基于微生物-腸-腦軸理論中醫(yī)調(diào)節(jié)腸道菌群治療失眠研究進(jìn)展*

黃倩，曾霖，王高祥，李惠林，3

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，深圳 518033；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京 210000；3.深圳市中醫(yī)院內(nèi)分泌科，深圳 518033）

失眠是一種常見(jiàn)的睡眠障礙。數(shù)據(jù)顯示，全世界約10%～50%的成年人被失眠困擾[1]。研究表明，失眠與肥胖、2型糖尿病、心血管疾病等多種疾病的發(fā)生和進(jìn)展相關(guān)[2-4]。近年來(lái)，隨著微生物-腸-腦軸研究的深入，腸道微生物菌群失調(diào)已被證實(shí)與阿爾茲海默癥、焦慮癥、抑郁癥、神經(jīng)性厭食癥、帕金森病等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)[5]，而基于微生物-腸-腦軸對(duì)此類(lèi)疾病進(jìn)行干預(yù)已成為研究熱點(diǎn)。研究顯示，此類(lèi)疾病多與睡眠障礙共病[6]。且已有研究證實(shí)，腸道菌群可通過(guò)腸-腦軸調(diào)節(jié)睡眠[7]。這正與中醫(yī)學(xué)“胃不和則臥不安”“心與小腸相表里”等理論相契合。本文以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)，闡述基于微生物-腸-腦軸理論失眠的中醫(yī)治療，以期為中醫(yī)藥治療失眠的機(jī)制研究提供新的思路。

1 微生物-腸-腦軸

1.1 腸道微生物 人體微生物群是定居于體內(nèi)和體表數(shù)萬(wàn)億微生物的總稱(chēng)，例如細(xì)菌、古生菌、真核生物、真菌和病毒及其基因[8-9]。成年人體內(nèi)約存在1 kg的細(xì)菌，約等于人大腦的質(zhì)量。人體腸道中約含有103～104種微生物，其細(xì)菌總數(shù)大約是人體細(xì)胞總數(shù)的10倍左右，這些微生物所包含的基因是人類(lèi)編碼基因的100倍，被稱(chēng)為人體的“第二基因組”[10]，其中，擬桿菌門(mén)和厚壁菌門(mén)是最常見(jiàn)的腸道菌屬，約占整個(gè)菌群的3/4[11]。腸道微生物的細(xì)菌種類(lèi)和分布存在著個(gè)體差異，且同一個(gè)體在成長(zhǎng)的不同階段菌群種類(lèi)和分布也不盡相同[12]。除此之外，飲食、運(yùn)動(dòng)、藥物、壓力、環(huán)境等因素均可對(duì)腸道菌群產(chǎn)生影響[13]。腸道菌群已被證實(shí)能通過(guò)多種途徑來(lái)調(diào)控機(jī)體健康和大腦功能。研究表明，腸道微生物能通過(guò)參與食物消化分解[14]、調(diào)節(jié)膽汁酸代謝[15]、抵抗病原菌入侵[16]、參與免疫應(yīng)答[17]等方面影響宿主健康。

1.2 腸-腦軸 早在20世紀(jì)初就有外國(guó)學(xué)者意外發(fā)現(xiàn)馬的腦和小腸中都含一種活性相同的P物質(zhì)，它能刺激兔的離體空腸平滑肌收縮，成為“腸-腦理論假說(shuō)”的最早依據(jù)。腸-腦軸指存在于腸與腦之間的一種復(fù)雜的神經(jīng)免疫內(nèi)分泌聯(lián)系，包括從腦到腸的下行通路（主要為交感和副交感傳出神經(jīng)元、腎上腺皮質(zhì)和髓質(zhì)分泌激素等）和從腸到腦的上行通路[18]。過(guò)去研究者們主要把注意力集中在了腸-腦軸與食物消化和飽腹感的關(guān)系研究上[19-20]，但是近年來(lái)，越來(lái)越多的研究者開(kāi)始關(guān)注腸-腦軸的雙向調(diào)節(jié)通路對(duì)于高級(jí)認(rèn)知功能和心理作用上[21-22]。而今，腸-腦軸作為心理疾病和認(rèn)知功能障礙性疾病治療的新靶點(diǎn)而備受關(guān)注，而調(diào)節(jié)腸道菌群穩(wěn)態(tài)則有望成為許多疾病治療的新方向。

1.3 微生物-腸-腦軸 盡管微生物-腸-腦軸理論相對(duì)年輕，但微生物對(duì)宿主健康的關(guān)鍵作用已被越來(lái)越多的人關(guān)注和接受。研究表明，腸道微生物主要通過(guò)以下3條通路產(chǎn)生雙向信息流來(lái)影響大腦功能。首先是免疫調(diào)節(jié)通路。腸道既是人體的消化器官，也是免疫器官，腸黏膜有重要的免疫作用，是對(duì)外來(lái)病原體的重要防御屏障。腸道微生物通過(guò)免疫調(diào)節(jié)通路與免疫細(xì)胞相互作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、前列素E2等的分泌從而影響大腦功能[23]。其次是神經(jīng)內(nèi)分泌通路。腸道包含了超過(guò)20種神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，這些細(xì)胞構(gòu)成了人體最大的內(nèi)分泌器官[24]。腸道菌群能夠通過(guò)調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇、色氨酸、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)的分泌影響下丘腦-垂體-腎上腺軸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。最后是迷走神經(jīng)通路。解剖學(xué)研究證實(shí)，腸肌叢的感覺(jué)神經(jīng)元暴露在腸道微生物群中，這些神經(jīng)元與腸道中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元形成突觸接觸，參與調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)和腸道激素分泌[25]。此外，腸道神經(jīng)系統(tǒng)還與迷走神經(jīng)形成突觸連接，將腸道與大腦連接起來(lái)，構(gòu)成了一條信息傳遞通路，稱(chēng)之為腸道微生物-腸道神經(jīng)系統(tǒng)-迷走神經(jīng)-大腦通路。此外，腸道微生物產(chǎn)生的神經(jīng)毒性代謝產(chǎn)物如右旋乳酸和氨可能通過(guò)迷走神經(jīng)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而影響大腦功能、應(yīng)激反應(yīng)和睡眠結(jié)構(gòu)[26-27]。

2 腸道菌群與失眠的關(guān)系

失眠的發(fā)生與基因、生物化學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫和社會(huì)心理等因素相關(guān)[28]。近年來(lái)，已有大量研究證實(shí)腸道菌群和睡眠有關(guān)。Thaiss等[29]發(fā)現(xiàn)通過(guò)擾亂小鼠睡眠模式能夠改變其腸道菌群的結(jié)構(gòu)和多樣性，而Reynolds等[30]在睡眠不足的倒班工人身上也獲得類(lèi)似發(fā)現(xiàn)。Hua等[31]發(fā)現(xiàn)患有睡眠障礙的自閉癥患兒糞便中部分菌屬的豐度下降，3-羥基丁酸和褪黑激素水平下降，5-羥色胺水平增加，這些變化反過(guò)來(lái)又可能加重自閉癥兒童的睡眠問(wèn)題和自閉癥情況。調(diào)節(jié)腸道菌群已被證實(shí)能夠延長(zhǎng)失眠患者睡眠時(shí)間、改善睡眠質(zhì)量[32-33]。目前關(guān)于睡眠與腸道菌群的關(guān)系機(jī)制尚不十分明確。有學(xué)者認(rèn)為腸道菌群影響睡眠的原因可能與晝夜節(jié)律及生物鐘基因相關(guān)。人體晝夜節(jié)律主要由基因“生物鐘”、蛋白“生物鐘”及神經(jīng)元“生物鐘”共同控制。生物鐘也叫生物節(jié)律，指的是生物體隨時(shí)間呈現(xiàn)出周期變化的一種現(xiàn)象，包括生理、行為及形態(tài)結(jié)構(gòu)等，而晝夜節(jié)律作為生物鐘大家族中的一員，是一種以接近晝夜24 h為周期的、普遍存在于生命體內(nèi)的節(jié)律性的生理生化和行為活動(dòng)[34]。在人體中，Cryptochrome（CRYs）、Period proteins（PERs）、CLOCK 和 BMAL1 這 4 種基因共同影響著人體的周期性變化，如血壓、體溫和睡眠周期，其中CLOCK和BMAL1在白晝占據(jù)優(yōu)勢(shì)，而CRYs和PERs在夜間呈現(xiàn)出高表達(dá)狀態(tài)[35]。人體生物鐘調(diào)控著包括新陳代謝在內(nèi)的許多生物活動(dòng)。而腸道菌群在菌群結(jié)構(gòu)和功能上也存在一定的晝夜節(jié)律，此即為“微生物鐘”，這種晝夜節(jié)律主要表現(xiàn)在菌群數(shù)量及組成、菌群定植位置和菌群功能等方面。另有報(bào)道發(fā)現(xiàn)通過(guò)對(duì)小鼠晝夜節(jié)律進(jìn)行嚴(yán)格控制，梭菌門(mén)、乳桿菌門(mén)和擬桿菌門(mén)的菌群豐度存在著明顯晝夜節(jié)律，而這些菌群約占人體腸道菌群的60%[36]。研究表明，腸道微生物的自然節(jié)律可能受很多因素影響，就小鼠而言，主要包括分子鐘基因缺陷、高脂飲食、限制性進(jìn)食、晝夜節(jié)律變化等[36-39]。另有研究發(fā)現(xiàn)，擬桿菌門(mén)和厚壁菌門(mén)作為人體中最常見(jiàn)的腸道菌屬，其豐度的節(jié)律變化不僅與食物攝入節(jié)律和飲食結(jié)構(gòu)相關(guān)[29，40]，而且與人體生物鐘相關(guān)[38]。人體的生物鐘與微生物鐘是協(xié)同起效的。Liang等[37]發(fā)現(xiàn)被敲除掉BMAL1基因的小鼠腸道微生物的節(jié)律被破壞，糞便中菌群豐度也發(fā)生改變。

3 基于微生物-腸-腦軸干預(yù)失眠的中醫(yī)理論基礎(chǔ)

中醫(yī)學(xué)稱(chēng)失眠為“不得眠”“不得臥”“不寐”“目不瞑”等。其病機(jī)總歸為“陰陽(yáng)失調(diào)”，或陰虛不能納陽(yáng)，或陽(yáng)盛不得入于陰。

3.1 中醫(yī)學(xué)中腦與五臟六腑的雙向調(diào)節(jié)理論 中國(guó)古代醫(yī)家很早便認(rèn)識(shí)到腦與五臟六腑的雙向調(diào)節(jié)作用?！鹅`樞·口問(wèn)》曰：“心者，五藏六府之主也。故悲哀愁憂則心動(dòng)，心動(dòng)則五藏六府皆搖?！鼻逦沂玖四X對(duì)五臟六腑的下行調(diào)控作用。而關(guān)于五臟六腑對(duì)腦的上行調(diào)控亦早有論述。如《清代名醫(yī)類(lèi)案·精華陳良夫醫(yī)案》云：“心火欲其下降，腎水欲其上升，其寤寐如常矣?！薄镀諠?jì)本事方》曰：“平人肝不受邪，故臥則魂歸于肝，神靜而得寐?！贝送?，《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“胃足陽(yáng)明之脈……是動(dòng)則病灑灑振寒……心欲動(dòng)，獨(dú)閉戶塞牖而處。甚則欲上高而歌，棄衣而走，賁響腹脹，是為骭厥。”提示古人認(rèn)為精神狀態(tài)異常不僅與心失神明相關(guān)，亦與陽(yáng)明胃病變關(guān)系密切。

3.2 中醫(yī)學(xué)中失眠與腦-腸軸關(guān)系的理論基礎(chǔ)

3.2.1 “胃不和則臥不安”理論 關(guān)于失眠與胃的關(guān)系古代醫(yī)家亦有認(rèn)識(shí)?！端貑?wèn)·逆調(diào)論》“胃不和則臥不安”理論奠定了胃在失眠中的生理病理基礎(chǔ)?！拔覆缓蛣t臥不安”原指胃陽(yáng)明氣逆有喘而不能安臥的癥狀[41]。后經(jīng)歷代醫(yī)家對(duì)其延伸和發(fā)展，才逐漸應(yīng)用于失眠的治療。到明清時(shí)期，通過(guò)調(diào)節(jié)脾胃來(lái)治療失眠的理論趨于成熟，如清末名醫(yī)張聿清《醫(yī)案》曰：“胃為中樞，升降陰陽(yáng)，于此交通，此坎離之即濟(jì)也。水火不濟(jì)，不能成寐，人盡知之。不知水火不濟(jì)，非水火不欲濟(jì)也，有阻我水火相交之道者，中樞是也[42]?！标U述了胃作為人體全身氣機(jī)升降之中樞對(duì)睡眠至關(guān)重要的作用。由于小腸、大腸在位置上與胃腑緊密相連，在功能上與胃共同完成食物的受納、腐熟和運(yùn)化。因此，古代胃腸常統(tǒng)稱(chēng)作胃，正如《靈樞·本輸》中提到：“大腸小腸，皆屬于胃，是足陽(yáng)明也”。而《傷寒論·陽(yáng)明病篇》中所述之“胃家”便是此意[43]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，食物的消化吸收不僅依賴脾胃的運(yùn)化，和小腸的受盛化物和泌別清濁功能密不可分，除此之外，大腸的傳導(dǎo)和主津功能也十分重要。因此，從廣義上講，由于各種原因引起的腸道功能紊亂、腸道菌群失調(diào)在某種意義上說(shuō)，也可歸為中醫(yī)學(xué)“胃不和”范疇。從經(jīng)絡(luò)循行來(lái)看，足陽(yáng)明胃經(jīng)在目?jī)?nèi)眥與足太陽(yáng)膀胱經(jīng)相交，又與陰陽(yáng)蹺脈在目下及口角之旁分別交會(huì)，所以陽(yáng)明逆則蹺脈亦滿，陰陽(yáng)不相交順，故不得眠。眾所周知，腦腸肽是廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及胃腸神經(jīng)系統(tǒng)的肽類(lèi)物質(zhì)，既可調(diào)節(jié)睡眠周期變化，又可調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)功能。正常情況下，這類(lèi)物質(zhì)在體內(nèi)保持平衡狀態(tài)，如若這種平衡被打破，則可出現(xiàn)機(jī)體病理生理的一系列改變，導(dǎo)致失眠。也就是說(shuō)腦-腸軸的失衡可能是“胃不和則臥不安”的病理生理基礎(chǔ)，腦腸肽分泌失衡是失眠與胃腸道功能障礙性疾病共病的物質(zhì)基礎(chǔ)[44]。

3.2.2 失眠與脾的關(guān)系理論 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，脾的功能正常與否亦與睡眠有直接關(guān)系。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》，“治療失眠第一方”半夏秫米湯即是健運(yùn)脾胃治療失眠之方，方?jīng)Q瀆壅塞，交通陰陽(yáng)?！额?lèi)證治裁·不寐》說(shuō)：“思慮傷脾，脾血虧損，經(jīng)年不寐”。一方面，脾胃運(yùn)化不利，氣血生化不足，不能上奉于心，故有失眠。另一方面，脾主運(yùn)化，脾胃功能失調(diào)，水濕運(yùn)化不利，聚濕成痰，或水谷失于運(yùn)化，積食填脘，日久蘊(yùn)而化熱，痰熱上擾心神，亦可見(jiàn)失眠。

3.2.3 “心與小腸相表里”理論 中醫(yī)學(xué)有“心與小腸相表里”的認(rèn)識(shí)。在經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)中，心屬手少陰經(jīng)，小腸屬手太陽(yáng)經(jīng)，心與小腸通過(guò)所屬經(jīng)絡(luò)的循行形成表里相合關(guān)系?！端貑?wèn)·痞論》曰：“心主身之血脈”，指心氣推動(dòng)血液在經(jīng)脈內(nèi)運(yùn)行的生理功能。心陽(yáng)之溫煦，心血之濡養(yǎng)，有助于小腸的受盛化物和泌別清濁功能的正常；同時(shí)小腸的受盛化物，可促進(jìn)水谷精微物質(zhì)和水液的吸收，其中濃厚部分經(jīng)脾氣轉(zhuǎn)輸于心，奉心化赤以養(yǎng)其心脈，使心有所主[45]。中醫(yī)學(xué)中將心的生理功能歸結(jié)為“心藏神”，指心具有主宰五臟六腑、形體官竅的一切生理活動(dòng)和精神意識(shí)思維活動(dòng)。心藏神的功能正常，則小腸的正常生理功能才能得以發(fā)揮。病理上，心經(jīng)有熱下移小腸，可見(jiàn)小便短赤、澀痛，小便帶血等癥。反之，小腸有熱亦可循經(jīng)上炎于心，可見(jiàn)心煩、失眠等，如《王氏醫(yī)存·卷八》言：“小腸熱皆上行，故不能眠也”；《靈樞·大惑論》云：“此人腸胃大而皮膚濕，而分肉不解焉，故多臥矣。其腸胃小，皮膚滑以緩，分肉解利，衛(wèi)氣之留于陽(yáng)也久，故少瞑焉”。[46]同時(shí)，如若小腸虛寒，其受盛化物和泌別清濁功能失司，水谷精微生化不足，心血不得以濡養(yǎng)心脈，日久心脈失養(yǎng)，則見(jiàn)失眠，如《備急千金要方》所載心小腸俱實(shí)、俱虛之證：“病若頭痛身熱，大便難，心腹煩滿，不得臥。

綜上，中醫(yī)學(xué)關(guān)于心（腦）與五臟六腑的雙向調(diào)節(jié)理論及失眠與各臟腑的關(guān)系理論正與文章所論失眠與腸-腦軸理論相契合，為中醫(yī)基于微生物-腸-腦軸理論治療失眠提供了理論依據(jù)。

4 中醫(yī)基于微生物-腸-腦軸理論治療失眠

基于中醫(yī)學(xué)對(duì)腸、腦關(guān)系及失眠的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)中醫(yī)基于微生物-腸-腦軸治療失眠的療效和機(jī)制進(jìn)行了進(jìn)一步研究，現(xiàn)綜述如下。

4.1 中藥單藥 眾所周知，酸棗仁是臨床中治療失眠的最常用中藥之一，具有寧心安神，養(yǎng)肝，斂汗生津的功效。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者已從酸棗仁中分離鑒定的化學(xué)成分超過(guò)130種，包括皂苷類(lèi)、黃酮類(lèi)、生物堿類(lèi)和脂肪酸類(lèi)等[47]?，F(xiàn)代藥理研究表明，皂苷類(lèi)成分是酸棗仁起鎮(zhèn)靜催眠的主要活性成分[48]。崔小芳等[49]通過(guò)對(duì)腸道菌群樣品進(jìn)行高通量測(cè)序發(fā)現(xiàn)酸棗仁總皂苷能調(diào)控失眠病人的腸道菌群，增加其群落多樣性；在門(mén)水平上，經(jīng)酸棗仁總皂苷干預(yù)后，失眠病人腸道菌群有趨向正常腸道菌群發(fā)展的趨勢(shì)，從而推斷，酸棗仁總皂苷干預(yù)失眠可能是通過(guò)腸-腦軸調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)實(shí)現(xiàn)的。小檗堿也稱(chēng)為黃連素，是中藥黃連的主要成分。王慧等[50]研究發(fā)現(xiàn)小檗堿不僅能夠調(diào)節(jié)睡眠剝奪大鼠腸道菌群紊亂，而且能拮抗輔助性T細(xì)胞17（Thl7）和調(diào)解性T細(xì)胞（Treg）的失衡，這對(duì)于維持腸道免疫的動(dòng)態(tài)平衡是非常重要的。姜黃素是從姜科、天南星科等植物的根莖中提取的一種酸性多酚化合物，具有良好的抗炎及抗腫瘤作用。研究表明，姜黃素能在一定程度上調(diào)整睡眠剝奪大鼠因應(yīng)激引起的腸道菌群紊亂，增加腸道有益菌的量，減少腸道有害菌的量，增加腸道菌總量[51]。

4.2 中藥復(fù)方 酸棗仁湯是臨床常用調(diào)控失眠方劑之一，主治虛勞病不得眠，方能養(yǎng)血安神、清熱除煩?，F(xiàn)代研究已證實(shí)酸棗仁湯在鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮和抗驚厥等方面具有顯著療效[52]。任曉宇等[53]通過(guò)從腸道菌群角度研究酸棗仁湯對(duì)慢性睡眠剝奪小鼠的影響發(fā)現(xiàn)，酸棗仁湯能夠調(diào)整睡眠剝奪應(yīng)激引起的特定腸道菌紊亂，增加腸道有益菌數(shù)量，減少有害菌數(shù)量，改善腸道菌群結(jié)構(gòu)。補(bǔ)中益氣湯由“補(bǔ)土派”李東垣創(chuàng)立，是具有健脾益氣功效的經(jīng)典方劑。趙春一等[54]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)中益氣湯能夠通過(guò)改變腸道菌群結(jié)構(gòu)而起到改善睡眠的效果，這種改變主要體現(xiàn)在維持腸道穩(wěn)態(tài)菌群的增多和腸道致病菌的減少，從而推測(cè)背后的機(jī)制可能與改變腸道菌群結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)腸道菌群代謝功能有關(guān)。交泰丸是用于治療心腎不交失眠癥的常用方，功能交通心腎、安神定志。Su等[55]研究發(fā)現(xiàn)交泰丸能顯著改善大鼠睡眠，機(jī)制可能與抑制腸-腦軸的炎癥、防止脂多糖（LPS）等通過(guò)微生物-腸-腦軸轉(zhuǎn)運(yùn)、降低腸道通透性等相關(guān)。天王補(bǔ)心丹是中醫(yī)滋養(yǎng)安神的經(jīng)典古方。楊希茜等[56]對(duì)經(jīng)天王補(bǔ)心顆粒干預(yù)后的圍絕經(jīng)期失眠女性的糞菌進(jìn)行檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，羅氏拜瑞氏菌、瘤胃球菌、普氏菌、蔗糖梭菌等占比減少，而普拉梭菌、擬桿菌、糞便擬桿菌、雙歧桿菌和乳酸菌占比較前增加，從而證實(shí)天王補(bǔ)心顆粒能通過(guò)調(diào)節(jié)圍絕經(jīng)期女性失眠患者紊亂的腸道菌群來(lái)發(fā)揮安神作用。柴胡加龍骨牡蠣湯出自《傷寒論》，方含小柴胡湯和桂枝湯，能和少陽(yáng)、調(diào)營(yíng)衛(wèi)，可使?fàn)I衛(wèi)運(yùn)行有常，少陽(yáng)樞機(jī)得轉(zhuǎn)，各臟功能有司，進(jìn)而陰陽(yáng)可交而安寐，是臨床治療失眠的常用方。陳弘婧等[57]研究發(fā)現(xiàn)，柴胡加龍骨牡蠣湯能通過(guò)增加睡眠剝奪大鼠腸道菌群的多樣性、調(diào)節(jié)腸球菌屬的豐度來(lái)發(fā)揮改善睡眠的作用。半夏瀉心湯出自《傷寒論》，源自半夏湯，即半夏秫米湯，臨床常用此方治療由于熱擾心神，臥而不安，或者是由于胃虛停飲，津液代謝障礙，飲多血少，血不養(yǎng)心所致失眠?，F(xiàn)代研究證實(shí)：半夏瀉心湯能夠保護(hù)胃腸黏膜[58]、調(diào)節(jié)腸道菌群[59-60]、調(diào)節(jié)多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)[61-62]。而5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)已被證實(shí)參與了睡眠周期變化和胃腸運(yùn)動(dòng)功能的調(diào)節(jié)[44]。百樂(lè)眠作為臨床中常用于治療失眠的中成藥之一，因其安全、有效且不良反應(yīng)小，長(zhǎng)久以來(lái)備受青睞。Wang等[63]研究發(fā)現(xiàn)百樂(lè)眠膠囊能夠顯著改善對(duì)氯苯丙氨酸誘導(dǎo)的失眠小鼠大腦及腸道糞便中5-羥色胺、γ-氨基丁酸、DA、NE等神經(jīng)遞質(zhì)的分泌水平，調(diào)節(jié)小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)組成，增加腸道菌群中有益菌占比。此外，駱杰偉等[64]通過(guò)高通量16S rDNA測(cè)序，探討不同中醫(yī)證型原發(fā)性失眠患者腸道菌群差異，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性失眠患者具有豐富的腸道菌群多樣性及不同的菌群結(jié)構(gòu)，而這些菌群多樣性及菌群結(jié)構(gòu)差異則可能影響著不同中醫(yī)證候的發(fā)生、發(fā)展及結(jié)局。該研究證實(shí)，parasutterella、擬桿菌屬、副擬桿菌屬等為失眠陰虛火旺證優(yōu)勢(shì)菌屬，這不僅證實(shí)了腸道菌群與失眠的相互關(guān)系，更為中醫(yī)辨證論治失眠提供了依據(jù)。

4.3 針灸治療 目前關(guān)于針灸基于腸-腦軸通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群治療失眠的研究還較少。Hong等[65]通過(guò)觀察失眠大鼠針灸干預(yù)后其睡眠和腸道菌群的變化，發(fā)現(xiàn)通過(guò)針刺百會(huì)、三陰交、神門(mén)等穴位能夠改善失眠大鼠的睡眠情況，且對(duì)腸道菌群穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)發(fā)揮積極作用，故而推斷針灸改善大鼠睡眠是基于腸-腦軸調(diào)節(jié)腸道菌群失穩(wěn)狀態(tài)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。針灸治療失眠具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，因此，加強(qiáng)針灸基于腸-腦軸調(diào)節(jié)腸道菌群治療失眠的相關(guān)理論、臨床及實(shí)驗(yàn)研究必將為針灸治療失眠提供新的方向。

5 總結(jié)

綜上所述，腸道微生物是溝通胃腸道與大腦的橋梁，符合中醫(yī)的整體思想。目前關(guān)于微生物通過(guò)腸-腦軸治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肥胖、2型糖尿病等疾病趨于成熟，但基于微生物-腸-腦軸理論通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)治療失眠的研究相對(duì)較少，機(jī)制尚不十分明確。相較西醫(yī)療效欠佳難以持久、停藥容易反復(fù)，且不良反應(yīng)相對(duì)較大，中醫(yī)藥治療失眠具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，且臨證重視心、腦、脾胃、大小腸等臟腑之間的相互關(guān)系，但尚需更多相關(guān)臨床和實(shí)驗(yàn)研究來(lái)明確中藥通過(guò)微生物-腸-腦軸治療失眠的機(jī)制。近年來(lái)，生物信息學(xué)和微生物基因組測(cè)序技術(shù)的不斷成熟為更深入地研究腸道菌群和疾病的關(guān)系提供技術(shù)支撐。當(dāng)下中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群治療失眠的研究尚欠成熟，結(jié)合代謝組學(xué)深入探討中醫(yī)藥對(duì)腸道微生態(tài)以及菌群代謝產(chǎn)物的調(diào)節(jié)作用及其機(jī)制，從多組分、多靶點(diǎn)的角度探求中藥治療失眠的生物學(xué)基礎(chǔ)，以期為中醫(yī)藥治療失眠的機(jī)制研究提供新的思路。