肥胖對(duì)骨骼的雙重影響和機(jī)制以及在骨疾病中的作用

張麗 卜淑敏

首都體育學(xué)院，北京 100191

世界衛(wèi)生組織將超重和肥胖定義為對(duì)人體健康產(chǎn)生不良影響或脂肪堆積過多。推薦用體質(zhì)指數(shù)(body mass index, BMI)界定超重和肥胖，如25 kg/m2≤BMI<30 kg/m2為超重，BMI≥30 kg/m2為肥胖[1]。進(jìn)一步依據(jù)BMI可將肥胖分為三級(jí)，即BMI在30～35 kg/m2之間界定為I級(jí)肥胖，在35～40 kg/m2之間界定為II級(jí)肥胖，大于40 kg/m2界定為III級(jí)肥胖[1-2]。此外，還可以依據(jù)BMI≥25.0 kg/m2和腰圍 (男性≥90 cm，女性≥85 cm)，將肥胖分為單純外周型肥胖(BMI異常、腰圍正常)、單純中心型肥胖(BMI正常、腰圍異常)及外周合并中心型肥胖(BMI和腰圍均異常)[1-3]。由于受到種族差異的影響，即同齡、同性別和同BMI的亞洲人的脂肪率較白人偏高，2003年中國肥胖組提出了適合中國肥胖人群的界定標(biāo)準(zhǔn)，將適度肥胖(I級(jí))設(shè)定為28 kg/m2

近幾十年來超重和肥胖人群在全世界逐年增加，雖然超重和肥胖是引起心血管疾病、高血壓、多種癌癥的重大風(fēng)險(xiǎn)因素，但超重和肥胖可以通過脂肪重量、骨形成和骨髓微環(huán)境等多種機(jī)制對(duì)骨骼實(shí)施雙重影響[1]。研究表明，脂肪對(duì)骨密度有一個(gè)閾值效應(yīng)，當(dāng)人體的體脂率低于33 %時(shí)，體脂含量與骨密度呈正相關(guān)，在一定程度上能減少骨折的風(fēng)險(xiǎn)；但當(dāng)體脂率高于33 %時(shí)，多數(shù)骨骼部位的體脂含量與骨密度呈負(fù)相關(guān)，能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥等疾病，并增加脆性骨折的風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。也有研究從BMI的角度進(jìn)行脂肪對(duì)骨密度閾值效應(yīng)的分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)BMI在18.0～31.2 kg/m2時(shí)，骨密度與BMI呈正相關(guān)；而當(dāng)BMI在31.3～40.6 kg/m2時(shí)，骨密度與BMI呈負(fù)相關(guān)[7]。此外，肥胖與非肥胖個(gè)體的比較研究[8]表明，基于BMI確定的肥胖和一些位點(diǎn)的骨折風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而在另一些位點(diǎn)卻是保護(hù)效應(yīng)。如腹部和皮下脂肪是絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性骨健康的影響因素，輕度肥胖(BMI<30 kg/m2)可以防止髖部骨折的發(fā)生，但嚴(yán)重肥胖(BMI>40 kg/m2)增加女性腰椎骨折的危險(xiǎn)，對(duì)年輕女性也一樣[9]。

基于肥胖和骨骼的復(fù)雜關(guān)系，本文在查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，按照中國肥胖工作組提出的適合中國人群的肥胖界定標(biāo)準(zhǔn)[4]，從適度肥胖(28 kg/m2≤BMI<30 kg/m2)和過度肥胖(BMI≥30 kg/m2)兩種不同肥胖程度出發(fā)。概述了肥胖對(duì)骨骼產(chǎn)生的雙重性影響及其影響機(jī)制，并對(duì)肥胖在椎間盤退化、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松和骨折等骨疾病中發(fā)揮的作用進(jìn)行了綜述。

1 肥胖對(duì)骨骼的雙重性影響

董虹孛等[10]指出骨骼的質(zhì)量和結(jié)構(gòu)取決于炎癥、免疫調(diào)節(jié)因子的平衡釋放以及骨骼所承受的機(jī)械壓力。適度肥胖所造成的機(jī)械負(fù)荷可提高成骨分化能力，進(jìn)而促進(jìn)骨量積累；但過度肥胖由于機(jī)械負(fù)荷的過度加重，反而使成骨細(xì)胞減少，骨骼變得脆弱。同樣，Dolan等[11]的研究也證明，人體適度肥胖時(shí)，其BMI與骨密度呈正相關(guān)；過度肥胖時(shí)，其BMI與骨密度呈負(fù)相關(guān)，從而確定了不同程度的肥胖對(duì)骨骼產(chǎn)生不同的影響。黃閻妹等[12]指出無論是男性還是絕經(jīng)后女性，BMI增加可以提高骨礦物質(zhì)密度，尤其是負(fù)重骨的礦物質(zhì)密度，但過度肥胖所增加的脂肪量與骨量呈負(fù)相關(guān)。由上可見，最佳體重會(huì)對(duì)骨骼產(chǎn)生有益的適應(yīng)性影響，而體重過高則對(duì)骨骼健康不利，易引發(fā)骨質(zhì)疏松和骨折等骨疾病。

1.1 適度肥胖有益于骨骼

適度肥胖所增加的脂肪重量不僅在靜止條件下對(duì)骨骼施加靜態(tài)壓力，而且在運(yùn)動(dòng)時(shí)還通過肌肉收縮對(duì)骨骼增加動(dòng)態(tài)負(fù)荷，從而對(duì)骨細(xì)胞的刺激加強(qiáng)，加速骨骼生長和礦物質(zhì)積累。有研究[13]指出，適度肥胖成年人的骨密度高于正常體重成年人，而且與股骨部位骨質(zhì)疏松癥呈負(fù)相關(guān)。董虹孛等[10]指出，適度肥胖兒童比正常體重兒童具有較高的全身骨礦物質(zhì)含量和骨密度，在成年后適度肥胖兒童比正常體重兒童可獲得更高的骨量水平。Hou等[1]還指出適度肥胖人群的白色脂肪組織增多，使白色脂肪組織分泌的脂肪因子(瘦素、脂聯(lián)素)相應(yīng)增加，進(jìn)而作用于骨細(xì)胞，加速成骨細(xì)胞合成。

1.2 過度肥胖有損于骨骼

脂肪組織作為重要的內(nèi)分泌器官，體積過度增大會(huì)使能量代謝異常，體內(nèi)激素水平改變以及脂肪和炎性因子增加，易引發(fā)腰椎間盤退化、骨關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松癥等骨疾病。姜敏等[14]對(duì)腹部過度肥胖男性和女性與正常體重人群進(jìn)行對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，腹部脂肪堆積會(huì)促進(jìn)炎性因子大量分泌，造成脂代謝紊亂和骨微結(jié)構(gòu)破壞。李秀紅等[15]通過雙能Х線骨密度檢測(cè)儀對(duì)130名各年齡段人群的第2～4腰椎進(jìn)行骨密度測(cè)量后發(fā)現(xiàn)，各年齡段的過度肥胖人群都存在骨量減少的現(xiàn)象。

2 肥胖影響骨骼的主要機(jī)制

2.1 適度肥胖有益骨骼的主要機(jī)制

2.1.1物理因素：脂肪主要通過機(jī)械和生物學(xué)兩種刺激對(duì)骨量進(jìn)行調(diào)控。脂肪質(zhì)量適度增加，對(duì)骨骼所產(chǎn)生的機(jī)械刺激高于生物學(xué)刺激，骨細(xì)胞受到擠壓而變形，造成大量骨細(xì)胞堆積，能加速骨轉(zhuǎn)化和骨礦物質(zhì)積累，最終使骨量增加。Gkastaris等[16]指出，在生命周期中，適度肥胖所增加的體脂率能對(duì)骨骼塑性和建模產(chǎn)生有益作用，有助于維持骨量，減少骨質(zhì)流失。此外，Silva等[17]對(duì)肥胖小鼠和正常小鼠進(jìn)行骨形態(tài)和力學(xué)性能測(cè)量后也發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠比正常小鼠的骨骼更大更強(qiáng)壯。

2.1.2生理因素：適度肥胖能使機(jī)體代謝增加，細(xì)胞因子或激素分泌增多，進(jìn)而促進(jìn)骨量增長[1]。研究[18]表明，適度肥胖可使維生素D水平增加，而維生素D是一種基礎(chǔ)鈣調(diào)節(jié)激素，主要作用于腸道、腎、骨骼來調(diào)節(jié)機(jī)體的鈣和磷的代謝，從而刺激破骨細(xì)胞的骨吸收和成骨細(xì)胞的骨形成，最終使骨量增加。Vrani等[19]的研究也證明，肥胖人群具有較大的維生素D庫存，可以長時(shí)間供給骨庫，維持骨骼結(jié)構(gòu)和促進(jìn)骨轉(zhuǎn)化。Hwang等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，瘦素的分泌依賴于脂肪細(xì)胞數(shù)量和脂肪堆積，適度肥胖使瘦素分泌增加并促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells, BMSCs)加速向成骨細(xì)胞分化，進(jìn)一步造成骨量增加。Kawao等[21]的研究也證明，適度肥胖小鼠的骨小梁密度和瘦素mRNA水平明顯高于正常體重小鼠。此外，有研究表明脂聯(lián)素也隨著脂肪細(xì)胞的增加而增加，使骨細(xì)胞中的酶活性和成骨細(xì)胞的基因表達(dá)水平增加，骨基質(zhì)的礦化水平提高，進(jìn)而使骨量增加。Pal等[22]的研究進(jìn)一步證明，脂聯(lián)素受體的下游信號(hào)通路可刺激氧化磷酸化，導(dǎo)致成骨分化增加。

2.2 過度肥胖有損骨骼的主要機(jī)制

2.2.1過度肥胖使骨髓脂肪細(xì)胞數(shù)量和代謝增加：骨是一種代謝功能活躍的動(dòng)態(tài)結(jié)締組織，在生命周期中不斷進(jìn)行骨重塑，而骨穩(wěn)態(tài)的維持取決于BMSCs向成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞分化的平衡。BMSCs是存在于骨髓中的一種干細(xì)胞，可以通過不同方式分化成軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞等。研究表明，過度肥胖所引起的生理因素能促進(jìn)BMSCs向脂肪細(xì)胞分化，結(jié)果造成骨髓脂肪細(xì)胞增加，成骨細(xì)胞數(shù)量減少。而骨髓脂肪細(xì)胞在骨骼部位過度積累會(huì)使骨細(xì)胞活動(dòng)不平衡，骨轉(zhuǎn)換減少，易引發(fā)早發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。Fintini等[23]對(duì)骨髓脂肪細(xì)胞較高的人群進(jìn)行核磁共振成像研究證明，骨髓脂肪細(xì)胞與骨密度呈負(fù)相關(guān)。

BMSCs的分化受某些分子基因表達(dá)的調(diào)節(jié)。Zhou等[24]的研究表明，mir-20a-5p在肥胖小鼠或高脂誘導(dǎo)的肥胖小鼠的白色脂肪細(xì)胞中的表達(dá)增加，而mir-20a-5p可誘導(dǎo)BMSCs向脂肪轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致BMSCs向成骨分化的能力降低。Yan等[25]報(bào)道，肥胖基因膜蛋白18過多表達(dá)會(huì)顯著下調(diào)骨轉(zhuǎn)化，使BMSCs向成骨分化減少。

胸腺細(xì)胞抗原-1是一種糖蛋白，主要在活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、神經(jīng)元、造血干細(xì)胞和BMSCs上表達(dá)，可促進(jìn)BMSCs向成骨細(xì)胞分化，進(jìn)而抑制骨髓脂肪組織積累。Saalbach等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠的胸腺縮小，胸腺細(xì)胞抗原-1減少，使得骨髓基質(zhì)細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化增多，骨轉(zhuǎn)化減少。

2.2.2過度肥胖使炎癥增加：大量證據(jù)表明，炎性細(xì)胞因子在過度肥胖誘導(dǎo)的骨質(zhì)流失中起關(guān)鍵作用。骨髓微環(huán)境中的脂肪細(xì)胞增加會(huì)加速促炎癥和免疫調(diào)節(jié)因子大量分泌，如白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)。IL-6不僅加速破骨細(xì)胞的形成和激活，還抑制骨保護(hù)素分泌，使成骨細(xì)胞分化減少，最終造成骨質(zhì)流失和骨量減少。Anand等[27]指出，由脂肪細(xì)胞分泌的瘦素，在處于高度肥胖所引發(fā)的炎癥環(huán)境中，會(huì)促進(jìn)其他炎性因子的合成，不利于骨形成。Guss等[28]通過測(cè)量高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠和正常小鼠關(guān)節(jié)軟骨損傷程度發(fā)現(xiàn)，6周后肥胖小鼠的血清炎癥標(biāo)志物升高，軟骨損傷加重。

2.2.3過度肥胖使肥胖相關(guān)基因突變：蛋白質(zhì)由基因編碼而成，而基因突變會(huì)直接影響正常饑餓、進(jìn)食和其他代謝進(jìn)程。有研究[29]表明，出生體重正常的嬰兒，瘦素基因突變會(huì)引起嬰兒體重在生命的最初幾個(gè)月迅速增加，導(dǎo)致嚴(yán)重早發(fā)性肥胖和骨骼脆弱。Gehan等[30]通過分析也指出，先天瘦素基因突變是引起兒童早期肥胖的重要原因，從而導(dǎo)致骨骼脆弱。此外，成人瘦素基因突變，不僅使人體食欲增加，能量攝取增強(qiáng)，引發(fā)肥胖；還會(huì)引起胰島素升高、吞噬功能加強(qiáng)和血清瘦素水平升高，導(dǎo)致骨分化能力降低。Keping等[31]指出黑色素皮質(zhì)激素第四受體基因是引發(fā)遺傳肥胖因素之一，發(fā)生突變能使肥胖風(fēng)險(xiǎn)增加，不僅易患肥胖癥，而且對(duì)骨骼也產(chǎn)生不利的影響。

3 肥胖與骨疾病

3.1 肥胖與椎間盤退化

椎間盤退化(intervertebral disc degeneration, IVDD)是一種多因素引發(fā)的骨骼疾病，主要表現(xiàn)為代謝和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。而BMI增加是IVDD的主要致病因素，它使椎間盤(intervertebral disc, IVD)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，造成IVD空間狹窄、高度和信號(hào)強(qiáng)度降低、機(jī)械穩(wěn)定性差，伴有椎體運(yùn)動(dòng)節(jié)段的退化性改變，引起背、頸神經(jīng)根性疼痛。Collins等[32]報(bào)道，肥胖個(gè)體發(fā)生腰椎段IVDD的風(fēng)險(xiǎn)比正常體重的人群高出1.8倍，對(duì)腹部肥胖的女性和男性進(jìn)行腰椎影像學(xué)測(cè)量后發(fā)現(xiàn)，48 %的女性和63 %的男性發(fā)生椎間盤退化。主要原因是腹部肥胖增加了IVD的機(jī)械負(fù)荷，促進(jìn)IVDD的發(fā)生。Cannata 等[33]從生物學(xué)和生物力學(xué)角度也得出同樣的結(jié)果。

肥胖除了通過機(jī)械負(fù)荷，還可以通過改變細(xì)胞內(nèi)部環(huán)境，造成新陳代謝和炎癥增加從而影響椎間盤細(xì)胞的合成代謝，進(jìn)而使椎間盤退化風(fēng)險(xiǎn)增加。Zhang等的[34]研究發(fā)現(xiàn)，椎間盤患者退化等級(jí)和三酰甘油相關(guān)性較高。在建立的肥胖小鼠模型中，三酰甘油升高會(huì)造成合成代謝標(biāo)志物降低，阻礙椎間盤細(xì)胞的合成代謝。Hu等[35]收集同等年齡段肥胖組和正常組的血液，采用酶聯(lián)免疫法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)測(cè)定顯示，肥胖組血清中脂肪因子趨化素水平高于正常組。當(dāng)脂肪因子趨化素在人體退化髓核中的表達(dá)水平增強(qiáng)時(shí)，炎癥介質(zhì)水平隨之升高，加速了髓核細(xì)胞凋零和細(xì)胞外基質(zhì)的降解，增加了IVDD的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 肥胖與骨關(guān)節(jié)炎

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis, OA)是一種高發(fā)性的慢性疼痛疾病，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)進(jìn)行性退化和關(guān)節(jié)內(nèi)穩(wěn)態(tài)遭到破壞。脂肪組織增加使軟骨下骨彈性和骨小梁骨密度降低，軟骨下骨的完整性變得脆弱以及關(guān)節(jié)和軟骨下腔室之間的屏障消失，最終導(dǎo)致各種細(xì)胞因子和脂肪因子與關(guān)節(jié)軟骨直接接觸，引起骨關(guān)節(jié)炎。Guss等[36]通過對(duì)同齡小鼠進(jìn)行正常飲食和喂食高脂肪飲食干預(yù)6周后發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠的關(guān)節(jié)軟骨損傷嚴(yán)重。進(jìn)一步證明嚴(yán)重肥胖增加的負(fù)荷會(huì)誘導(dǎo)關(guān)節(jié)軟骨損傷，且損傷程度取決于機(jī)械載荷和持續(xù)時(shí)間。在一項(xiàng)減重的研究中發(fā)現(xiàn)，連續(xù)48個(gè)月體重減輕會(huì)使膝關(guān)節(jié)軟骨變性速度減慢，膝關(guān)節(jié)炎癥癥狀得到改善，說明適當(dāng)控制體重可以降低膝關(guān)節(jié)炎的發(fā)生[37]。Loef等[38]通過邏輯回歸分析得出過度肥胖后BMI增加與骨關(guān)節(jié)炎的炎癥程度呈正相關(guān)。Shaka等[39]比較關(guān)節(jié)炎患者中肥胖人群和非肥胖人群接受髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后的再次發(fā)病率，發(fā)現(xiàn)肥胖人群的再次發(fā)病率增加。這些研究都證明肥胖人群機(jī)械負(fù)荷過高，使骨關(guān)節(jié)炎患病率增加。

3.3 肥胖與骨質(zhì)疏松癥和骨折

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis, OP)是一種以骨量減少、骨組織結(jié)構(gòu)遭到破壞、骨脆性增加和易于骨折為主要表現(xiàn)的全身骨骼疾病。體重過度增加使更多脂肪細(xì)胞填充于骨髓腔，對(duì)骨骼的機(jī)械刺激增加，導(dǎo)致人體骨質(zhì)變薄、骨小梁數(shù)目減少，骨礦物質(zhì)密度降低，增加了OP的發(fā)病率。Rikkonen等[40]對(duì)芬蘭女性進(jìn)行25年的縱向研究發(fā)現(xiàn)，肥胖女性比正常體重女性的骨質(zhì)流失更快，髖部骨折率更高。Crivelli等[9]通過雙能Х線骨密度檢測(cè)儀對(duì)絕經(jīng)前和絕經(jīng)后肥胖女性的全身、腰椎、髖部和前臂的骨密度進(jìn)行檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，總皮下脂肪組織與股骨總密度呈負(fù)相關(guān)。提示內(nèi)臟和皮下脂肪可能對(duì)絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女的骨骼健康有害，嚴(yán)重肥胖增加錐體骨折的風(fēng)險(xiǎn)。孫玥等[41]通過對(duì)4～6周齡的小鼠進(jìn)行飲食干預(yù)使小鼠脂肪含量增加，16周后觀察發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠股骨遠(yuǎn)端骨小梁變細(xì)且斷裂，分布稀疏且混亂，同時(shí)骨髓腔中有大量脂肪浸潤，骨骼結(jié)構(gòu)遭到破壞。提示肥胖小鼠的骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險(xiǎn)率增加。

4 小結(jié)

綜上所述，脂肪組織和骨骼都由于能不斷產(chǎn)生和釋放細(xì)胞因子和激素，被稱為代謝活躍的器官。本文指出適度肥胖所增加的脂肪組織通過物理因素和生理因素對(duì)骨骼施加積極的影響，過度肥胖通過骨髓脂肪細(xì)胞的數(shù)量和代謝、炎癥、肥胖基因突變等因素影響骨代謝，導(dǎo)致成骨細(xì)胞減少，破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，最終導(dǎo)致骨量減少，易引發(fā)椎間盤退化、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥和骨折等骨疾病。但由于文獻(xiàn)中可獲得的臨床研究數(shù)量較少，沒有足夠的對(duì)照，而且設(shè)計(jì)存在極大的異質(zhì)性，因此無法系統(tǒng)地進(jìn)行綜述。未來還需要進(jìn)行更大規(guī)模的人體研究，且在研究過程中不僅要考慮受試者的肥胖程度，還要考慮他們的炎癥狀況、生活習(xí)慣、久坐行為等個(gè)人因素。