血清缺氧誘導(dǎo)因子-1α、腎上腺髓質(zhì)素前體、甘膽酸水平與老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者肺功能損傷進(jìn)展的相關(guān)性

蔣和平, 王 勱, 吳國榮, 王麗東

(江蘇省常州市金壇區(qū)人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科, 江蘇 常州, 213200)

慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期(AECOPD)發(fā)病率較高，研究[1]顯示其發(fā)病率可達(dá)2.74%以上。AECOPD的發(fā)生會(huì)損傷患者的肺功能，增加患者不良心肺結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)免疫功能低下的老年患者，可加其重肺功能損害，對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不利影響[2]。因此，探尋一種可以評(píng)估AECOPD患者肺功能損傷加重的有效方式尤為重要。血清指標(biāo)檢測具有方便快捷的特點(diǎn)，或可為AECOPD患者的病情提供指導(dǎo)[3]。血清缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)與缺氧、缺血性疾病關(guān)系密切，且可對(duì)肺泡上皮細(xì)胞產(chǎn)生損傷[4]。腎上腺髓質(zhì)素前體(pro-ADM)被證實(shí)參與肺部感染的發(fā)生發(fā)展，且可反映呼吸困難、肺部感染的嚴(yán)重程度[5]。甘膽酸(CG)作為一項(xiàng)可有效反映肝臟功能的指標(biāo)，可誘導(dǎo)、加重炎癥反應(yīng)，加重肺部損傷程度[6]。由此推測，血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平可能與AECOPD患者的病情、預(yù)后具有一定關(guān)系。目前，關(guān)于HIF-1α、pro-ADM、CG水平與老年AECOPD患者肺功能損傷加重的相關(guān)性研究較少?；诖?，本研究分析血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平與老年AECOPD患者肺功能損傷加重的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取2019年2月—2020年2月收治的91例老年AECOPD患者為研究對(duì)象。其中男56例，女35例; 年齡61～83歲，平均(71.88±5.60)歲; 體質(zhì)量指數(shù)(BMI)18.05～24.89 kg/m2, 平均(21.14±1.71)kg/m2; 肺功能Gold分級(jí)[7]: 1級(jí)21例, 2級(jí)56 例, 3級(jí)14例。樣本量計(jì)算參考孫振球主編研究生教材《醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)(第4版)》，率的估算與假設(shè)試驗(yàn)公式如下:n=Z2α/2π(1-π)/δ2, ?、耦愶L(fēng)險(xiǎn)概率α=0.05, Ⅱ類風(fēng)險(xiǎn)概率β=0.10,Z2α/2=0.327 6, 產(chǎn)后母乳喂養(yǎng)成功率π取0.5(此時(shí)獲得樣本量最大，可以確保研究的準(zhǔn)確性)，允許誤差(δ)0.03, 得總樣本量n=91例。

納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(shí)(2017年更新版)》[8]中AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn)者; ② 年齡>60歲者; ③ 存在發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀者; ④ 初診AECOPD者; ⑤ 完成治療者; ⑥合并糖尿病且血糖得到控制患者; ⑦ 合并高血壓且血壓得到控制患者; ⑧ 近期(3個(gè)月內(nèi))未使用免疫抑制劑者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 合并惡性腫瘤者; ② 合并心、腎等其他重要臟器功能不全者; ③ 合并內(nèi)分泌、血液、免疫系統(tǒng)疾病中對(duì)肺功能造成影響的疾病患者; ④ 合并精神障礙無法配合研究者; ⑤ 出院后未進(jìn)行家庭氧療者; ⑥ 藥物使用依從性差者。

本研究患者與家屬均知情且自愿簽署同意書。本研究經(jīng)江蘇省常州市金壇區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 方法

1.2.1 基線資料收集方法: 比較基線資料，包括性別、年齡、BMI、肺功能Gold分級(jí)等。

1.2.2 血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)檢測方法: 入院時(shí)，采集3 mL空腹靜脈血, 1 000轉(zhuǎn)/min, 離心半徑10 cm, 離心10 min, 使用全自動(dòng)生化分析儀，以免疫發(fā)光法測定血清HIF-1α水平，以雙抗體夾心法測定pro-ADM, 全自動(dòng)生化法測定CG水平。

1.2.3 肺功能損傷加重評(píng)價(jià)方法: 治療后1 d, 評(píng)估患者肺損傷程度，隨訪1年評(píng)估肺損傷程度，統(tǒng)計(jì)患者治療后1年肺功能損傷程度，參照《關(guān)于臨床肺功能分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)的探討》[9], 將肺功能損傷程度較治療后1 d加重的患者納入肺功能損傷加重組，將肺功能損傷程度較治療后1 d減輕或不變的患者納入肺功能損傷未加重組。肺功能損傷程度: 肺功能輕度下降為第1秒用力呼氣量(FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%, 第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)≥80%; 中度下降為FEV1/FVC<70%, FEV1%≥30%～<80%; 重度下降為FEV1/FVC<70%, FEV1%<30%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 肺功能損傷加重情況及基線資料比較

91例AECOPD患者中, 68例患者肺功能損傷未加重(肺功能損傷未加重組), 23例患者肺功能損傷加重(肺功能損傷加重組)，占比為25.27%(23/91)。比較2組性別、年齡、BMI、肺功能 Gold 分級(jí)、吸煙史及出院后急性發(fā)作次數(shù)、再入院次數(shù)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 肺功能損傷加重組血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平高于肺功能損傷未加重組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組基線資料和肺功能損傷加重情況比較

2.2 血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平影響AECOPD患者肺功能損傷加重的Logistic回歸分析

2.2.1 二元Logistic回歸分析: 將血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平作為協(xié)變量，將AECOPD患者肺功能損傷加重情況作為因變量(1=肺功能損傷加重, 0=肺功能損傷未加重)，經(jīng)二元Logistic回歸分析顯示，血清HIF-1α、pro-ADM、CG表達(dá)水平高可能是AECOPD患者肺功能損傷加重的影響因素(OR>1,P<0.05)。見表2。

表2 血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平影響AECOPD患者肺功能損傷加重的Logistic回歸分析

2.2.2 多元回歸分析: 將血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平作為協(xié)變量，將AECOPD患者肺功能損傷加重情況作為因變量(1=肺功能損傷加重, 0=肺功能損傷未加重)，同時(shí)將其他基線資料(性別、年齡等)納入，校正其他基線資料帶來的影響，并構(gòu)建多元回歸模型行多因素分析發(fā)現(xiàn)，血清HIF-1α、pro-ADM、CG表達(dá)水平高是AECOPD患者肺功能損傷加重的影響因素(OR>1,P<0.05)。見表3。

表3 血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平影響AECOPD患者肺功能損傷加重的多元回歸分析結(jié)果

2.3 血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平預(yù)測AECOPD患者肺功能損傷加重

血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平預(yù)測AECOPD患者肺功能損傷加重風(fēng)險(xiǎn)的AUC分別為0.834、0.907、0.903。見表4、圖1。

圖1 血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平預(yù)測AECOPD患者肺功能損傷加重的ROC曲線圖

表4 血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平對(duì)AECOPD患者肺功能損傷加重的預(yù)測效能

3 討 論

慢性阻塞性肺疾病患者急性加重由于吸煙、熬夜等外界刺激引起的感染造成，處于急性發(fā)作期可能會(huì)造成肺功能損傷加重，增加患者病死風(fēng)險(xiǎn)[10]。目前, AECOPD患者預(yù)后情況不佳，治療后仍存在較多患者出現(xiàn)肺功能損傷加重，應(yīng)分析AECOPD患者肺功能損傷加重的相關(guān)影響因素。

研究[11]表明, AECOPD患者預(yù)后情況不佳，發(fā)生預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)較高。本研究結(jié)果顯示, 91例AECOPD患者中, 23例患者肺功能損傷加重，占25.27%。由此可見，有必要分析對(duì)AECOPD患者肺功能損傷加重具有影響力的因子，并探索可有效預(yù)測肺功能損傷加重風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)。HIF-1α屬于低氧適應(yīng)性因子，對(duì)缺血、缺氧進(jìn)展具有促進(jìn)作用，而慢性阻塞性肺疾病患者的病情也與缺血缺氧聯(lián)系密切[12]。研究[13]表明，當(dāng)慢性阻塞性肺疾病患者病情加重時(shí), HIF-1α水平明顯上升。AECOPD患者存在炎癥反應(yīng)，病情嚴(yán)重患者缺血、缺氧情況加重，誘導(dǎo)和增加HIF-1α在血管內(nèi)皮、支氣管上皮細(xì)胞和肺泡中的表達(dá)，從而引起血清HIF-1α水平的上調(diào)[14]。作為缺血、缺氧性疾病的相關(guān)指標(biāo), HIF-1α能誘導(dǎo)和維持機(jī)體的缺血、缺氧環(huán)境, HIF-1α水平的升高會(huì)造成平滑肌細(xì)胞痙攣，擴(kuò)大肺泡上皮細(xì)胞損害，使AECOPD患者的肺通氣障礙加重，肺功能損傷惡化[15]。此外, HIF-1α水平上升所誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激性損傷，會(huì)造成患者出現(xiàn)多器官功能障礙，加重肺功能損傷[12]。研究[16]發(fā)現(xiàn), pro-ADM與感染的進(jìn)程具有緊密聯(lián)系。促炎因子隨AECOPD患者病情的加重而升高，誘導(dǎo)pro-ADM廣泛合成，并促進(jìn)pro-ADM的表達(dá)，提高血清pro-ADM水平[17]。同時(shí)，病情更為嚴(yán)重的AECOPD患者可能肺部受到損害，同時(shí)由于缺血、缺氧引起多臟器損傷，肺、腎臟清除pro-ADM的能力有所降低，造成了血清pro-ADM水平的升高[18]。CG是常見的反映肝臟受損的指標(biāo)，具有較高的靈敏度和特異度[19]。AECOPD病情嚴(yán)重時(shí)，可造成上皮細(xì)胞損害、血氧灌注量降低等，誘導(dǎo)機(jī)體內(nèi)CG釋放，增加血清CG表達(dá)水平[20]。因此，本研究中肺功能損傷加重組患者血清CG水平更高。此外, CG水平的升高可能也會(huì)對(duì)AECOPD患者的病情產(chǎn)生負(fù)面影響。CG分泌增加會(huì)對(duì)肝膽細(xì)胞產(chǎn)生劇烈的刺激，損傷肝臟的解毒與代謝能力[21-22]。故血清HIF-1α、pro-ADM、CG表達(dá)水平高可能與老年AECOPD患者肺功能相關(guān)。

本研究中，肺功能損傷加重組血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平高于肺功能損傷未加重組，初步提示上述血清因子可能參與了老年AECOPD肺功能損傷加重。為明確血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平對(duì)AECOPD患者肺功能損傷加重的影響和預(yù)測價(jià)值，本研究初步對(duì)比了肺功能損傷加重組與肺功能損傷未加重組基線資料及血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平，并行二元Logistic回歸分析后，建立多元回歸模型行多因素分析，結(jié)果顯示，血清HIF-1α、pro-ADM、CG表達(dá)水平高可影響老年AECOPD患者肺功能損傷加重情況，且經(jīng)ROC曲線證實(shí)，血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平對(duì)老年AECOPD患者肺功能損傷加重風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值均較好。但本研究仍存在一定局限性，即AECOPD患者HIF-1α、pro-ADM、CG水平可能會(huì)受吸煙、感染等各種因素的影響而變化。

綜上所述，血清HIF-1α、pro-ADM、CG表達(dá)水平高可能與老年AECOPD患者肺功能相關(guān)，可增加肺功能損傷加重風(fēng)險(xiǎn)。早期檢測血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平可預(yù)測老年AECOPD患者肺功能損傷加重情況，通過針對(duì)性干預(yù)，可能有利于改善老年AECOPD患者預(yù)后。