LncRNA FGD5-AS1 在惡性腫瘤中的作用及機(jī)制研究進(jìn)展

王笑笑，趙海潮，宋黃秦，張超，原俊龍，賀杰峰

山西醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 山西白求恩醫(yī)院 山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院 同濟(jì)山西醫(yī)院肝膽外科，太原030032

目前與癌癥相關(guān)的死亡人數(shù)仍在增多［1］。因此，在制定抗腫瘤策略的過程中，尋找新的早期生物標(biāo)志物從而確定潛在的調(diào)控機(jī)制，提高癌癥患者的生存率尤為重要。長鏈非編碼RNA（LncRNA）是一類RNA 聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄的、長度超過200 個(gè)核苷酸的ncRNA，通常來源于基因間區(qū)域，具有有限的或沒有蛋白質(zhì)編碼能力，參與調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展［2］。LncRNA FYVE、RhoGEF 和PH 結(jié)構(gòu)域包含5 個(gè)反義RNA 1（FGD5-AS1）被鑒定為一種新型致癌LncRNA，在多種惡性腫瘤中表達(dá)上調(diào)，參與了多種生物學(xué)過程的調(diào)控，在腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、遷移、侵襲、染色質(zhì)重塑、代謝和免疫逃逸等過程中發(fā)揮調(diào)控作用。本文就LncRNA FGD5-AS1 在多種惡性腫瘤中的作用及機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 LncRNA FGD5-AS1 在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的作用及機(jī)制

1.1 胃癌 GAO 等［3］研究證實(shí)，F(xiàn)GD5-AS1 在原發(fā)性胃癌組織和胃癌細(xì)胞系中表達(dá)上調(diào)，其表達(dá)下調(diào)可抑制胃癌細(xì)胞增殖、5-氟尿嘧啶（5-FU）化療耐藥、致瘤性。TONG 等［4］研究證實(shí)，F(xiàn)GD5-AS1 通過海綿化結(jié)合miR-195誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞順鉑（DDP）化療耐藥。

有研究支持FGD5-AS1 在胃癌治療中發(fā)揮了抑癌作用。LIU等［5］通過對(duì)患者樣本、細(xì)胞系增殖和轉(zhuǎn)移特征以及腫瘤異種移植裸鼠的分析，表明FGD5-AS1 通過調(diào)控miR-196a-5p 參與骨形態(tài)發(fā)生蛋白通路在體內(nèi)外抑制上皮間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程、增殖和轉(zhuǎn)移過程。FGD5-AS1 可能通過競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA（ceRNA）表觀遺傳軸調(diào)控人胃癌細(xì)胞功能，有助于確定新的表觀遺傳途徑作為胃癌患者的預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，以改善胃癌的早期診斷和預(yù)后。

1.2 肝癌 ZHANG 等［6］首次證實(shí)FGD5-AS1 在肝癌組織和細(xì)胞中高表達(dá)，下調(diào)FGD5-AS1 表達(dá)可抑制肝癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，并誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的凋亡。FGD5-AS1 通過與miR-873-5p 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合上調(diào)GTP 結(jié)合蛋白4 表達(dá)，從而促進(jìn)肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展，由此為肝癌患者提供了一種新的治療策略。隨后，HE 等［7］同樣發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GD5-AS1 在肝癌中表達(dá)上調(diào)，miR-223敲低或上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化序列2和非典型鈣黏蛋白1 過表達(dá)逆轉(zhuǎn)了FGD5-AS1 沉默介導(dǎo)的肝癌細(xì)胞增殖和干性抑制。此外，YANG 等［8］研究首次闡明了FGD5-AS1 在肝細(xì)胞癌DDP 耐藥中的作用，F(xiàn)GD5-AS1 可通過靶向miR-153-3p 上調(diào)Twinfilin 肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白1 表達(dá)，從而加重肝癌細(xì)胞的DDP耐藥性?？梢?，F(xiàn)GD5-AS1 在肝癌進(jìn)展中發(fā)揮致癌作用，可作為肝癌新的預(yù)后標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

1.3 結(jié)直腸癌 LI等［9］研究發(fā)現(xiàn)，與正常細(xì)胞系相比，結(jié)直腸癌細(xì)胞系中的LncRNA FGD5-AS1 表達(dá)上調(diào)，F(xiàn)GD5-AS1 通過負(fù)性調(diào)節(jié)miR-302e 促進(jìn)結(jié)直腸癌中的細(xì)胞增殖、遷移、侵襲，抑制細(xì)胞凋亡。這表明LncRNA FGD5-AS1 通過與miR-302e 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合上調(diào)細(xì)胞分裂周期相關(guān)7表達(dá)，促進(jìn)結(jié)直腸癌進(jìn)展。GAO 等［10］通過建立耐5-Fu 結(jié)直腸癌細(xì)胞系，檢測(cè)到細(xì)胞中表皮生長因子受體（EGFR）、FGD5-AS1 和葡萄糖代謝顯著升高。且大多數(shù)與EGFR 過表達(dá)相關(guān)的結(jié)直腸癌都被診斷為轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)。研究還證明，EGFR 在結(jié)直腸癌中正向調(diào)節(jié)FGD5-AS1 的表達(dá)，F(xiàn)GD5-AS1 通過調(diào)節(jié)miR-330-3p/己糖激酶2軸促進(jìn)糖酵解，導(dǎo)致癌細(xì)胞對(duì)5-FU 耐藥。這通過調(diào)控非編碼RNA網(wǎng)絡(luò)揭示了FGD5-AS1調(diào)控結(jié)直腸癌的分子機(jī)制。

1.4 胰腺癌 LIN 等［11］研究表明，F(xiàn)GD5-AS1 海綿化miR-520a-3p，上調(diào)KIAA1522 表達(dá)來加速胰腺癌細(xì)胞增殖和遷移。隨后，ZHANG 等［12］研究表明，F(xiàn)GD5-AS1 通過抑制miR-577 表達(dá)來激活Wnt/β-catenin 信號(hào)通路，進(jìn)而增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞的惡性表型。FGD5-AS1 和miR-577 的這種相互作用參與了胰腺癌中Wnt/β-catenin信號(hào)通路的異常激活，Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)的激活對(duì)于調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的持續(xù)增殖、遷移和化學(xué)抗性至關(guān)重要，從而促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。這提示FGD5-AS1在胰腺癌中具有致癌性，F(xiàn)GD5-AS1 的ceRNA 網(wǎng)絡(luò)存在于胰腺癌中。

2 LncRNA FGD5-AS1 在呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤中的作用及機(jī)制

非小細(xì)胞肺癌占所有肺癌的85%，包括肺腺癌、肺鱗狀細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌，通常在晚期被診斷出來。FAN 等［13］研究證實(shí)，F(xiàn)GD5-AS1 在非小細(xì)胞肺癌組織和細(xì)胞系中表達(dá)上調(diào)，其通過海綿吸附miR-107上調(diào)成纖維細(xì)胞生長因子受體樣1表達(dá)，從而促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞增殖。FU 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)FGD5-AS1 可通過miR-140-5p/G2 檢查點(diǎn)激酶軸加速細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和自噬，抑制細(xì)胞凋亡，從而增強(qiáng)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的DDP耐藥性。

有研究提出了一種新的ceRNA 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，F(xiàn)GD5-AS1通過調(diào)控FGD5-AS1/miR-493-5p/DEADbox 蛋白5 軸促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞增殖、遷移、侵襲以及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）［15］。此外，LV 等［16］研究同樣表明，F(xiàn)GD5-AS1 在非小細(xì)胞肺癌組織和細(xì)胞中高表達(dá)，miR-944 表達(dá)降低或結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白1（MACC1）表達(dá)上調(diào)，可明顯逆轉(zhuǎn)FGD5-AS1敲低對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞活力、遷移和侵襲的影響。進(jìn)一步探究FGD5-AS1 上下游分子調(diào)控癌癥的機(jī)制，可能為肺癌靶向治療提供潛在的預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

3 LncRNA FGD5-AS1在乳腺、生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的作用及機(jī)制

3.1 乳腺癌 LI 等［17］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GD5-AS1 在乳腺癌組織和抗輻射細(xì)胞系中過表達(dá)，較高的FGD5-AS1 水平預(yù)示較差的臨床特征和預(yù)后。敲減FGD5-AS1可激活Bcl-2 相關(guān)X 蛋白、Caspase 3 和Caspase 9使細(xì)胞對(duì)X 射線敏感，這可通過外源性的MACC1過表達(dá)或miR-497 缺失來拯救。由此表明細(xì)胞凋亡通路阻斷是FGD5-AS1 誘導(dǎo)輻射抗性的主要機(jī)制。同樣，F(xiàn)ANG 等［18］在乳腺癌組織和疾病模型細(xì)胞系中檢測(cè)到FGD5-AS1 高表達(dá)。在乳腺癌中，F(xiàn)GD5-AS1充當(dāng)miR-195-5p 的海綿上調(diào)SNF1 樣激酶2（SNARK）的表達(dá)，從而在糖酵解和乳腺腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用?？梢姡現(xiàn)GD5-AS1在乳腺癌中與miRNA相互作用，可作為乳腺癌很有前景的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

3.2 宮頸癌 目前FGD5-AS1已被證實(shí)是多種惡性腫瘤包括宮頸癌中重要的腫瘤調(diào)節(jié)因子。LIU 等［19］研究表明FGD5-AS1在宮頸癌中直接靶向miR-129-5p，通過誘導(dǎo)骨髓基質(zhì)細(xì)胞抗原2來促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞極化，從而促進(jìn)宮頸癌的進(jìn)展。這為FGD5-AS1可能是宮頸癌的致癌因素提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。

3.3 卵巢癌 卵巢癌通常在晚期被診斷出來，且卵巢癌有很高的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，預(yù)后極差。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GD5-AS1 在卵巢癌腫瘤組織和細(xì)胞系中高表達(dá)，與卵巢癌患者的T分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，可通過調(diào)節(jié)miR-142-5p/細(xì)胞程序性死亡-配體1（PD-L1）促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。在此過程中，PD-L1刺激干擾素γ（IFN-γ）并磷酸化核糖體蛋白S6激酶，從而促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移［20］。IFN-γ 可促進(jìn)絲氨酸/蘇氨酸激酶（AKT）的磷酸化，而敲除PD-L1 可抑制IFN-γ誘導(dǎo)的AKT信號(hào)通路過度激活。

4 LncRNA FGD5-AS1 在頭頸部惡性腫瘤中的作用及機(jī)制

4.1 口腔鱗狀細(xì)胞癌 GE 等［21］研究發(fā)現(xiàn)，在口腔鱗狀細(xì)胞癌組織和細(xì)胞中FGD5-AS1 表達(dá)顯著增加，通過結(jié)合miR-153-3p 上調(diào)髓細(xì)胞白血病1（MCL1）而發(fā)揮癌基因的作用。已有研究報(bào)道，MCL1 在多種惡性腫瘤中高表達(dá)，降低MCL1 的表達(dá)可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)miR-153-3p 或沉默MCL1 可逆轉(zhuǎn)FGD5-AS1 對(duì)口腔癌細(xì)胞遷移和侵襲的促進(jìn)作用。此外，LIU 等［22］研究表明，F(xiàn)GD5-AS1 通過與miR-520b競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合誘導(dǎo)泛素特異性肽酶21過表達(dá)，促進(jìn)口腔鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)展。

4.2 喉鱗狀細(xì)胞癌 SONG 等［23］研究表明，在喉鱗狀細(xì)胞癌中FGD5-AS1 通過結(jié)合miR-497-5p 上調(diào)septin 2，從而加速喉鱗狀細(xì)胞癌進(jìn)展并增加DDP 耐藥性。septin 2 是septin 家族的成員，已被證實(shí)作為癌基因促進(jìn)多種癌癥的發(fā)展，septin 2 過表達(dá)增強(qiáng)了喉鱗狀細(xì)胞癌中的惡性表型，包括細(xì)胞生長、遷移和EMT。靶向FGD5-AS1/miR-497-5p/septin 2 信號(hào)級(jí)聯(lián)可能是臨床治療喉鱗狀細(xì)胞癌的替代策略。

4.3 甲狀腺癌 有研究報(bào)道，腫瘤細(xì)胞的LncRNA通過外泌體作用于腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞成分，從多個(gè)角度促進(jìn)腫瘤進(jìn)展［24］。LIU 等［25］研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌細(xì)胞SW1736、KAT18 可分泌大量外泌體，外泌體被人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）攝取。FGD5-AS1過表達(dá)促進(jìn)HUVEC 增殖、遷移、血管生成和通透性，以上作用是通過激活miR-6838-5p/鳥嘌呤核苷酸交換因子2 軸實(shí)現(xiàn)的。腫瘤來源的外泌體轉(zhuǎn)移性LncRNA 包括FGD5-AS1 作用于下游效應(yīng)基因，誘導(dǎo)腫瘤血管生成并建立局部腫瘤微環(huán)境和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生態(tài)位。未來深入探究外泌體LncRNA 在甲狀腺癌腫瘤微環(huán)境中的作用，有助于為腫瘤提供新的診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

5 LncRNA FGD5-AS1 在其他惡性腫瘤中的作用及機(jī)制

5.1 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是原發(fā)性腦腫瘤，占所有顱內(nèi)腫瘤的12%～15%，發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，其主要特征在于腫瘤內(nèi)和腫瘤間具有廣泛的遺傳和表觀遺傳變異性。研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，F(xiàn)GD5-AS1 在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織和細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，敲減FGD5-AS1 抑制了癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，而過表達(dá)FGD5-AS1 可提高β-catenin、cyclin D1 mRNA 和蛋白表達(dá)［26］。這提示FGD5-AS1 可能通過wnt/β-catenin 信號(hào)通路發(fā)揮癌基因的作用。SU 等［27］研究同樣證實(shí)，F(xiàn)GD5-AS1 在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織和細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，其通過調(diào)節(jié)miR-103a-3p/腫瘤蛋白D52 軸增強(qiáng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力。

5.2 骨肉瘤 骨肉瘤是常見的原發(fā)性骨惡性腫瘤，目前骨肉瘤的發(fā)病機(jī)制尚不明確。SONG 等［28］發(fā)現(xiàn)骨肉瘤患者血清FGD5-AS1水平高于正常對(duì)照組，且骨肉瘤組織中FGD5-AS1 表達(dá)高于鄰近組織。抑制miR-320b 可以逆轉(zhuǎn)沉默F(xiàn)GD5-AS1 引起的骨肉瘤細(xì)胞行為變化，提示FGD5-AS1可以通過靶向miR-320b參與骨肉瘤的生物學(xué)過程。FGD5-AS1 還可通過miR-520c-3p調(diào)控骨肉瘤細(xì)胞的惡性表型［29］。此外，LI等［30］研究表明，F(xiàn)GD5-AS1競(jìng)爭(zhēng)性吸附miR-506-3p以抑制其表達(dá)，從而上調(diào)RAS 癌基因家族成員3D的表達(dá)，以此來增強(qiáng)骨肉瘤細(xì)胞增殖和遷移。

5.3 黑色素瘤 黑色素瘤是黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤，雖然靶向療法和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療顯著提高了晚期黑色素瘤的生存率，但仍有部分患者并未從以上療法中受益。GAO 等［31］研究發(fā)現(xiàn)，與配對(duì)的非腫瘤組織相比，黑色素瘤組織中的FGD5-AS1表達(dá)明顯上調(diào)，且FGD5-AS1的高表達(dá)與腫瘤大小和晚期腫瘤分級(jí)、分期顯著相關(guān)。高表達(dá)的FGD5-AS1可能是黑色素瘤的潛在獨(dú)立預(yù)后因素。鑒于FGD5-AS1在黑色素瘤中的表達(dá)及調(diào)控機(jī)制尚處于初步階段，因此，有必要進(jìn)一步探索促進(jìn)黑色素瘤進(jìn)展的分子機(jī)制，揭示和鑒定新的敏感生物標(biāo)記物，從而改善黑色素瘤患者預(yù)后。

綜上所述，LncRNA FGD5-AS1作為非編碼RNA機(jī)制動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)中的一個(gè)元素，通過修飾不同的途徑來調(diào)節(jié)癌細(xì)胞增殖、遷移、侵襲性、耐藥性和EMT，進(jìn)而在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮促癌或抑癌作用。未來需要更深入的研究FGD5-AS1 的調(diào)控機(jī)制，為開發(fā)新的生物標(biāo)志物和個(gè)性化癌癥治療提供新方向。