特異性堿性磷酸酶可能是蛋白多糖的前身。COPD患者全身炎性因子增多可抑制蛋白多糖的生成[32]，不僅破壞骨微結(jié)構(gòu)，還導(dǎo)致骨形成標(biāo)志物水平升高。

骨的礦化主要通過I型膠原交聯(lián)后鈣磷的沉積完成[33]，增強(qiáng)其抗拉強(qiáng)度和黏性。吡啶酚就是一種不可還原的三價(jià)膠原交聯(lián)劑，在骨礦化過程中起到橋梁作用。吡啶酚水平在10～15歲可達(dá)到平臺(tái)期[23]，過早的平臺(tái)期、成人體內(nèi)吡啶酚過低均可以導(dǎo)致脆性骨折。已經(jīng)在試驗(yàn)中觀察到COPD患者NTX、CTX水平的增高[34]，代表著未交聯(lián)的I型膠原增多，骨礦化減少。在國(guó)外一項(xiàng)包含約2.9萬(wàn)名年齡大于50歲女性的大型前瞻性隊(duì)列研究中，患有COPD與骨小梁評(píng)分下降有明確相關(guān)[35]。因此COPD患者導(dǎo)致骨微結(jié)構(gòu)變化主要通過升高骨轉(zhuǎn)換，使骨礦化減少，并且改變骨礦密度的分布。

2.3 維生素D缺乏

因維生素D缺乏導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松性骨折更多地依賴BMD以外的因素，可通過升高甲狀旁腺素導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換增加、肌肉減少等后果，主要通過影響鈣磷穩(wěn)態(tài)改變骨微結(jié)構(gòu)和骨基質(zhì)，造成骨強(qiáng)度的下降，且嚴(yán)重程度與COPD分期有關(guān)[36]。一項(xiàng)將哮喘和COPD患者對(duì)比的實(shí)驗(yàn)中，COPD患者的血清維生素D水平和骨礦物質(zhì)密度明顯低于哮喘婦女[37]。針對(duì)COPD男性患者的研究則表明，維生素D缺乏和甲狀旁腺素升高是影響骨密度和骨小梁評(píng)分的決定因素[24]。但也有研究表示COPD患者較正常人群甲狀旁腺素?zé)o明顯升高[38]。

2.4 全身炎癥

COPD可引發(fā)全身性炎癥反應(yīng)，COPD患者體內(nèi)TNF-α、IL-6等炎癥因子明顯升高，是COPD并發(fā)骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[39]，主要影響骨質(zhì)量，與骨密度的關(guān)系并不太緊密。TNF-α是參與破骨細(xì)胞形成的關(guān)鍵介質(zhì)；CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ 和 IL-4 ，CD4+T細(xì)胞中IL-2的增加與慢性阻塞性肺疾病患者的梗阻程度直接相關(guān)[40]。關(guān)于血漿炎癥介質(zhì)與COPD患者骨代謝關(guān)系的研究[41]表明，TNF-α、IL-4與CTX、P1NP相關(guān)，并且炎癥和骨代謝標(biāo)志物與中軸骨的骨密度T值沒有相關(guān)性。來自Ishii等[42]的報(bào)告指出，超敏C反應(yīng)蛋白與綜合骨強(qiáng)度指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，但與股骨頸或腰椎骨密度無關(guān)。當(dāng)CRP水平超過3 mg/L時(shí)，骨折危險(xiǎn)性與ln(C反應(yīng)蛋白)呈線性關(guān)系，提示炎癥因子與COPD患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)。

炎癥引起的氧化應(yīng)激可導(dǎo)致機(jī)體反復(fù)出現(xiàn)低氧血癥和(或)高碳酸血癥，進(jìn)一步加重COPD患者的肺功能衰退，同時(shí)抑制成骨細(xì)胞分化和礦化；還可通過激活RANKL通路降低堿性磷酸酶活性致成骨細(xì)胞死亡，增加破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)分解，加速骨量丟失。一項(xiàng)關(guān)于阻塞性呼吸暫停低通氣綜合征的研究[43]表示，隨著氧化應(yīng)激的加重，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平同樣升高。

3 皮質(zhì)類固醇激素的應(yīng)用

COPD患者合并哮喘或急性加重期有時(shí)需口服皮質(zhì)類固醇激素，對(duì)骨強(qiáng)度的影響非常明顯。一項(xiàng)針對(duì)女性COPD患者的研究[44]發(fā)現(xiàn)，口服糖皮質(zhì)激素大于3個(gè)月，每日劑量大于7.5 mg是骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素。早期應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素就可發(fā)現(xiàn)骨密度的快速下降，但停用后可很快回復(fù)至基線，體現(xiàn)出快升快降的特點(diǎn)。目前吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)可能并不會(huì)明顯導(dǎo)致骨密度的降低，但I(xiàn)CS可能在骨密度變化不大的情況下升高骨折風(fēng)險(xiǎn)[13]，這就表示著ICS影響骨量的方式更加依賴于骨質(zhì)量。

皮質(zhì)類固醇激素對(duì)骨量丟失的作用主要體現(xiàn)在骨質(zhì)量和骨轉(zhuǎn)換中，可抑制成骨細(xì)胞分化，增強(qiáng)RANKL通路，抑制破骨細(xì)胞凋亡，加重骨量丟失[45]；還可使I型膠原合成受到抑制，降低成骨細(xì)胞形成骨基質(zhì)的能力[7]。COPD患者的皮質(zhì)類固醇治療以ICS為主，而ICS對(duì)骨密度的影響很小，往往通過骨質(zhì)量導(dǎo)致難以預(yù)測(cè)的骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。國(guó)外學(xué)者在剛開始使用吸入性倍氯米松的患者中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，將每日劑量提高500 μg，發(fā)現(xiàn)骨折風(fēng)險(xiǎn)上升9 %[46]。其他研究同樣表明ICS與骨折風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性[47-48]?？傮w來說，COPD患者除非急性加重期，盡量不用糖皮質(zhì)激素治療，以免發(fā)生骨密度無法預(yù)測(cè)的骨折。另外嗜酸性粒細(xì)胞升高的COPD患者更易從糖皮質(zhì)激素治療中受益，此類患者糖皮質(zhì)激素的5天累積劑量比標(biāo)準(zhǔn)治療減少60 %[49]，可明顯降低骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險(xiǎn)。

4 COPD影響骨強(qiáng)度的分子調(diào)控

在成骨細(xì)胞表面組成性地表達(dá)核受體激活因子-κB配體(RANKL)。核因子κB受體活化因子(RANK)與RANKL結(jié)合使破骨細(xì)胞活化。此外，成骨細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞都會(huì)分泌一種可溶性的誘餌受體-護(hù)骨素(OPG)，它可以阻斷RANK/RANKL的相互聯(lián)系，從而起到骨轉(zhuǎn)換的生理調(diào)節(jié)作用。COPD患者因全身炎癥可使RANK/RANKL結(jié)合增加，是影響分子通路的主要機(jī)制。Bai等[50]發(fā)現(xiàn)COPD患者的IL-6和TNF-α明顯升高，且COPD低骨密度組的RANKL水平、RANKL/OPG水平明顯升高，兩者具有相關(guān)性。也有研究[51]發(fā)現(xiàn)IL-1b、IL-6和TNF-α均能促進(jìn)RANKL和OPG的產(chǎn)生，但以RANKL增高為主；RANKL和OPG的升高又可以反過來刺激炎性因子的進(jìn)一步活躍。除此之外，維生素D缺乏導(dǎo)致對(duì)RANKL的抑制作用減退、降低OPG水平，進(jìn)而升高甲狀旁腺素[37]；皮質(zhì)類固醇激素除了可以直接抑制破骨細(xì)胞凋亡外，也可以通過刺激RANKL、抑制OPG發(fā)揮骨量丟失作用[46]。

Wnt/b-catenin信號(hào)通路位于許多成骨細(xì)胞激活蛋白和受體下游。成骨祖細(xì)胞中的LGR-6通過Wnt信號(hào)激活成骨細(xì)胞和骨形成[52]，增加骨皮質(zhì)厚度[53]，因此Wnt信號(hào)減弱會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[54]。關(guān)于棉酚的臨床研究證實(shí)增強(qiáng)Wnt通路可有效預(yù)防骨質(zhì)疏松癥[55]。目前已知COPD患者中炎癥因子IL-6、TNF-α等均可抑制Wnt通路，維生素D缺乏也會(huì)降低對(duì)其保護(hù)作用。雖然對(duì)于分子信號(hào)通路與骨質(zhì)疏松影響的報(bào)道仍然很少，但從現(xiàn)有的研究來看，COPD患者中RANKL通路的增強(qiáng)和Wnt通路的減弱均可增加骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險(xiǎn)，全身炎癥可能是最需要考慮的問題。

研究[56]表明，低氧環(huán)境中骨形成蛋白(BMP)表達(dá)降低會(huì)加重肺部癥狀。TGF-β和BMP可通過BMP/Smad信號(hào)通路激活Smad蛋白，進(jìn)而調(diào)控Runx2引起成骨細(xì)胞分化和功能相關(guān)蛋白(如骨鈣素、膠原和堿性磷酸酶)高表達(dá)，促進(jìn)骨形成[57-58]。因此，BMP表達(dá)下降也可能是加重COPD和骨質(zhì)疏松進(jìn)展的共同因素。

5 小結(jié)

骨密度和骨質(zhì)量統(tǒng)稱為骨強(qiáng)度，COPD通過各種復(fù)雜、多方面機(jī)制共同影響骨強(qiáng)度，從而降低骨質(zhì)條件，易引起骨質(zhì)疏松和脆性骨折。BMI降低、肺功能下降和運(yùn)動(dòng)耐量降低主要通過骨密度導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和脆性骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加；而維生素D缺乏和全身炎癥反應(yīng)加重對(duì)骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險(xiǎn)的提升則更多依賴于骨質(zhì)量。COPD患者如需要皮質(zhì)類固醇激素治療，口服糖皮質(zhì)激素對(duì)骨強(qiáng)度的影響很大，而吸入性糖皮質(zhì)激素可能對(duì)骨密度作用較小，主要通過骨密度及骨質(zhì)量發(fā)揮負(fù)性作用。COPD可通過RANKL、Wnt、BMP/Smad等信號(hào)通路調(diào)控骨強(qiáng)度的變化，是目前新型藥物開發(fā)的重要靶點(diǎn)?？傊珻OPD對(duì)骨強(qiáng)度的影響是多角度綜合作用的結(jié)果，臨床需要特別重視，積極防治骨質(zhì)疏松，提高患者骨質(zhì)條件和生存質(zhì)量。