中藥單體改善卵巢早衰的作用機(jī)制研究進(jìn)展Δ

嚴(yán)如根，王雨琦，何靜，陳銀，蔡平平，李長忠（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院·中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，南京100；.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 5055；.盱眙縣中醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇盱眙 11700；.山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院中醫(yī)科，濟(jì)南 5001）

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是指女性在40歲以前由于遺傳性、醫(yī)源性、自身免疫性、環(huán)境等因素引發(fā)卵巢內(nèi)卵泡發(fā)育停滯或提前衰竭，而導(dǎo)致的卵巢功能喪失[1-2]。POF作為婦科內(nèi)分泌常見病，在我國的發(fā)病率為1%～3%，且呈逐年上升趨勢[3]。POF患者前期會出現(xiàn)閉經(jīng)、不孕、更年期綜合征等表現(xiàn)，后期則會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和心腦血管、神經(jīng)等系統(tǒng)疾病的發(fā)生，從而嚴(yán)重影響女性的身心健康[4]。

目前，西醫(yī)對POF主要采用激素補(bǔ)充治療，雖療效良好，但其無法恢復(fù)卵巢功能，且長時間使用激素容易增加患子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌等疾病的風(fēng)險[5]。近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，中藥治療POF的毒副作用較少，且效果顯著[6-7]。中藥單體是中藥中的活性成分，且化學(xué)結(jié)構(gòu)確定。因此，從中藥單體成分中探尋具有改善POF作用的化合物顯得尤為重要?；诖耍P者從中藥單體角度出發(fā)，主要梳理了國內(nèi)外中藥單體成分改善POF的研究文獻(xiàn)，綜述了中藥單體對POF的改善作用及機(jī)制，以期為臨床治療POF及新藥研發(fā)提供參考。

1 黃酮類

1.1 淫羊藿苷

淫羊藿苷亦稱為淫羊藿素，是一種主要來源于淫羊藿的黃酮類化合物。董若曦[8]以順鉑復(fù)制POF大鼠模型，再以腹腔注射淫羊藿苷進(jìn)行干預(yù)，每3 d 1次，連續(xù)28 d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可通過激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin，PI3K/Akt/mTOR）信號通路下調(diào)POF模型大鼠的氧化應(yīng)激水平，減少卵巢細(xì)胞凋亡，改善卵巢功能。此外，相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可有效促進(jìn)卵巢顆粒細(xì)胞分泌抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH），進(jìn)一步促進(jìn)卵泡的發(fā)育，從而保護(hù)卵巢儲備功能[9]。Wang等[10]使用淫羊藿苷干預(yù)D-半乳糖誘導(dǎo)的POF模型小鼠，結(jié)果顯示，淫羊藿苷可促進(jìn)模型小鼠卵泡的發(fā)育，抑制卵泡閉鎖，降低血清中促卵泡素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、促黃體生成素（lutropin，LH）水平，升高血清中雌二醇（estradiol，E2）含量，改善卵巢功能。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷不僅可通過抑制卵泡閉鎖和調(diào)節(jié)激素水平來改善POF模型小鼠的卵巢功能，還可通過提高卵巢顆粒細(xì)胞的活力來保護(hù)卵巢儲備功能[11]。由此可知，淫羊藿苷可通過激活PI3K/Akt/mTOR信號通路，抑制顆粒細(xì)胞凋亡和卵泡閉鎖，降低FSH、LH水平等來改善POF模型小鼠的卵巢功能。

1.2 葛根素

葛根素是中藥葛根的主要成分，化學(xué)名為4，7二羥基-8-β-D-葡萄糖基異黃酮。Chen等[12]使用環(huán)磷酰胺和白消安構(gòu)建POF模型小鼠，以葛根素灌服28 d進(jìn)行干預(yù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，葛根素可減少小鼠閉鎖卵泡數(shù)量，增加小鼠總卵泡數(shù)和原始卵泡數(shù)的比例，上調(diào)卵巢組織中八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子4、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、Wnt1、β-連環(huán)蛋白（β-catenin）、G1/S-特異性周期蛋白D1和核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factorerythroid 2-related factor 2，Nrf2）的蛋白及mRNA表達(dá)水平，從而改善POF模型小鼠的卵巢功能。相關(guān)研究還表明，葛根素可通過顯著降低POF模型小鼠卵巢組織中促凋亡指標(biāo)B細(xì)胞淋巴瘤2相關(guān)X蛋白（Bcl-2 related X protein，Bax）及剪切胱天蛋白酶3（cleaved-caspase 3）的蛋白及mRNA表達(dá)水平，升高抗凋亡指標(biāo)B細(xì)胞淋巴瘤2（B cell lymphoma 2，Bcl-2）的蛋白及mRNA表達(dá)水平，調(diào)節(jié)性激素水平及動情周期，抑制顆粒細(xì)胞凋亡，來改善卵巢功能[13]。由此可知，葛根素可通過Wnt/β-catenin信號通路減輕卵巢氧化應(yīng)激，抑制顆粒細(xì)胞凋亡和卵泡閉鎖，從而改善POF模型小鼠的卵巢功能。

1.3 槲皮素

槲皮素是一種低分子量的黃酮醇類成分。研究證實，槲皮素可通過升高POF模型大鼠的體質(zhì)量、子宮及卵巢指數(shù)，增加大鼠血清中AMH、E2含量和各級生長卵泡數(shù)目，降低血清中FSH、LH含量，抑制卵泡閉鎖，來改善卵巢功能[14]。Elkady等[15]研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素可通過上調(diào)POF模型大鼠卵巢組織中谷胱甘肽的表達(dá)，下調(diào)caspase-3、核因子κB及丙二醛的表達(dá)，增加卵巢組織中各級生長卵泡數(shù)目，來改善卵巢功能。研究表明，槲皮素可通過PI3K/Akt/叉頭框轉(zhuǎn)錄因子O3a信號通路下調(diào)POF模型大鼠的氧化應(yīng)激水平，抑制卵泡閉鎖和顆粒細(xì)胞凋亡來改善卵巢功能[16]。另外，槲皮素還能通過上調(diào)POF模型大鼠卵巢組織中PI3K、磷酸化Akt、G1/S-特異性周期蛋白D2和自噬相關(guān)基因5的表達(dá)，下調(diào)caspase-3的表達(dá)，來改善卵巢功能[17]。由此可知，槲皮素可以通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號通路抑制卵巢氧化應(yīng)激，促進(jìn)卵巢自噬，調(diào)節(jié)性激素水平，從而改善卵巢功能。

1.4 其他

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，漆黃素可通過調(diào)節(jié)嗜黏蛋白阿克曼菌和沙眼衣原體在POF模型小鼠體內(nèi)的分布，減少白細(xì)胞介素12（interleukin-12，IL-12）的分泌，減輕炎癥反應(yīng)，來改善卵巢功能[18]。白楊素可通過下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子β/絲裂原活化蛋白激酶（transforming growth factor-β/mitogen-activated protein kinase，TGF-β/MAPK）信號通路活性，抑制炎癥信號通路和凋亡信號通路活性，抑制卵泡閉鎖，來改善POF模型大鼠的卵巢功能[19]。

2 多酚類

2.1 白藜蘆醇

白藜蘆醇又稱芪三酚，是一種天然非黃酮類多酚化合物。Jiang等[20]以白藜蘆醇干預(yù)環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的POF模型大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，POF模型大鼠卵巢組織中各級生長卵泡增多，八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子4、SOD2、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、IL-10的表達(dá)水平升高，閉鎖卵泡減少，腫瘤壞死因子α和IL-6的表達(dá)水平降低，這表明白藜蘆醇可通過抑制卵巢氧化應(yīng)激來改善大鼠卵巢功能。修銀玲等[21]研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可顯著升高POF模型小鼠卵巢組織中G1/S-特異性周期蛋白D1、Wnt1、β-catenin、八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子4、SOD2、Nrf2、Bcl-2的表達(dá)水平，降低Bax的表達(dá)水平，抑制卵泡閉鎖，進(jìn)而改善小鼠的卵巢功能。Li等[22]研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可通過激活PI3K/Akt/mTOR信號通路，降低POF模型大鼠卵巢組織的氧化應(yīng)激水平來改善卵巢功能。此外，白藜蘆醇作為多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1及其調(diào)節(jié)劑的潛在靶點，不僅可顯著增加POF模型小鼠的體質(zhì)量，提高血清中AMH水平，還能改善卵泡結(jié)構(gòu)，抑制卵泡閉鎖，恢復(fù)受損的卵巢功能[23-24]。由此可知，白藜蘆醇可以通過PI3K/Akt/mTOR、Wnt/β-catenin信號通路抑制卵巢氧化應(yīng)激，促進(jìn)生長卵泡發(fā)育，從而改善POF模型動物的卵巢功能。

2.2 姜黃素

姜黃素是從姜黃根莖中提取出的脂溶性多酚類化合物。Yan等[25]采用D-半乳糖構(gòu)建了POF模型小鼠，并腹腔注射姜黃素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過降低小鼠血清中FSH、LH、丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平及卵巢顆粒細(xì)胞中SOD、過氧化氫酶的表達(dá)水平，升高卵巢顆粒細(xì)胞中AMH的表達(dá)水平，來改善卵巢功能；此外，姜黃素還可通過降低POF模型小鼠卵巢組織中磷酸化Akt、Nrf2和血紅素加氧酶1的表達(dá)水平，抑制卵巢顆粒細(xì)胞凋亡，來改善卵巢功能。相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過調(diào)節(jié)POF模型大鼠卵巢組織中MDA、SOD、過氧化氫酶、谷胱甘肽水平，改善卵巢組織病理學(xué)形態(tài)，減輕卵巢早衰，來改善卵巢功能[26]。由此可知，姜黃素可以通過抑制Nrf2/血紅素加氧酶1信號通路活性來改善POF模型動物的卵巢功能。

3 萜類

3.1 二萜類

隱丹參酮是從中藥丹參干燥根及根莖中提取出的一種蒽醌類衍生物。研究證實，隱丹參酮可通過增加POF模型大鼠卵巢組織中Bcl-2、增殖細(xì)胞核抗原的表達(dá)，降低Bax的表達(dá)，抑制卵巢顆粒細(xì)胞凋亡，來改善卵巢功能[27]。

3.2 三萜類

He等[28]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg1可以增強(qiáng)POF模型小鼠卵巢組織中SOD、谷胱甘肽過氧化氫酶的活性，降低衰老信號通路活性，來改善卵巢功能。此外，人參皂苷Rg1還可通過PI3K/Akt/mTOR信號通路調(diào)節(jié)POF模型小鼠的性激素水平，增加生長卵泡數(shù)目，抑制顆粒細(xì)胞凋亡，來改善卵巢功能[29]。還有研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg1可通過升高POF模型大鼠卵巢顆粒細(xì)胞中FSH受體、PI3K蛋白表達(dá)水平來改善卵巢功能[30]。由此可知，人參皂苷Rg1可以通過激活PI3K/Akt信號通路、抑制卵巢顆粒細(xì)胞凋亡來改善卵巢功能。另有研究表明，商陸皂苷可以通過促進(jìn)POF模型小鼠卵巢顆粒細(xì)胞增殖和Bcl-2蛋白的表達(dá)，降低促凋亡因子Bax、caspase-9和caspase-3的表達(dá)，來改善卵巢功能[31]。

4 結(jié)語

本文綜述了中藥單體改善POF作用機(jī)制的研究進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷、槲皮素、白藜蘆醇、人參皂苷Rg1可通過激活卵巢組織PI3K/Akt信號通路、抑制氧化應(yīng)激和顆粒細(xì)胞凋亡、促進(jìn)卵巢細(xì)胞自噬、調(diào)節(jié)性激素水平來改善POF模型動物的卵巢功能；葛根素、白藜蘆醇可通過干預(yù)卵巢組織Wnt/β-catenin信號通路減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制卵泡閉鎖，從而改善POF模型動物的卵巢功能；姜黃素則可介導(dǎo)Nrf2/血紅素加氧酶1信號通路，來改善POF模型動物的卵巢功能；白楊素可通過TGF-β/MAPKs信號通路調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，來改善POF模型動物的卵巢功能；隱丹參酮、商陸皂苷可通過調(diào)控促凋亡因子和抗凋亡因子來改善POF模型動物的卵巢功能。雖然目前中藥單體在改善POF方面具有一定效果，但相關(guān)研究僅僅基于卵巢氧化應(yīng)激、顆粒細(xì)胞凋亡等途徑，也局限于PI3K/Akt、Wnt/β-catenin、TGF-β/MAPKs、Nrf2/血紅素加氧酶1等信號通路，且大多數(shù)停留在實驗階段，并未進(jìn)行相關(guān)臨床試驗，尚不能客觀評價中藥單體改善POF的臨床療效。由此可知，中藥單體用于治療POF依然面臨諸多挑戰(zhàn)，如何將中藥單體運用于臨床，是目前亟須解決的問題。后續(xù)應(yīng)加強(qiáng)中藥單體新劑型的開發(fā)，以期為治療POF的新藥開發(fā)奠定基礎(chǔ)。