β-內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療成人社區(qū)獲得性肺炎的研究進(jìn)展

楊志春, 朱鴻丹, 趙云靜, 尹粉英, 范敏娟

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 全科醫(yī)學(xué)科, 云南 昆明, 650000)

社區(qū)獲得性肺炎(CAP)是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡和住院的主要原因之一[1-3], 給人類健康造成極大的威脅，消耗了衛(wèi)生、社會和經(jīng)濟(jì)資源[2，4-5]。成年CAP是指年齡≥18歲的非免疫缺陷的CAP患者[5]。CAP在全球范圍內(nèi)死亡順位居第8位[6], 在美國住院病因中居第2位，死因列第4位[7], 在中國城市發(fā)病率為7.13/1 000人每年，較歐美國家發(fā)病率高[8]。抗生素治療是CAP救治的基石[2, 9], 及時和適當(dāng)?shù)目股刂委煂Ω纳艭AP患者的預(yù)后至關(guān)重要[3]。傳統(tǒng)觀點[3, 10-14]認(rèn)為β-內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類藥物(BLM)會產(chǎn)生拮抗作用，但研究表明BLM治療CAP具有協(xié)同作用，且最新中國及美國的CAP指南[5, 15]均推薦BLM作為CAP經(jīng)驗性的抗感染治療方案之一，但BLM治療CAP仍存爭議及挑戰(zhàn)，故本研究對BLM治療成人CAP的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 β-內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)合BLM治療CAP相關(guān)研究

1.1 β-內(nèi)酰胺類藥物、BLM和CAP

β-內(nèi)酰胺類抗菌藥主要包括頭孢菌素、青霉素、頭霉素類、碳青霉烯類等藥物，是繁殖期殺菌藥，通過滅活細(xì)菌轉(zhuǎn)肽酶(青霉素結(jié)合蛋白)的活性來抑制敏感細(xì)菌的生長和抑制細(xì)胞壁生物合成中的肽聚糖交聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)菌死亡[16], 所以不僅能抑制生長期細(xì)菌的繁殖，而且也可殺死靜止期細(xì)菌[17]。BLM是以阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素等為典型代表的快速抑菌藥[18-19], 通過迅速阻斷細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成導(dǎo)致細(xì)胞壁的合成終止，進(jìn)而使細(xì)菌生長處于停滯狀態(tài)[20-21]。β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物和BLM的殺菌或抑菌作用都是通過影響細(xì)胞壁的合成得以實現(xiàn)，既往觀點認(rèn)為BLM可迅速抑制蛋白質(zhì)合成而使細(xì)菌處于靜止?fàn)顟B(tài)，進(jìn)而降低了β-內(nèi)酰胺類藥物的療效，二者相互抑制，這一觀點受到眾多醫(yī)生和科研者的質(zhì)疑，且大量高質(zhì)量的真實世界研究[10-14]表明BLM治療CAP具有協(xié)同作用。最新的中國成人CAP指南中, BLM被推薦用于門診有基礎(chǔ)疾病的老年CAP、需要住院治療的青年及老年CAP(無論有無基礎(chǔ)疾病，均無需入住ICU)、需入住ICU的重癥社區(qū)獲得性肺炎(SCAP)患者[5]。BLM在最新美國CAP指南中被推薦用于治療合并糖尿病，慢性心、肺、肝、腎疾病，酗酒，惡性腫瘤或無脾綜合征的門診CAP患者; 住院無耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌感染風(fēng)險的重癥及非重癥CAP患者[15]。

1.2 β-內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)合BLM治療CAP的相關(guān)研究

2012年國內(nèi)研究[11]發(fā)現(xiàn)BLM、β-內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)合喹諾酮較β-內(nèi)酰胺類藥物單藥顯著提高臨床穩(wěn)定率，縮短ICU住院時間，降低老年SCAP的病死率, BLM較β-內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)合喹諾酮能進(jìn)一步降低病死率，提高生存優(yōu)勢。2014年JAMA發(fā)表的一項隨機非劣效性試驗[12]發(fā)現(xiàn), BLM治療感染非典型病原體與肺炎嚴(yán)重指數(shù)(PSI)V級的CAP患者較β-內(nèi)酰胺類藥物單藥臨床穩(wěn)定時間更短，但是在未感染非典型病原體或PSI分類為Ⅰ～Ⅲ級患者中的病死率、并發(fā)癥、住院時間、ICU入住率及90 d肺炎復(fù)發(fā)率方面均無差異，具有等效轉(zhuǎn)歸，但BLM的30 d內(nèi)再入院率較低。同年, JAMA發(fā)表的一項收集了118家醫(yī)院73 690例老年肺炎患者的研究[22]發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素較其他抗生素治療的90 d病死率更低。2015年一項Meta分析發(fā)現(xiàn)BLM治療CAP的療效并不優(yōu)于氟喹諾酮單藥, 2016年JAMA發(fā)表的成人CAP抗生素治療的系統(tǒng)回顧研究[9]發(fā)現(xiàn), BLM較單用β-內(nèi)酰胺類藥物短期病死率更低，同年國內(nèi)有前瞻性研究證實BLM的臨床療效優(yōu)于β-內(nèi)酰胺類藥物單藥。2017年針對16 684例患者的Meta分析[2]發(fā)現(xiàn), BLM較β-內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)合氟喹諾酮治療CAP的病死率更低，但研究缺乏設(shè)計良好的隨機對照試驗。2019 年Chest發(fā)表的臨床研究[10]發(fā)現(xiàn)，對于肺炎鏈球菌肺炎并全身炎癥高反應(yīng)[C反應(yīng)蛋白(CRP)>150 mg/L]的患者, BLM較氟喹諾酮聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類藥物可明顯降低30 d病死率，多變量分析中BLM對病死率有保護(hù)作用，具有獨立相關(guān)性。2020年Chest發(fā)表的一項回顧性單中心隊列研究[23]發(fā)現(xiàn)，中重度CAP住院患者采用頭孢曲松聯(lián)合阿奇霉素較左氧氟沙星治療的住院時間更短，再入院率更低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 可能需要納入更多病例的研究來證實。2021年中國一項研究[4]發(fā)現(xiàn)，頭孢噻肟舒巴坦聯(lián)合阿奇霉素與莫西沙的療效相當(dāng)，但莫沙星總治療成本更低。采用傾向評分分析減少誤差后，亞洲最近一項前瞻性隊列研究[3]再次證實BLM能顯著降低入住ICU的CAP患者30 d和14 d病死率，但I(xiàn)CU病死率無明顯差異。

總之，國內(nèi)外關(guān)于BLM治療CAP的研究結(jié)論不盡相同，眾多研究證實CAP中BLM較其他抗感染方案的優(yōu)越性，但部分研究中較其他抗感染治療方案無明顯區(qū)別，仍存爭議。

2 β-內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)合BLM治療CAP的理論依據(jù)

2.1 覆蓋非典型致病菌及擴(kuò)大抗菌譜

不同的國家、地區(qū)間CAP的致病原和耐藥性差異明顯，且隨著時間的推移不斷變化[5, 24], 肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎支原體、金葡菌、嗜肺軍團(tuán)菌等致病原在國內(nèi)外均較常見[24-27], 其他成人患者和老年人的病原譜整體近似[24], 但在老年患者中肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌感染更多，年輕患者則更多見肺炎支原體感染[25]。肺炎鏈球菌、肺炎支原體占據(jù)中國最常見致病菌之首，非典型致病菌在中國CAP致病原中也位居前列[5, 25-26]。近期研究[24, 28]發(fā)現(xiàn)革蘭氏陰性菌(肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌及鮑曼不動桿菌等)占據(jù)SCAP病原菌的主要地位; 革蘭氏陽性菌也占有一定比率，以金黃色葡萄球菌為主。β-內(nèi)酰胺類藥物主要殺滅革蘭氏陽性及陰性菌, BLM主要對革蘭氏陽性菌、少數(shù)革蘭氏陰性菌和非典型病原體產(chǎn)生抑菌作用[21], 兩者聯(lián)用能擴(kuò)大抗菌譜，且能覆蓋老年 SCAP的主要致病菌，適用于較多CAP患者的經(jīng)驗性抗感染治療，盡可能避免初始治療失敗[29]。

2.2 協(xié)同殺菌作用

BLM主要濃集于肺組織[18], 可以抑制細(xì)菌生物被膜的形成，破壞病原菌的細(xì)胞壁; β-內(nèi)酰胺類藥物主要分布在血液中，發(fā)揮其強大的殺菌作用; 二者作用相輔相成[18]。給藥順序會影響患者的預(yù)后, β-內(nèi)酰胺類藥物治療CAP前給予BLM可縮短臨床穩(wěn)定時間、住院時間[30], 有效的給藥方式是先給予β-內(nèi)酰胺類藥物，而后再給予BLM, 或考慮存生物被膜的情況下，在給予足量的β-內(nèi)酰胺類抗生素之前先給予低于最小抑菌濃度的BLM。

2.3 免疫調(diào)節(jié)作用

CAP誘導(dǎo)了顯著的局部肺和全身炎癥反應(yīng)[31], BLM可在不同水平(細(xì)胞因子、炎癥細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞)上且不依賴于抗菌活性而調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[2, 10, 32], 可以抑制趨化因子(如IL-8/CXCL8)和促炎細(xì)胞因子[白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-12(IL-12)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等]的分泌，或增加抗炎細(xì)胞因子[干擾素、白細(xì)胞介素-10(IL-10)等受體拮抗劑][10, 32]。BLM對呼吸道結(jié)構(gòu)細(xì)胞的影響主要是減少內(nèi)皮和上皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞凋亡增加，減少炎癥細(xì)胞在肺泡腔的積累，改善內(nèi)皮的完整性以及減少炎癥細(xì)胞的跨內(nèi)皮遷移[32]。BLM的有益作用可能是通過減輕與快速釋放細(xì)胞壁成分和抗生素針對細(xì)菌細(xì)胞壁產(chǎn)生的其他細(xì)菌毒素相關(guān)的過度炎癥反應(yīng), BLM可能降低β-內(nèi)酰胺類藥物相關(guān)的肺炎癥反應(yīng)的有害影響[30], BLM可明顯改善CAP的再入院率、住院時間、病死率等，而喹諾酮類藥物無上述效果[11, 29], BLM較氟喹諾酮聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類藥物可明顯降低肺炎鏈球菌肺炎并全身炎癥高反應(yīng)CAP患者的30 d病死率[10], 具有重要的免疫調(diào)節(jié)意義[10-11, 29]。

3 β-內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)合BLM治療CAP面臨的挑戰(zhàn)

3.1 實際治療不足

臨床上抗生素的選擇在不同程度上依賴經(jīng)驗判斷，指南[11, 29]建議應(yīng)聯(lián)合治療的部分CAP患者(尤其是老年患者)仍選擇β-內(nèi)酰胺類藥物單藥治療，未覆蓋非典型病原體，應(yīng)視為治療不足[29], 治療失敗風(fēng)險顯著增加，使CAP病情遷延不愈或急劇惡化，甚至死亡[11]。

3.2 心血管事件

研究[19]表明BLM的使用與不良心血管事件有關(guān)，肺炎本身也是不良心臟事件的“觸發(fā)器”[12], 靜脈用紅霉素明顯增加了心臟事件的風(fēng)險，幾乎全是新的或惡化的心力衰竭發(fā)作，紅霉素還是一種促心律失常藥物，可能導(dǎo)致從自限性心律失常發(fā)展到嚴(yán)重心律失?；蚣舛伺まD(zhuǎn)，從而導(dǎo)致局部缺血、失代償性心力衰竭，阿奇霉素組的心肌梗死發(fā)生率可有輕微的增加[19]。

3.3 耐藥

BLM耐藥已經(jīng)在世界范圍內(nèi)存在了21年[33], 一項多中心研究[27]指出美國多地肺炎鏈球菌BLM總體耐藥率為39.5%, 呼吸道分離株BLM耐藥率高達(dá)47.0%, 門診耐藥較住院更為常見。肺炎支原體的耐藥率在亞洲極高，肺炎支原體對BLM耐藥是中國CAP的重要特點[33], 中國很多地區(qū)的肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎支原體等對BLM的耐藥比率逐年上升[34]。國內(nèi)的前瞻性、多中心研究[33]指出，阿奇霉素和紅霉素的耐藥率分別高達(dá)72.0%和80.0%, 米諾環(huán)素、四環(huán)素和喹諾酮類藥物無耐藥跡象，故對于高度疑似肺炎支原體肺炎的患者，初始抗菌治療效果不佳者可考慮選用四環(huán)素類、米諾環(huán)素或呼吸喹諾酮。近期研究[21]新制備的BLM, 首次對多重耐藥革蘭氏陰性菌顯示出臨床相關(guān)的抗菌活性，為CAP的抗菌治療提供了更多可能。了解各個地區(qū)病原菌及其耐藥性，可為經(jīng)驗性治療提供理論依據(jù)，避免抗生素的濫用，減少耐藥菌的產(chǎn)生[24]?？焖贆z測耐藥相關(guān)基因突變將使及時開出替代抗菌素方案的處方成為可能，特別是在持久性或復(fù)發(fā)性肺炎支原體感染的情況下[35]。

3.4 安全性和耐受性

β-內(nèi)酰胺類藥物治療可能與過敏不良事件、胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)[16], BLM最頻繁的副作用是胃腸道反應(yīng)[4], 停止治療和腹瀉更頻繁[14]。這兩類藥物通常是安全的且耐受性良好，但可在易感人群中發(fā)生不尋常的、嚴(yán)重的副作用，可能是致殘的、永久性的甚至是致命的[16]。

4 總 結(jié)

BLM治療符合指南建議的CAP患者，可降低CAP、SCAP患者的病死率、再入院率，重視臨床經(jīng)驗的同時，遵從CAP指南并個體化考量，綜合評估各個患者的年齡、基礎(chǔ)疾病、臨床特點、病情嚴(yán)重程度、肝腎功能、既往用藥史、實驗室及影像學(xué)檢查等情況，平衡BLM治療潛在優(yōu)勢與潛在的不良心臟事件風(fēng)險、耐藥率[12], 考慮抗菌治療的有效性、成本效益、風(fēng)險獲益平衡及患者的價值觀及個人喜好[5], 同時嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，盡量避免或減少毒副反應(yīng)、耐藥菌的產(chǎn)生、二重感染等不良后果，對符合條件的CAP患者進(jìn)行及時和適當(dāng)?shù)目股刂委?，以改善CAP患者的預(yù)后。