阿爾茨海默癥患者經(jīng)尼莫地平聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療后認知功能及氧化應激、炎性因子水平分析

周子樹 孫星亮

·臨床研究·

阿爾茨海默癥患者經(jīng)尼莫地平聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療后認知功能及氧化應激、炎性因子水平分析

周子樹*孫星亮

（魯山縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 平頂山 467300）

探討尼莫地平聯(lián)合鹽酸多奈哌齊在阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease，AD）中應用。選取我院82例AD患者，隨機數(shù)字表法分組，各41例。對照組采取尼莫地平，實驗組采取尼莫地平聯(lián)合鹽酸多奈哌齊。統(tǒng)計兩組療效相關指標。治療2個月后實驗組簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（Mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評分高于對照組（P＜0.05）；治療2個月后實驗組血清丙二醛（Malondialdehyde，MDA）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）水平低于對照組，谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-Px）水平高于對照組（P＜0.05）；兩組不良反應比較無顯著差異（P＞0.05）。尼莫地平聯(lián)合鹽酸多奈哌齊應用于AD患者，可調(diào)節(jié)氧化應激指標、炎性因子水平，改善認知功能，且安全性較高。

阿爾茨海默癥；尼莫地平；鹽酸多奈哌齊；氧化應激；炎性因子

調(diào)查顯示，我國目前約有600～800萬阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease，AD）患者，女性多于男性[1]。據(jù)統(tǒng)計，AD在65歲以上老年人群中發(fā)病率為3%～7%，同時年齡平均每增加6.1歲，其發(fā)病率升高1倍，85歲以后發(fā)病率達20%～30%[2]。西醫(yī)藥物是治療AD的有效手段，如尼莫地平，在改善記憶能力、恢復智力水平方面效果確切，鹽酸多奈哌齊可抑制乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿活性，增加乙酰膽堿濃度，提高認知。另有研究指出，氧化應激反應、炎性反應可相互作用促進AD發(fā)生發(fā)展，并明確認知功能障礙嚴重者，其氧化應激指標及炎性因子水平更高，若未積極治療，可加快細胞膜脂質(zhì)過氧化，加劇病情進展[3]。因此，本研究統(tǒng)計82例AD患者治療前后認知功能、氧化應激指標、炎性因子水平變化，以期為尼莫地平及鹽酸多奈哌齊聯(lián)合治療AD提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2019年4月至2020年4月我院收治的82例AD患者作為研究對象。納入標準：符合《神經(jīng)病學》AD診斷標準[4]：伴短期或長期記憶、判斷力、抽象思維損傷，結合腦影像學（CT、MRI）檢查確診；病程≥6個月；患者家屬知曉本研究，并自愿簽署知情同意書；排除標準：其他神經(jīng)系統(tǒng)疾??；研究藥物不耐受；其他原因引起的認知功能障礙；重要臟器器質(zhì)性病變；臨床資料缺失，且依從性低下。所有患者按照隨機數(shù)字表法分為實驗組和對照組，各41例。實驗組患者男18例，女23例；年齡45～85歲，平均65.01±7.69歲；病程7～20個月，平均13.31±2.26個月；體質(zhì)量指數(shù)18～26 kg·m-2，平均22.03±0.52 kg·m-2；文化程度：小學17例，初中14例，高中及以上10例；臨床表現(xiàn)：認知功能減退24例，非認知性神經(jīng)精神癥狀26例，記憶力受損20例；基礎疾病：高血壓15例，糖尿病10例，冠心病8例；對照組：男15例，女26例；年齡42～85歲，平均63.51±9.48歲；病程6～19個月，平均12.65±2.89個月；體質(zhì)量指數(shù)18～25 kg·m-2，平均21.88±0.64 kg·m-2；文化程度：小學20例，初中10例，高中及以上11例；臨床表現(xiàn)：認知功能減退26例，非認知性神經(jīng)精神癥狀21例，記憶力受損23例；基礎疾?。焊哐獕?3例，糖尿病16例，冠心病10例。兩組年齡、性別、臨床表現(xiàn)、文化程度、基礎疾病、病程、體質(zhì)量指數(shù)等差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

對照組采取尼莫地平（規(guī)格：30 mg，山東博山制藥有限公司，國藥準字：H37022778），口服，30 mg·次-1，Tid；實驗組采取尼莫地平聯(lián)合鹽酸多奈哌齊（規(guī)格：5 mg，陜西方舟制藥有限公司，國藥準字：H20030583），尼莫地平用法用量同對照組，鹽酸多奈哌齊初始劑量為5 mg·次-1，持續(xù)用藥1個月后調(diào)整藥物劑量為10 mg·d-1，均為Qd，睡前口服。兩組連續(xù)治療2個月。

比較兩組治療前、治療2個月后認知功能、血清氧化應激和炎性因子水平、以及不良反應。

1.3 觀察指標

1.3.1 認知功能

采取簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（Mini-mental state examination，MMSE）和蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評估，MMSE涉及視空間、即刻記憶、地點定向力、注意力及計算力、延遲記憶、語言、時間定向力7個維度，總分30分，27～30分正常，21～26分為輕度認知障礙，10～20分為中度認知障礙，0～9分為重度認知障礙；MoCA量表涉及注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結構技能、抽象思維、計算和定向力8個維度，總分≥26分提示認知功能正常。

1.3.2 血清氧化應激和炎性因子水平

早上8:00～9:00，抽取患者2～3 mL靜脈血，靜置20 min，5000 rpm離心10 min，取上清液。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清丙二醛（Malondialdehyde，MDA）、谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-Px）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）水平。試劑盒購自武漢艾迪抗生物科技有限公司。

1.3.3 不良反應

觀察并記錄患者在治療期間的不良反應，包括惡心、嘔吐、腹瀉。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 MMSE、MoCA評分

治療前兩組MMSE、MoCA評分無明顯差異（P＞0.05）。治療2個月后兩組MMSE、MoCA評分高于治療前（P＜0.05），且實驗組MMSE、MoCA評分明顯高于對照組（P＜0.05）。見表1。

2.2 氧化應激和炎性因子

治療前兩組MDA、GSH-Px、TNF-α、IL-1β水平無明顯差異（P＞0.05）。治療2個月后，兩組MDA、TNF-α、IL-1β水平明顯低于治療前，且實驗組明顯低于對照組（P＜0.05）；GSH-Px水平明顯高于治療前，且實驗組明顯高于對照組（P＜0.05）。見表2。

2.3 不良反應

實驗組不良反應發(fā)生率為14.63%（6/41）,3例惡心，2例嘔吐，1例腹瀉；對照組不良反應發(fā)生率為9.76%（4/41），2例惡心，2例腹瀉。兩組間不良反應發(fā)生率無明顯差異（χ2=0.456，P=0.500）。

表1 MMSE、MoCA評分(±SD，n=41)

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05。

表2 氧化應激和炎性因子(±SD，n=41)

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05。

3 討論

本研究采用尼莫地平及鹽酸多奈哌齊聯(lián)合治療AD患者，發(fā)現(xiàn)治療2個月后MMSE、MoCA評分高于對照組，提示兩者聯(lián)合應用具有協(xié)同改善AD患者認知功能作用。尼莫地平作為臨床常用鈣通道阻滯劑，經(jīng)血腦屏障入腦后可直接作用于神經(jīng)元，降低神經(jīng)細胞和腦血管平滑肌細胞內(nèi)鈣離子含量，改善神經(jīng)功能，加以其具有提高記憶力、智力等作用，廣泛應用于AD患者治療。亦有學者發(fā)現(xiàn)，AD患者存在不同程度腦死亡，可抑制腦神經(jīng)纖維細胞活動傳導，減少乙酰膽堿生成量，誘發(fā)認知障礙[5]。鹽酸多奈哌齊屬于特異性可逆乙酰膽堿酯酶，能可逆性抑制乙酰膽堿水解過程，增加突觸間隙乙酰膽堿濃度，延緩膽堿神經(jīng)元變性，阻礙其進行性壞死，發(fā)揮膽堿神經(jīng)功能保護作用。加以血藥濃度達到峰值時間短，可快速改善AD患者認知功能及精神行為癥狀。

本研究顯示，治療前兩組MDA水平較高，GSH-Px水平較低，說明AD患者存在氧化應激紊亂現(xiàn)象。MDA是常用氧化應激標志物，在評價氧自由基水平及氧化應激反應程度方面意義重大；GSH-Px可催化GSH分解成氧化型谷胱甘肽，將毒性較高過氧化物轉化為無毒性羥基化合物，一定程度上減輕了自由基對組織細胞膜的損傷。研究證實，MDA、GSH-Px等氧化應激指標參與AD整個病理過程，若未積極干預，可加速細胞膜脂質(zhì)過氧化速度，導致細胞膜受損和神經(jīng)元死亡，加劇病情進展[6]。治療2個月后實驗組MDA水平低于對照組，GSH-Px高于對照組，提示尼莫地平聯(lián)合鹽酸多奈哌齊能更為有效調(diào)節(jié)MDA、GSH-Px水平，糾正機體氧化應激紊亂，保護細胞膜及神經(jīng)元，進而減輕其認知損傷。

本研究數(shù)據(jù)還顯示，治療2個月后實驗組血清TNF-α、IL-1β水平低于對照組。炎性因子介導的炎癥反應在AD發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用，星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞受損后，可釋放大量TNF-α、IL-1β，其中TNF-α可通過抑制少突膠質(zhì)細胞生成、髓鞘形成介導組織損傷，IL-1β可誘導星形膠質(zhì)細胞β淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）前體蛋白表達，抑制β淀粉樣前體蛋白（Amyloid precursor protein，APP ）mRNA降解，促使Aβ生成和沉積，引起神經(jīng)元凋亡、軸突損傷，導致AD發(fā)生[7]。而尼莫地平聯(lián)合鹽酸多奈哌齊可協(xié)同保護神經(jīng)元，減輕炎癥反應，下調(diào)炎癥因子。同時兩種治療方案均具有較高安全性。

綜上，尼莫地平聯(lián)合鹽酸多奈哌齊可調(diào)節(jié)AD患者氧化應激指標、炎性因子水平，改善認知功能，且安全性較高。

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2 張?zhí)m.阿爾茨海默病治療藥物臨床應用及新藥研發(fā)進展[J].中國藥理學與毒理學雜志,2019,33(6):407.

3 伏彩霞,尚天明,馬寶山,等.阿爾茨海默病患者炎癥因子、氧化應激與胰島素抵抗的相關性分析[J].檢驗醫(yī)學與臨床,2019,16(7):939-942.

4 賈建平,陳生弟.神經(jīng)病學[M].7版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2013:213-217.

5 張勝利,趙富利,楊永剛,等.綜合康復訓練聯(lián)合鹽酸多奈哌齊對阿爾茨海默病患者的效果及對事件相關電位的影響[J].國際精神病學雜志,2018,45(1):100-102.

6 符績軍,張金臣.阿爾茨海默病患者認知功能變化與氧化應激指標、總雌二醇及生物可利用雌二醇變化的關系[J].神經(jīng)損傷與功能重建,2019,14(10):535-537.

7 劉伊男,周穎,唐璐,等.加蘭他敏聯(lián)合復方海蛇膠囊治療阿爾茨海默病早發(fā)型癡呆的臨床療效及對血清IL-6、IL-8、TNF-α水平的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學進展,2018,18(20):3988-3991.

（2022-2-19）

周子樹，男，副主任醫(yī)師，主要從事神經(jīng)內(nèi)科學的工作，Email：fzdfddfg@163.com。