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    黏蛋白16與子宮內(nèi)膜癌關(guān)系的研究進(jìn)展

    2022-12-06 20:24:53馬麗屈星王曉慧
    山東醫(yī)藥 2022年31期
    關(guān)鍵詞:結(jié)構(gòu)域卵巢癌內(nèi)膜

    馬麗,屈星,王曉慧

    1 蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,蘭州 730000;2 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科

    1981 年糖類抗原125(CA125)被發(fā)現(xiàn)以后,因其具體分子結(jié)構(gòu)和生物學(xué)作用在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)不能明確,致使其臨床應(yīng)用受限。2001 年有學(xué)者發(fā)現(xiàn),黏蛋白16(MUC16)基因即是編碼CA125 蛋白的基因。MUC16 在多種腫瘤中(如乳腺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌,卵巢癌等)過表達(dá),且是常見的突變基因之一[1-2]。研究證明,MUC16 對(duì)卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展有重要作用[3],且與卵巢癌的不良結(jié)局密切相關(guān)[4]。目前MUC16 已被廣泛作為卵巢癌診斷的血清學(xué)標(biāo)志物。MUC16 可與表達(dá)于人體腔間皮細(xì)胞表面的間皮素相互作用,從而促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,尤其是腹腔轉(zhuǎn)移。MUC16 也可抑制免疫突觸的形成,從而實(shí)現(xiàn)卵巢癌細(xì)胞的免疫逃逸。MUC16 的過表達(dá)還可影響卵巢癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移,從而促進(jìn)卵巢癌的進(jìn)展[5]。近年來有研究顯示,在婦科惡性腫瘤中除卵巢癌以外,MUC16 對(duì)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展也有較大影響,有望成為子宮內(nèi)膜癌篩查、術(shù)前評(píng)估及預(yù)后評(píng)價(jià)的潛在指標(biāo)[6]。本文就MUC16在子宮內(nèi)膜癌中的研究進(jìn)展綜述如下。

    1 MUC16的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)特性

    MUC16 最先由LLOYD 和O'BRIEN 兩位學(xué)者克隆,用于表現(xiàn)CA125 生物學(xué)特征的高分子量Ⅰ型跨膜黏蛋白,其編碼區(qū)域由14 507 個(gè)氨基酸組成。MUC16 由N 端、C 端和中間結(jié)構(gòu)域組成。N 端含有超過12 000 個(gè)高度O-糖基化的氨基酸;中間結(jié)構(gòu)域包含約60 個(gè)串聯(lián)重復(fù)序列,每個(gè)串聯(lián)重復(fù)序列包含156 個(gè)氨基酸(如絲氨酸、蘇氨酸和脯氨酸等);C 端散布著56 個(gè)富含海膽精子蛋白、腸激酶、聚集蛋白(SEA)跨膜結(jié)構(gòu)域和具有潛在磷酸化位點(diǎn)的含32個(gè)氨基酸的短胞質(zhì)尾部[7]。MUC16 的倒數(shù)第2 個(gè)或最后1個(gè)SEA 結(jié)構(gòu)域被認(rèn)為是潛在的蛋白酶切割位點(diǎn),且短胞質(zhì)尾部結(jié)構(gòu)域中的磷酸化被認(rèn)為是SEA裂解的決定性因素。MUC16 的胞外部分可被裂解從細(xì)胞膜上脫落并釋放到血液循環(huán)中,成為循環(huán)標(biāo)志物CA125[7]。由于串聯(lián)重復(fù)序列的氨基酸序列不同,導(dǎo)致了MUC16的多亞型及功能異質(zhì)性。有研究認(rèn)為,CA125 抗原決定簇位于SEA 結(jié)構(gòu)域的第58~77 個(gè)氨基酸,且每個(gè)結(jié)構(gòu)域可攜帶1 個(gè)抗原決定簇[8]。也有報(bào)道稱,CA125 抗原決定簇不同于連續(xù)性的抗原結(jié)構(gòu),可能是一種非連續(xù)性的蛋白二級(jí)構(gòu)象的抗原[9]。由于目前認(rèn)知有限,且MUC16 結(jié)構(gòu)復(fù)雜,對(duì)于MUC16 完整結(jié)構(gòu)的認(rèn)識(shí)還有待進(jìn)一步研究。

    敲低卵巢癌細(xì)胞的MUC16 基因可顯著降低其致瘤性,而MUC16 的C 末端結(jié)構(gòu)域的增強(qiáng)表達(dá)可促進(jìn)裸鼠軟瓊脂集落的形成和腫瘤生長(zhǎng)。MUC16的C末端結(jié)構(gòu)域缺失的細(xì)胞侵襲性增加,可能與E-鈣黏著蛋白和細(xì)胞角蛋白8表達(dá)的減少以及N-鈣黏著蛋白和波形蛋白的增加有關(guān)。MUC16 參與了卵巢癌細(xì)胞上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化[10]。另有研究證明,在乳腺癌和胰腺癌細(xì)胞系中MUC16 基因的敲低會(huì)降低細(xì)胞增殖和體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)[11]。MUC16 作為最大的跨膜黏著蛋白在多種上皮癌中過表達(dá)和異常糖基化,在抑制細(xì)胞毒性免疫細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)和促進(jìn)腫瘤的促炎信號(hào)通路傳導(dǎo)中起重要作用。在腫瘤細(xì)胞中,TNF-α 和IFN-γ 可刺激并提高其MUC16 mRNA 表達(dá)水平。同時(shí),MUC16 的胞外域可通過與NK 細(xì)胞抑制受體Siglec-9 的結(jié)合,抑制了NK 細(xì)胞的相互作用以及NK 細(xì)胞所誘導(dǎo)的癌細(xì)胞溶解[12]。這些研究表明,MUC16 的生物學(xué)特性一是抑制有效的抗腫瘤免疫反應(yīng),二是促進(jìn)細(xì)胞的相互作用。

    2 MUC16對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷價(jià)值

    目前宮腔內(nèi)容物的組織學(xué)檢查是診斷子宮內(nèi)膜癌的金標(biāo)準(zhǔn),然而患者對(duì)該檢查依從性較差,長(zhǎng)期對(duì)宮腔內(nèi)容物進(jìn)行組織學(xué)監(jiān)測(cè)存在一定難度。血清MUC16 可作為子宮內(nèi)膜癌的術(shù)前診斷輔助指標(biāo),也可在子宮內(nèi)膜癌患者初步治療后的隨訪中作為子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)情況的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。ZHOU 等[13]分析發(fā)現(xiàn),以血清MUC16 截?cái)嘀禐?4.30 U/mL,診斷為子宮內(nèi)膜癌的靈敏度為>70.6%,特異度為64.5%;Logistic 回歸表明MUC16 可作為子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的預(yù)測(cè)因子。

    子宮內(nèi)膜癌患者常表現(xiàn)為絕經(jīng)后子宮出血或月經(jīng)過多,有此臨床表現(xiàn)的患者約75%被診斷為子宮內(nèi)膜癌[14],子宮內(nèi)膜癌需與非子宮內(nèi)膜癌的異常子宮出血(AUB)相鑒別。NITHIN 等[15]招募了38 例子宮內(nèi)膜癌患者和40例非子宮內(nèi)膜癌AUB患者,檢測(cè)二者血清MUC16、糖類抗原153(CA153)、癌胚抗原(CEA)、催乳素水平。顯示與非子宮內(nèi)膜癌的AUB患者相比,子宮內(nèi)膜癌患者血清MUC16、CA153、CEA、催乳素水平均顯著升高,其中血清MUC16 是提示子宮內(nèi)膜癌診斷的有效標(biāo)志物;血清MUC16診斷子宮內(nèi)膜癌的ROC 曲線下面積為0.660,最佳截?cái)嘀禐?7.8 U/mL,診斷子宮內(nèi)膜癌靈敏度為52.36%,特異度為80.00%。DONG 等[16]研究顯示,血清MUC16 預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌的靈敏度為51.7%,特異度為93.9%;HE4 預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌的靈敏度為57.2%,特異度為95.8%;MUC16 聯(lián)合HE4 預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌的靈敏度為73.2%,特異度為91.2%。因此,血清MUC16聯(lián)合HE4是預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌的理想標(biāo)志物,有助于子宮內(nèi)膜癌的早期診斷。

    KIM 等[17]研究結(jié)果顯示,與單獨(dú) 使用血 清MUC16 或MNM 相比,血清MUC16+MNM 聯(lián)合預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌的靈敏度為71.7%、特異度為69.6%。提示血清MUC16 和MNM 聯(lián)合可提高診斷子宮內(nèi)膜癌的敏感度。

    研究表明,宮頸和陰道分泌物中的MUC16水平可有效區(qū)分不同子宮內(nèi)膜病變患者[18]。CALIS 等[19]研究顯示,子宮內(nèi)膜癌患者血清平均MUC16水平高于無子宮內(nèi)膜病變患者,宮頸陰道分泌物MUC16顯著高于無子宮內(nèi)膜病變的患者;血清、宮頸陰道分泌物MUC16 診斷子宮內(nèi)膜癌的ROC 曲線下面積分別為0.62、0.68。以宮頸陰道部分泌物中MUC16的最佳截?cái)嘀禐?75 U/mL,其診斷子宮內(nèi)膜癌的靈敏度為78%,特異度為57%,陽性預(yù)測(cè)值38.7%,陰性預(yù)測(cè)值為88.2%;檢測(cè)宮頸陰道分泌物中的MUC16 有望成為早期診斷子宮內(nèi)膜癌的非侵入性篩查手段。

    3 不同臨床特點(diǎn)子宮內(nèi)膜癌的MUC16表達(dá)

    1984 年NILOFF 等[20]首次提出多數(shù)子宮內(nèi)膜癌晚期及復(fù)發(fā)患者血清MUC16 水平升高,10%~20%的早期子宮內(nèi)膜癌患者血清MUC16 升高。隨后有多項(xiàng)研究表明,術(shù)前血清MUC16水平與子宮內(nèi)膜癌的子宮肌層浸潤(rùn)深度、子宮外播散、腹膜細(xì)胞學(xué)陽性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、晚期生存率相關(guān)[21-22]。SCHMIDT 等[23]收集了接受手術(shù)的61 例子宮內(nèi)膜乳頭狀漿液性癌患者,I~I(xiàn)V 期血清平均MUC16水平分別為12.15、19.6、22.6、177.5 U/mL;顯示術(shù)前血清MUC16 水平與疾病分期顯著相關(guān),也與腹膜腔沖洗液癌細(xì)胞陽性、網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移、骨盆或主動(dòng)脈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和附件受累均顯著相關(guān)。

    YANG 等[24]建立了預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌術(shù)中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(LNM)風(fēng)險(xiǎn)因素的模型。此模型于術(shù)前1 周測(cè)定370 例子宮內(nèi)膜癌患者血清MUC16 水平,并通過免疫組化測(cè)定手術(shù)切除癌組織中孕酮受體(PR)和Ki-67 表達(dá)。血清MUC16<30.0 U/mL 的患者中,癌組織PR 染色>50%和(或)Ki-67<40%被定義為L(zhǎng)NM低風(fēng)險(xiǎn)。利用該預(yù)測(cè)模型,其中229例患者(61.9%)被分類為L(zhǎng)NM 低風(fēng)險(xiǎn);低風(fēng)險(xiǎn)人群中,6 例患者有LNM,陰性預(yù)測(cè)值為97.4%。其余141例(38.1%)非LNM低風(fēng)險(xiǎn)患者中,33例患者有LNM。因此,該模型預(yù)測(cè)LNM 的靈敏度和特異度分別為84.6% 和67.4%。術(shù)前血清MUC16<30.0 U/mL,癌組織PR染色>50%和Ki-67<40%,發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)低于4%。UNSAL等[25]納入423例子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)術(shù)前血清MUC16水平較高(>35 U/mL)與患者不良預(yù)后高度相關(guān);當(dāng)血清MUC16>35 U/mL 時(shí),術(shù)中LNM 風(fēng)險(xiǎn)從15.9%增加到45.7%;≥50 歲的子宮內(nèi)膜癌患者血清MUC16 預(yù)測(cè)術(shù)中LNM 的最佳截?cái)嘀禐?6 U/mL,其預(yù)測(cè)的靈敏度為71%,特異度為60%。上述研究表明,術(shù)前測(cè)定血清MUC16 有助于評(píng)估區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,MUC16 可作為子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子。

    4 MUC16對(duì)子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后評(píng)估作用

    ABBINK等[26]對(duì)157例經(jīng)腹子宮切除術(shù)+雙側(cè)附件切除術(shù)的子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行回顧性研究,以評(píng)估血清MUC16 與患者臨床結(jié)局及復(fù)發(fā)的相關(guān)性。此研究對(duì)術(shù)前腫瘤分化較低患者行盆腔和(或)腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù),對(duì)于存在高危因素(深度肌層浸潤(rùn)、低分化、年齡>60 歲)的Ⅰ、Ⅱ期患者術(shù)后輔助放療及Ⅲ、Ⅳ期患者術(shù)后化療,分別在初次診斷、術(shù)后住院期間、隨訪至術(shù)后5 年、復(fù)發(fā)時(shí)共4 個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)定血清MUC16 水平。術(shù)后隨訪5 年,發(fā)現(xiàn)共有48 例子宮內(nèi)膜癌患者出現(xiàn)復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜癌患者血清MUC16 平均水平顯著高于非復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜癌患者(75 U/mL vs 14 U/mL,P<0.05)。在子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)患者中,有54%的患者復(fù)發(fā)后血清MUC16 水平再次升高。就復(fù)發(fā)部位而言,局部骨盆復(fù)發(fā)患者中16%會(huì)出現(xiàn)血清MUC16升高,而骨盆外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者中55%會(huì)出現(xiàn)血清MUC16的升高。這提示著血清MUC16 可預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后及復(fù)發(fā),尤其是子宮內(nèi)膜癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

    LEE 等[27]收集389 例Ⅰ、Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌經(jīng)腹全子宮切除術(shù)患者。術(shù)后根據(jù)患者病情輔以放療或化療,并進(jìn)行為期5 年的術(shù)后隨訪。在術(shù)后前2 年中,每3個(gè)月檢測(cè)1次血清MUC16水平;在接下來的3 年中,每6 個(gè)月檢測(cè)1 次血清MUC16、胸部X 線及腹部、盆腔CT 掃描,每年進(jìn)行1 次盆腔MRI,B 超或PET-CT;對(duì)于僅血清MUC16 水平(>35 U/mL)提示存在復(fù)發(fā)可能的患者,進(jìn)行PET-CT檢查確認(rèn)是否復(fù)發(fā)。5 年術(shù)后隨訪顯示,14 例被診斷子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā),其中4 例為有癥狀復(fù)發(fā),10 例為無癥狀復(fù)發(fā),所有復(fù)發(fā)患者均通過子宮內(nèi)膜組織學(xué)檢測(cè)診斷為子宮內(nèi)膜癌。其中10 例無癥狀復(fù)發(fā)患者中,6 例通過常規(guī)CT掃描檢測(cè)即發(fā)現(xiàn),4例僅出現(xiàn)血清MUC16水平升高。血清MUC16 水平升高5 例中,4 例患者出現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)。術(shù)后定期檢測(cè)血清MUC16 水平有助于早期發(fā)現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)。

    KOTOWICZ 等[28]收集74 例子宮內(nèi)膜癌患者,均行經(jīng)腹全子宮切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù),其中FIGO Ⅰ期患者50 例、Ⅱ期患者8 例、Ⅲ期患者12 例、Ⅳ期患者4例;同期納入25例健康女性為對(duì)照組,測(cè)定各組患者術(shù)前血清MUC16水平。顯示FIGO Ⅱ~ⅣB 期子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)前血清MUC16 水平中位數(shù)為26.3 U/mL,F(xiàn)IGO Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌患者血清MUC16 水平中位數(shù)為15.6 U/mL,F(xiàn)IGO Ⅱ~ⅣB 期患者血清MUC16 中位數(shù)較FIGO Ⅰ期血清MUC16水平顯著增加,二者血清MUC16水平較健康人群組分別增加了39%和13%;同時(shí)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者血清MUC16 水平顯著高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。74 例患者經(jīng)過約5.5 年的術(shù)后隨訪,其中52 例患者處于疾病緩解狀態(tài),19例患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā),3例患者失訪。在19例疾病復(fù)發(fā)患者中,16例死亡。疾病復(fù)發(fā)者的血清MUC16 中位數(shù)為24.9 U/mL,疾病緩解者血清MUC16 中位數(shù)為15.8 U/mL,前者顯著高于后者。其中死亡患者的MUC16 水平顯著高于存活患者。血清MUC16 高水平可輔助預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌患者的疾病進(jìn)展及不良結(jié)局。

    LI等[29]通過回顧性分析275 例接受經(jīng)腹全子宮切除術(shù)或全子宮切除+雙側(cè)附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)治療的子宮內(nèi)膜癌患者。術(shù)前2 周血清MUC16 水平以35 U/mL 分為高水平和低水平兩組,其中低水平組187例、高水平組88例,患者術(shù)后每半年隨訪1 次,平均隨訪時(shí)間為75 個(gè)月。低水平組平均生存時(shí)間為70.6個(gè)月,5年總生存率為90.2%,高水平組平均生存時(shí)間為61.8 個(gè)月,5 年總生存率為77.3%。高血清MUC16水平患者的5年總生存率與低水平患者比較明顯降低。因此血清MUC16水平>35 U/mL可作為子宮內(nèi)膜癌預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。

    HU 等[18]通過納入TCGA 數(shù)據(jù)庫中530 例子宮內(nèi)膜癌患者完整的外顯子組測(cè)序數(shù)據(jù),鑒定了498 711 個(gè)體細(xì)胞突變,其中MUC16 作為子宮內(nèi)膜癌中第6 位容易發(fā)生突變的基因,其突變頻率為30%。通過Kaplan-Meier 和對(duì)數(shù)秩和檢驗(yàn)分析患者存活率,顯示MUC16突變與患者的總體存活率有關(guān)(HR=2.45,P=0.008),具有MUC16 突變的子宮內(nèi)膜癌患者的存活時(shí)間明顯長(zhǎng)于無MUC16突變的患者。MUC16 突變促進(jìn)了患者的抗腫瘤免疫反應(yīng),MUC16突變的子宮內(nèi)膜癌樣本中富集了細(xì)胞毒性免疫細(xì)胞所介導(dǎo)的通路,其中NK 細(xì)胞中NO2依賴的IL-12 通路和細(xì)胞毒性T 淋巴表面分子升高與MUC16 的高突變顯著相關(guān),MUC16突變患者預(yù)后較好。

    綜上所述,MUC16 在婦科腫瘤的免疫逃逸及腫瘤的發(fā)生發(fā)展中均發(fā)揮重要作用。目前學(xué)界對(duì)MUC16 的研究已經(jīng)全面展開,不再局限于卵巢癌,而是涉及子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、輸卵管癌以及肺癌、肝癌、膽囊癌等諸多疾病,其中MUC16 對(duì)子宮內(nèi)膜癌篩查、評(píng)估及其預(yù)后評(píng)價(jià)作用已顯示良好前景。但目前MUC16 與子宮內(nèi)膜癌關(guān)系的研究尚處于起步階段,MUC16 對(duì)影響子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展的確切機(jī)制及其臨床診治應(yīng)用還需進(jìn)行更加深入的研究。

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