心房顫動(dòng)抗凝藥物的研究進(jìn)展

王海宇，任文俊，鐘明華，李洪榮

(昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院/云南省第一人民醫(yī)院，云南 昆明 650032)

0 引言

心房顫動(dòng)(Atrial fibrillation,AF)屬于室上性心律失常，在臨床上較為常見，主要是指心臟電活動(dòng)出現(xiàn)異常，進(jìn)而導(dǎo)致心房運(yùn)動(dòng)的正常節(jié)律喪失，從而造成心房射血不足甚至出現(xiàn)血栓形成，其患病率在2%-4%之間[1]。全球房顫患者高達(dá)3350萬[2]，隨著年齡的增加，其患病率逐漸上升[3]，因此房顫的治療成為一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。房顫可導(dǎo)致多種并發(fā)癥，其中如腦卒中、肺栓塞以及其他體循環(huán)栓塞等并發(fā)癥的發(fā)生可直接危及生命，有極高的致殘率和致死率[4]，所以抗凝治療是房顫治療的重要手段。華法林是一種維生素K拮抗劑(Vitamin K antagonist,VKA)，是用來預(yù)防血栓栓塞的重要傳統(tǒng)抗凝藥物。雖然已顯示VKA可以將中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)減少多達(dá)60%，但其在使用時(shí)受到較多并且較為嚴(yán)苛的限制，如狹窄的治療指數(shù)、多種食品和藥物的相互作用以及頻繁調(diào)整劑量的要求等[5]，導(dǎo)致患者出現(xiàn)較低的依從性以及中風(fēng)預(yù)防的總體不足[6]，使得不良預(yù)后以及出血事件的發(fā)生越來越多。而相關(guān)研究提示新型抗凝藥物對(duì)房顫患者發(fā)生缺血性腦卒中及外周動(dòng)脈栓塞的發(fā)生率與華法林相比沒有明顯差異，并且新型抗凝藥物在房顫患者的應(yīng)用中，發(fā)生出血事件以及不良事件的概率均低于使用華法林治療的患者。在治療72h后，使用新型抗凝藥物的患者血小板、血小板分布寬度、凝血酶原時(shí)間及D-二聚體水平均優(yōu)于使用華法林治療的患者[7]。因此，以達(dá)比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班為代表的新型抗凝口服藥物的誕生成為了不可阻擋的趨勢(shì)。本文就通過對(duì)達(dá)比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班為代表的新型抗凝藥物以及華法林、低分子肝素各自特點(diǎn)及運(yùn)用進(jìn)行綜述。

1 傳統(tǒng)抗凝藥物

1.1 華法林

華法林(Warfarin)是一種VKA，是房顫患者臨床常用的抗凝藥，在機(jī)體內(nèi)，維生素K的吸收被抑制后，其由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)變的代謝過程被阻斷，導(dǎo)致在肝臟中無法合成和分泌Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子，通過此機(jī)制來達(dá)到抑制血液凝固的作用，進(jìn)而預(yù)防心房?jī)?nèi)血栓形成[8]。

在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，華法林存在較大局限性，治療窗較窄，易受食物、藥物、疾病等影響，相關(guān)研究表明多種藥物都會(huì)與華法林產(chǎn)生相互作用，如抑制或誘導(dǎo)華法林代謝的藥物，與華法林競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血漿蛋白的藥物、抑制血小板聚集的藥物等，因此在用藥期間維生素K的攝入量應(yīng)保持恒定[9]。對(duì)其療效最有影響的就是其需要嚴(yán)格反復(fù)的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化凝血指標(biāo)(International Normalized Ratio,INR)監(jiān)控，成人的達(dá)標(biāo)值為2.0-3.0，高齡人群的達(dá)標(biāo)值為1.6-2.5[10]。目前我國(guó)抗凝患者仍存在達(dá)標(biāo)率低、規(guī)范性差的特點(diǎn)，僅約30%接受抗凝的患者INR達(dá)標(biāo)[11]，使得患者預(yù)后較差和不良事件的發(fā)生率升高。最初認(rèn)為發(fā)生出血事件是因?yàn)镮NR升高，但是目前有相關(guān)研究表明，INR指標(biāo)控制在正常范圍內(nèi)的患者依然發(fā)生了出血事件[12]，發(fā)生率約15.7%，這側(cè)面反映了華法林的抗凝程度并不能全面預(yù)防出血事件的發(fā)生，出血的原因仍需要繼續(xù)研究[13]。

1.2 低分子肝素

低分子肝素(Low Molecular Weight Heparin, LMWH)屬于肝素的一種，但是又與肝素有所區(qū)別，表現(xiàn)在兩個(gè)方面，一個(gè)是藥效學(xué)的不同，一個(gè)是藥動(dòng)力學(xué)特性的不同。低分子肝素是一類分子量較低的肝素，由普通肝素解聚制備而成。肝素被廣泛用來預(yù)防以及治療靜脈血栓，通過抑制凝血酶和凝血活性因子Xa(FXa)發(fā)揮抗凝作用[14]，為臨床抗凝做出了較大的貢獻(xiàn)，但是出血、血小板減少癥、過敏等一些不良反應(yīng)也伴隨而來。肝素發(fā)揮抗凝的雙重途徑很有特點(diǎn)，其同時(shí)都需要肝素的戊糖結(jié)構(gòu)與抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)結(jié)合，其結(jié)合后的產(chǎn)物與凝血酶和FXa的結(jié)合作用加強(qiáng)，從而發(fā)揮雙重抗凝，也因此容易導(dǎo)致出血的情況。但是在直接抑制凝血酶的過程中，需要肝素與AT-Ⅲ結(jié)合后的產(chǎn)物與凝血酶結(jié)合，同時(shí)，肝素本身也需要與凝血酶結(jié)合，這就需要有足夠的分子量和長(zhǎng)度，至少18個(gè)單位的單糖、5000D的分子量[15]；而抑制FXa無需肝素與之結(jié)合，無最低分子量和長(zhǎng)度要求。對(duì)于LMWH而言，具有較低的分子量是它的特點(diǎn)，無法與凝血酶結(jié)合，因此在抗凝途徑中缺乏直接抑制凝血酶這一途徑，僅通過增強(qiáng)抑制FXa來實(shí)現(xiàn)抗凝，所以出血事件的發(fā)生率遠(yuǎn)低于肝素。

相關(guān)研究顯示LMWH還具有注射吸收好、半衰期長(zhǎng)、生物利用度髙、負(fù)作用少、無需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)等優(yōu)點(diǎn)[14]，因此在臨床上具有較大的意義。相關(guān)研究表明，在惡性腫瘤合并房顫患者的抗凝治療中，由于其腫瘤的轉(zhuǎn)移和全身內(nèi)環(huán)境的改變，INR已經(jīng)發(fā)生改變，不能用指南標(biāo)準(zhǔn)來衡量，因此VKA不適合作為該類患者的抗凝治療。對(duì)于NOACs來說，其治療窗寬，理論上對(duì)于腫瘤患者是一種選擇，但由于腫瘤合并房顫患者在NOACs的運(yùn)用上缺乏臨床實(shí)驗(yàn)證據(jù)[16]，因此對(duì)于腫瘤合并房顫的患者，NOACs的運(yùn)用還需要進(jìn)一步研究。目前相關(guān)指南將低分子肝素作為妊娠期間的推薦藥物，其相對(duì)分子質(zhì)量的特點(diǎn)已經(jīng)被證實(shí)不會(huì)通過胎盤，可以保障胎兒的安全[17]。并且，有研究通過實(shí)驗(yàn)得出在妊娠期間使用LMWH不增加皮膚不良事件、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、全身不良反應(yīng)發(fā)生率[18]，但是使用LMWH是否會(huì)增加產(chǎn)后出血發(fā)生率以及血液系統(tǒng)不良事件發(fā)生率目前研究還沒有充分的證據(jù)證明，還需要進(jìn)一步研究。

2 新型抗凝藥物

2.1 達(dá)比加群酯

達(dá)比加群酯(Dabigatran Ester)進(jìn)入人體后通過肝臟的轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)變?yōu)楦呋钚缘倪_(dá)比加群，它在血液中快速與游離型凝血因子Ⅱa和結(jié)合型凝血因子Ⅱa等凝血因子結(jié)合，從而使得凝血因子數(shù)量減少，通過抑制凝血途徑是達(dá)比加群酯預(yù)防血栓的主要方式，然而達(dá)比加群酯也可抑制血小板的聚集來達(dá)到預(yù)防血栓的形成，其機(jī)理為在血小板聚集的過程中阻止纖維蛋白的介導(dǎo)，纖維蛋白是纖維蛋白原裂解后的產(chǎn)物，達(dá)比加群酯正是可以在纖維蛋白原的裂解過程中發(fā)揮阻斷作用從而達(dá)到預(yù)防血栓，發(fā)揮良好抗凝效果。

根據(jù)2019年美國(guó)房顫管理指南[19]、2020年歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南[20]及2021年歐洲心律協(xié)會(huì)指南[21]，華法林和NOACs均可用于非瓣膜性房顫患者的抗凝治療（Ⅰ類推薦），首選NOACs?，F(xiàn)研究表明達(dá)比加群酯在眾多方面可有效彌補(bǔ)華法林、阿司匹林的部分缺陷，如效果優(yōu)、可預(yù)測(cè)、穩(wěn)定性高等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)，幾乎不受藥物－食物間的相互作用，以及穩(wěn)定的藥物代謝動(dòng)力學(xué)(Pharmacokinetics, PK)和藥物效應(yīng)動(dòng)力(Pharmacodynamic, PD)學(xué)特點(diǎn)，使得患者在用藥期間無需反復(fù)進(jìn)行INR值檢測(cè)，臨床應(yīng)用價(jià)值較高[22]。目前，達(dá)比加群酯已替代傳統(tǒng)的抗凝藥被廣泛應(yīng)用于心房顫動(dòng)患者的治療中，張之栩等[23]在研究中選取200例心房顫動(dòng)患者進(jìn)行華法林和達(dá)比加群酯的對(duì)比治療，得出達(dá)比加群酯治療心房顫動(dòng)患者的有效性與安全性均較優(yōu)。一研究以華法林、達(dá)比加群酯作為非瓣膜性患者的抗凝治療，在后期統(tǒng)計(jì)中發(fā)現(xiàn)一組以達(dá)比加群酯組治療的患者TT、APTT、PT、INR指標(biāo)和華法林治療患者比較，其結(jié)果均優(yōu)于華法林，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)?？赡芤馐局_(dá)比加群酯的抗凝效果優(yōu)于華法林；另一組統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群酯治療的患者不良反應(yīng)的總發(fā)生率為45.00%，如皮疹、眩暈、消化不良、惡心嘔吐等，而以華法林治療的患者不良反應(yīng)的總發(fā)生率為65.00%，其結(jié)果差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，說明達(dá)比加群酯對(duì)于華法林而言，可能具有較為安全的性能[24]。但是需要注意的一點(diǎn)，RE-ALIGN研究提示達(dá)比加群酯對(duì)于心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后患者，發(fā)生栓塞及出血事件的概率均高于華法林[25]，因此對(duì)于機(jī)械瓣膜置換的患者術(shù)后的抗凝仍是華法林[26]。NOACs大多經(jīng)肝、腎代謝，因此具有一定肝毒性和腎毒性，易導(dǎo)致藥物的蓄積，因此對(duì)于肝腎功能不全患者來說需要減少用量并監(jiān)測(cè)凝血功能和肝腎功能，最重要的是，對(duì)于用藥過量導(dǎo)致出血后的處理較困難，目前僅有達(dá)比加群酯有特異性逆轉(zhuǎn)劑且價(jià)格昂貴，而其他NOACs尚無特效拮抗劑[27]。

2.2 利伐沙班

利伐沙班(RivaroⅩaban)作為新型抗凝藥之一，已經(jīng)大范圍運(yùn)用于心房顫動(dòng)患者的抗凝治療，并獲得了不錯(cuò)的效果。作為直接凝血酶抑制劑，其作用機(jī)制有兩種，一種是在機(jī)體內(nèi)與Ⅹa凝血因子的活性中心結(jié)合，進(jìn)而使Ⅹa凝血因子的合成和分泌被抑制，實(shí)現(xiàn)抗凝；另一種機(jī)制為介導(dǎo)內(nèi)源、外源雙重途徑，將X凝血因子轉(zhuǎn)化為Ⅹa凝血因子，從而進(jìn)一步加強(qiáng)抗凝作用[28]。利伐沙班直接可以與凝血因子Ⅹa的活性位點(diǎn)結(jié)合而不需要輔助因子,起效較快，并且其具有肝腎雙通道排泄、多次用藥后無積累以及其年齡、性別和體重幾乎不影響其藥物代謝動(dòng)力學(xué)(PK)和藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(PD)的特點(diǎn)，在治療心房顫動(dòng)患者的過程中具有重要作用，可達(dá)到較好的預(yù)防血栓效果[29]。

相關(guān)研究提示房顫患者中，利伐沙班合并卒中/系統(tǒng)性血栓栓塞(TE)的年平均發(fā)生率為2.57%/年，而華法林合并卒中/TE的年發(fā)生率為2.86%/年[30]，相關(guān)研究顯示利伐沙班和達(dá)比加群顯示出相對(duì)容易預(yù)測(cè)的PK和PD特征。但是，PK中，存在幾種主要的，臨床上顯著的變化，例如，與達(dá)比加群酯相比，經(jīng)利伐沙班治療的患者的腎臟消除率（約36%）顯著減少[31]，而達(dá)比加群主要通過腎臟消除(超過80%)[32]，因此，在中度腎功能異常(CrCL 30-50mL/min)的患者中降低達(dá)比加群酯的劑量。非瓣膜性房顫患者口服直接FⅩa抑制劑利伐沙班起效快，具有良好的PK、PD特性，且藥物與藥物的相互作用較少。研究提示利伐沙班可能也在許多治療適應(yīng)證中提供益處，與需要皮下使用的LMWH和磺達(dá)肝癸鈉相比，它的給藥方式相對(duì)容易，與需要定期進(jìn)行INR監(jiān)測(cè)的華法林相比，其具有可預(yù)測(cè)的藥理學(xué)性質(zhì)，為固定劑量方案的給藥奠定了基礎(chǔ)，而無需考慮體重、年齡和性別而調(diào)整劑量，從而降低了對(duì)凝血定期監(jiān)測(cè)的要求，使其成為抗凝治療的便捷選擇，大大增加了患者依從性。

一臨床試驗(yàn)對(duì)215名使用了利伐沙班、華法林和LMWH治療的急性肺栓塞(APE)患者做了研究，5例患者在住院期間死亡，總死亡率為2.3%。其中2例患者入院時(shí)診斷為急性高危PE，3例患者為中度PE，該組治療包括4名使用依諾肝素和1名使用未分級(jí)肝素(Unfractionatedheparin,UFH)的患者，由此可以考慮利伐沙班是否比低分子肝素具有更好的安全性。同時(shí)，與使用VKA治療后出院的患者相比，使用利伐沙班治療出院的患者住院的時(shí)間明顯縮短(6[2-22]vs. 8[2-17]天，P=0.0005)，并且在簡(jiǎn)化肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)(Simplified Pulmonary Embolism Severity Indexs, SPESI)為0的APE患者使用利伐沙班治療的住院時(shí)間明顯短于使用VKA治療的SPESI為0的患者(5[2-11]對(duì)6[2-12]天，P=0.002)。因此利伐沙班是APE患者一種有用的治療選擇，并且與標(biāo)準(zhǔn)療法相比，利伐沙班的使用與住院時(shí)間的顯著縮短有關(guān)[33]。

2.3 阿哌沙班

阿哌沙班(Apixaban)是一種具有強(qiáng)效、可逆性、直接、高選擇性特點(diǎn)的Ⅹa因子活性位點(diǎn)抑制劑，其抗血栓活性不依賴抗凝血酶Ⅲ，雖然和利伐沙班一樣，兩者都是Ⅹa因子抑制劑，但它們的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)特征和給藥方案存在差異，利伐沙班每天一次，阿哌沙班每天兩次，然而給藥方案并不影響其抗凝效果以及出血風(fēng)險(xiǎn)。

相關(guān)研究表明，阿哌沙班與華法林相比，阿哌沙班常規(guī)劑量運(yùn)用在減少各種栓塞事件的發(fā)生更為有效，但卒中風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異[34]。阿哌沙班在減少血栓栓塞事件和中風(fēng)方面與達(dá)比加群和利伐沙班一樣有效，但與華法林、達(dá)比加群和利伐沙班相比，阿哌沙班的大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，同樣，阿哌沙班的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)顯著低于華法林和利伐沙班。與所有口服抗凝藥相比，阿哌沙班的胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)更低。大多數(shù)研究表明，與利伐沙班相比，阿哌沙班在非瓣膜性房顫患者中表現(xiàn)出較高的有效性和較低的大出血事件風(fēng)險(xiǎn)[35]。并有相關(guān)研究顯示，相對(duì)于華法林來說，阿哌沙班不像達(dá)比加群、利伐沙班大幅度增加終末期腎病及透析患者出血風(fēng)險(xiǎn)及致死風(fēng)險(xiǎn)[36]，并且阿哌沙班的血藥濃度可以得到保證且發(fā)揮作用，使其在房顫的應(yīng)用人群更廣。

調(diào)查研究約20%的缺血性中風(fēng)患者表現(xiàn)出自發(fā)性動(dòng)脈再通，這歸因于內(nèi)源性纖維蛋白的溶解，這與改善功能預(yù)后密切相關(guān)。在研究后發(fā)現(xiàn)阿哌沙班可增強(qiáng)內(nèi)源性纖維蛋白溶解，在那些纖維蛋白溶解預(yù)處理受損的患者中發(fā)揮最大作用[37]。與服用華法林或阿司匹林的患者相比，接受阿哌沙班治療的患者的纖維蛋白溶解狀況更佳。與華法林相比，阿哌沙班是否可以使纖溶不良的NVAF患者進(jìn)一步降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，還需要進(jìn)一步研究[37]。一研究旨在比較接受高劑量利伐沙班和阿哌沙班治療患者的治療效果，發(fā)現(xiàn)與阿哌沙班相比，接受大劑量利伐沙班使用者更年輕，平均年齡為 73.2 歲，相關(guān)并發(fā)癥較少，CHA2DS2-VASc 評(píng)分較低。結(jié)果顯示大劑量利伐沙班與較高的卒中/SE/死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR 1.21，95% CI 1.04-1.40)和較差的復(fù)合有效性(HR 1.21：1.05-1.40)相關(guān)； 在治療暴露下，這些值分別為 HR (1.66: 1.21-2.29) 和 HR (1.58:1.19-2.10)，而且，與阿哌沙班相比，利伐沙班的安全性較差，由此可得出利伐沙班和阿哌沙班相比具有更好的有效性和安全性[38]。

3 小結(jié)

綜上所述，以達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等為代表的NOACs的優(yōu)勢(shì)漸漸顯露出來，不僅在療效、并發(fā)癥、不良事件發(fā)生率上優(yōu)于傳統(tǒng)藥物，其所表現(xiàn)出的PK、PD穩(wěn)定性、可預(yù)測(cè)用藥以及其無需定期檢測(cè)的便捷用藥體驗(yàn)更是使得新型抗凝藥物更加具有吸引力，并且現(xiàn)在越來越多研究表明在合并一些疾病的情況下新型抗凝藥物的綜合評(píng)價(jià)都表現(xiàn)出較大的優(yōu)勢(shì)，但是現(xiàn)在對(duì)其研究還不如傳統(tǒng)抗凝藥物一樣透徹，新型抗凝藥物是否能較長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)的發(fā)揮作用以及是否會(huì)對(duì)其所合并的疾病造成進(jìn)一步嚴(yán)重進(jìn)展，甚至是否能在所有非瓣膜性心房顫動(dòng)患者中發(fā)揮作用還不是很清楚，但相信隨著研究的不斷深入，更加安全、有效、方便的新型抗凝藥物會(huì)給心房顫動(dòng)患者乃至所有具有血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者帶來福音。