血清相關(guān)細胞因子水平變化與PPHN患兒疾病轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性及動態(tài)監(jiān)測臨床意義

郝玉貴 周江平

·臨床論著·

血清相關(guān)細胞因子水平變化與PPHN患兒疾病轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性及動態(tài)監(jiān)測臨床意義

郝玉貴*周江平

（延津縣人民醫(yī)院新生兒科，河南 新鄉(xiāng) 453200）

觀察血清相關(guān)細胞因子水平變化與新生兒持續(xù)肺動脈高壓（Persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）患兒疾病轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性及動態(tài)監(jiān)測臨床意義。選取2018年2月～2020年8月我院收治的74例PPHN患兒作為研究對象，按照肺動脈收縮壓/體循環(huán)收縮壓（Systolic pulmonary artery pressure/systolic blood pressure，sPAP/sBP）分為重度組（n=36）和輕中度組（n=38），另選同期健康新生兒40例作為健康組，均采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清轉(zhuǎn)化生長因子β1（Transforming growth factor β1，TGF-β1）、B型利鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）、血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，對比不同病情程度PPHN患兒及健康組血清TGF-β1、BNP、VEGF水平，生存組、病死組血清學指標水平，分析其與疾病轉(zhuǎn)歸相關(guān)性及預(yù)測價值。PPHN患兒病情越嚴重，其血清TGF-β1、BNP、VEGF水平越高（P＜0.05）；第3、7、10 d重度組PPHN患兒血清TGF-β1、BNP、VEGF水平呈依次下降趨勢（P＜0.05）；Pearson相關(guān)性分析顯示，血清TGF-β1、BNP、VEGF水平與PPHN患兒sPAP/sBP呈正相關(guān)關(guān)系（P＜0.05）；血清TGF-β1、BNP、VEGF水平評估PPHN患兒不良預(yù)后的曲線下面積（Area under curve，AUC）、靈敏性、特異性均較高。血清TGF-β1、BNP、VEGF水平與PPHN患兒sPAP/sBP呈正相關(guān)，通過檢測這些因子水平變化可評估患兒病情及預(yù)后，有利于治療方案制定。

新生兒持續(xù)肺動脈高壓；轉(zhuǎn)化生長因子β1；B型利鈉肽；血管內(nèi)皮生長因子；動態(tài)監(jiān)測

新生兒持續(xù)肺動脈高壓（Persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）是新生兒重癥監(jiān)護室常見疾病，主要表現(xiàn)為呼吸困難、低氧血癥、發(fā)紺等癥狀[1]。PPHN發(fā)病率為2%～6%，致殘、致死率較高，嚴重威脅新生兒生命健康，因此有效評估PPHN患兒病情，針對性給予有效治療意義重大[2]。臨床研究顯示，血管內(nèi)皮細胞受損與PPHN患兒病情嚴重程度聯(lián)系密切，故PPHN患兒血清標志物成為相關(guān)研究重點[3]。本研究選取我院收治的74例PPHN患兒，旨在觀察血清轉(zhuǎn)化生長因子β1（Transforming growth factor β1，TGF-β1）、B型利鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）、血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）水平變化與PPHN患兒疾病轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性及動態(tài)監(jiān)測臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月～2020年8月我院收治的74例PPHN患兒作為研究對象，按照肺動脈收縮壓/體循環(huán)收縮壓（Systolic pulmonary artery pressure/systolic blood pressure，sPAP/sBP）分為重度組（n=36）和輕中度組（n=38），另選同期健康新生兒40例作為健康組，.

其中重度組男19例，女17例；胎齡35～44周，平均胎齡39.20±1.99周；出生體重2.5～4.0 kg，平均3.37±0.26 kg。輕中度組男20例，女18例；胎齡36～42周，平均胎齡38.94±1.38周；出生體重3.0～4.0 kg，平均3.44±0.31 kg。健康組男22例，女18例；胎齡36～43周，平均胎齡39.12±1.13周；出生體重2.5～4.5 kg，平均3.52±0.37 kg。

三組一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會審批通過（倫理批號：202202）。

納入標準：符合PPHN相關(guān)診斷標準[4]；足月胎兒；超聲檢查顯示sPAP＞30 mmHg；存在發(fā)紺、呼吸困難、氣急、心臟收縮期雜音等癥狀；嚴重低氧，面罩吸入5～10 min氧氣（100%）后缺氧狀態(tài)無緩解，動脈血氧分壓（Arterial oxygen partial pressure，PaO2）＜50 mmHg；超聲心動圖示經(jīng)動脈、卵圓孔導管有自左至右分流；患兒家屬均知情了解本研究并當面簽訂同意書。

排除標準：先天性心臟病所致PPHN者；神經(jīng)系統(tǒng)感染者；存在先天性嚴重畸形者；存在嚴重肝腎功能障礙者。

1.2 方法

健康組新生兒出生后采集1 mL臍血送檢，檢測血清TGF-β1、BNP、VEGF水平。

PPHN患兒于治療前采集1 mL臍血測定血清TGF-β1、BNP、VEGF水平，同時給予一氧化氮（Nitric oxide，NO）吸入療法聯(lián)合高頻震蕩通氣治療。且重度組患兒分別于第3、7、10 d動態(tài)監(jiān)測血清TGF-β1、BNP、VEGF水平。

對比不同病情程度PPHN患兒及健康組血清TGF-β1、BNP、VEGF水平；分析重度組PPHN患兒第3、7、10 d血清TGF-β1、BNP、VEGF水平動態(tài)監(jiān)測；將PPHN患兒根據(jù)是否存活分為生存組、病死組，對比生存組、病死組血清TGF-β1、BNP、VEGF水平；分析血清TGF-β1、BNP、VEGF水平與PPHN患兒不良預(yù)后的相關(guān)性；分析第10 d血清TGF-β1、BNP、VEGF水平對PPHN患兒不良預(yù)后的預(yù)測價值。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清TGF-β1、BNP、VEGF水平

采集患兒3 mL靜脈血，5000 rpm離心10 min后分離血清，置于-80℃凍存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清TGF-β1、BNP、VEGF水平。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 不同病情程度PPHN患兒及健康組血清TGF-β1、BNP、VEGF水平對比

不同病情程度PPHN患兒血清TGF-β1、BNP、VEGF水平差異有統(tǒng)計學意義，且病情越嚴重血清TGF-β1、BNP、VEGF水平越高（P＜0.05），見表1。

表1 不同病情程度PPHN患兒及健康組血清TGF-β1、BNP、VEGF水平對比（±SD）

注：與健康組對比，aP＜0.05；與輕中度組對比，bP＜0.05。

2.2 重度組PPHN患兒血清TGF-β1、BNP、VEGF水平動態(tài)監(jiān)測

第3、7、10 d重度組PPHN患兒血清TGF-β1、BNP、VEGF水平呈依次下降趨勢（P＜0.05），見表2。

2.3 生存組與病死組PPHN患兒血清TGF-β1、BNP、VEGF水平對比

生存組血清TGF-β1、BNP、VEGF水平明顯低于病死組（P＜0.05），見表3。

2.4 血清TGF-β1、BNP、VEGF水平與PPHN患兒疾病轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清TGF-β1水平與PPHN患兒sPAP/sBP呈正相關(guān)關(guān)系（=0.696，P＜0.05）；血清BNP水平與PPHN患兒sPAP/sBP呈正相關(guān)關(guān)系（=0.907，P＜0.05）；血清VEGF水平與PPHN患兒sPAP/sBP呈正相關(guān)關(guān)系（=0.834，P＜0.05）。

2.5 血清TGF-β1、BNP、VEGF水平對PPHN患兒不良預(yù)后的預(yù)測價值

第10 d血清TGF-β1、BNP、VEGF水平評估PPHN患兒不良預(yù)后的AUC、靈敏性、特異性均較高，見表4。

表2 重度組PPHN患兒血清TGF-β1、BNP、VEGF水平動態(tài)監(jiān)測（±SD，n=36）

注：與第3 d對比，aP＜0.05；與第7 d對比，bP＜0.05。

表3 生存組與病死組PPHN患兒血清TGF-β1、BNP、VEGF水平對比（±SD）

注：與生存組對比，aP＜0.05。

表4 血清TGF-β1、BNP、VEGF水平對PPHN患兒不良預(yù)后的預(yù)測價值

因子cut-off值A(chǔ)UC95%CI靈敏性（%）特異性（%） TGF-β1≥1204.40 μg·L-10.8540.733～0.97087.5087.50 BNP≥1590.58 ng·L-10.8320.684～0.98187.5075.00 VEGF≥684.28 ng·L-10.7910.650～0.93162.5075.00

3 討論

PPHN為肺部血管性疾病，其發(fā)病機制為肺動脈壓力持續(xù)增加，導致新生兒循環(huán)功能障礙，部分血液逆流進入體液循環(huán)，產(chǎn)生分流現(xiàn)象，引發(fā)體循環(huán)低氧血癥[5]。隨著臨床醫(yī)療技術(shù)提高，PPHN患兒致殘、致死率逐漸降低，但仍處于較高水平，分析其原因可能在于PPHN患兒病情嚴重程度不同。本研究結(jié)果顯示，病情越嚴重患兒血清學指標水平越高，其水平與PPHN患兒sPAP/sBP呈正相關(guān)，且第10 d血清TGF-β1、BNP、VEGF水平評估PPHN患兒不良預(yù)后的AUC、靈敏性、特異性均較高。

相關(guān)研究顯示，TGF-β1、VEGF在PPHN病情進展過程中互相調(diào)節(jié)，TGF-β1為VEGF上游因子，可誘導VEGF表達，對VEGF調(diào)節(jié)血管形成具有增效作用[6]。VEGF是刺激肺部血管重塑重要因子，可通過作用于血管內(nèi)皮細胞，特異性結(jié)合細胞受體，促進內(nèi)皮細胞生長、增殖[7]。同時，VEGF可釋放一氧化氮，促使內(nèi)皮衍生性舒張，造成內(nèi)膜細胞纖維化、動脈壁平滑肌增厚、血管腔狹窄等，在PPHN病情發(fā)生、進展中發(fā)揮重要作用[8]。TGF-β1為常見血清因子，在PPHN患兒病情發(fā)生、進展過程中調(diào)節(jié)細胞生長分化，發(fā)揮重要作用，其具有促進平滑肌細胞增殖、內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、細胞外基質(zhì)沉積等作用，可加大肺血管阻力，促使肺動脈壓力加重[9]。付冰峰等研究顯示血清TGF-β1水平與PPHN患兒病情嚴重程度呈正相關(guān)，再次證實床檢測血清TGF-β1水平有利于評估PPHN患兒病情嚴重程度[10]。

此外，PPHN患兒肺血管阻力增大，誘導血液分流加劇，加大心室壁張力劑右心壓力負荷，引發(fā)內(nèi)源性激素大量表達，BNP水平升高，故BNP可作為PPHN病情評估參考指標[11]。張靖宇等研究顯示，血清BNP預(yù)測患兒不良預(yù)后的敏感性88.97%、特異性91.13%[12]。提示，臨床檢測血清學指標水平有利于PPHN患兒病情評估，以此為基礎(chǔ)指導臨床加強治療及監(jiān)護措施，有利于促進疾病轉(zhuǎn)歸，改善預(yù)后。

綜上所述，血清TGF-β1、BNP、VEGF水平與PPHN患兒sPAP/sBP呈正相關(guān)，通過檢測相關(guān)細胞因子水平變化可評估患兒病情及預(yù)后，對臨床治療方案制定具有指導作用。

1 朱珊英,朱國斌.肺動脈高壓發(fā)病機制新進展[J].心血管病學進展,2020,41(3):292-295.

2 鄭海蕓,馬建榮.新生兒持續(xù)性肺動脈高壓治療進展[J].醫(yī)學綜述,2020,26(5):975-979,985.

3 高寧,楊梅,吳娜.血清HMGB1,BNP表達與新生兒持續(xù)性肺動脈高壓的相關(guān)性研究[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2020,29(23):2551-2555.

4 中華醫(yī)學會兒科學分會新生兒學組,中華兒科雜志編委會新生兒學組.新生兒持續(xù)肺動脈高壓診療常規(guī))[J].中華兒科雜志,2003,6(1):61.

5 Latham GJ, Yung D. Current understanding and perioperative management of pediatric pulmonary hypertension[J]. Paediatr Anaesth, 2019,29(5):441-456.

6 鄭紅玲,張麗.西地那非治療先天性心臟病術(shù)后肺動脈高壓患兒療效及對TGF-β1,VEGF影響觀察[J].中國循證心血管醫(yī)學雜志,2021,13(3):358-361.

7 王永麗.慢性阻塞性肺疾病患者血清VEGF、bFGF水平與肺動脈高壓的關(guān)系研究[J].臨床肺科雜志, 2019, 24(5):80-83.

8 杜嵐嵐,梁樹,王柱,等.血漿中IL-17,VEGF與TGF-β1的動態(tài)變化對新生兒持續(xù)肺動脈高壓早期診斷的臨床意義[J].四川醫(yī)學,2019,40(10):986-989.

9 劉青,葉鵬,Ma Z,等.血管內(nèi)皮生長因子受體3通過β抑制蛋白1調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能[J].中華高血壓雜志, 2019, 27(1):63.

10 付冰峰,陶旭煒.血清BNP、VEGF、TGF-β1與新生兒持續(xù)性肺動脈高壓病情嚴重程度的相關(guān)性及對預(yù)后的評估價值[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志, 2021, 31(3): 59-64.

11 張夢華,楊海娟,梁中信.新生兒持續(xù)肺動脈高壓超聲心動圖表現(xiàn)與血清BNP,hs-cTnT的相關(guān)性[J].醫(yī)學影像學雜志,2020,30(4):178-181.

12 張靖宇,曾利,王翠,等.血清BNP、VEGF、TGF-β1水平變化在新生兒持續(xù)性肺動脈高壓病情評估中的臨床意義[J].中華全科醫(yī)學,2020,18(1):7-9,44.

The correlation between changes of serum-related cytokine levels and disease outcome in children with PPHN and the clinical significance of dynamic monitoring

Hao Yu-gui*, Zhou Jiang-ping

(Department of Neonatology, Yanjin County People's Hospital, Xinxiang 453200, Henan, China)

To observe the correlation between the changes of serum-related cytokine levels and the disease outcome of children with persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN) and the clinical significance of dynamic monitoring.A total of 74 children with PPHN who were admitted to our hospital from February 2018 to August 2020 were selected and divided into severe group (n=36) and the mild-to-moderate group (n=38) according to systolic pulmonary artery pressure/systolic blood pressure (sPAP/sBP), and 40 healthy neonates during the same period were selected as the healthy group. The serum transforming growth factor β1 (TGF-β1) was determined by enzyme-linked immunosorbent assay. The levels of TGF-β1, B-type natriuretic peptide (BNP), and vascular endothelial growth factor (VEGF) were compared, and serum TGF- The levels of β1, BNP, VEGF, and the levels of serological indexes in the survival group and the death group were analyzed to analyze their correlation with disease outcome and their predictive value.There were statistically significant differences in the levels of serum TGF-β1, BNP and VEGF in children with PPHN of different degrees of disease, and the more severe the disease, the higher the levels of serum TGF-β1, BNP and VEGF (P＜0.05). The serum levels of TGF-β1, BNP, and VEGF in children with PPHN on the 10th day in the severe group showed a decreasing trend (P＜0.05). The relationship between the two groups (P＜0.05); serum TGF-β1, BNP and VEGF levels were high in the area under the curve (AUC), sensitivity and specificity for evaluating the poor prognosis of children with PPHN.The levels of serum TGF-β1, BNP, and VEGF are positively correlated with sPAP/sBP in children with PPHN. The changes in the levels of related factors can be used to evaluate the condition and prognosis of children, which is conducive to the formulation of treatment plans.

Neonatal persistent pulmonary hypertension; Transforming growth factor beta 1; B-type natriuretic peptide; Vascular endothelial growth factor; Dynamic monitoring

郝玉貴，男，副主任醫(yī)師，主要從事新生兒工作，Email：sunquanpeng666555@163.com。

（2021-11-15）