癌癥患者生育力保存研究及倫理思考*

王金星，陳偶英，陳 燕，康焱紅，方 芳，黎美玲，夏青青

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，湖南 長沙 410208)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)(International Agency for Research on Cancer，IARC) 2020年發(fā)布的全球癌癥數(shù)據(jù)，2020年全球新增癌癥病例近2 000萬例，死亡1 000萬人，全球癌癥負(fù)擔(dān)沉重[1]。近年來，癌癥發(fā)病率在年輕育齡人群中急劇增加，有研究表明，1/46的女性和1/69的男性在40歲前會罹患癌癥[2]，白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肉瘤、宮頸癌和黑色素瘤最為常見[3]。而隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步、腫瘤診療方案的不斷完善，40歲以下癌癥患者5年存活率高達(dá)82%。生存率的提高使其更加重視自身的生活質(zhì)量，而生育能力是癌癥治療后生活質(zhì)量提升的重要組成部分[4]。世界綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南指出，保留生育能力是癌癥治療的重要方面[5]，治療前應(yīng)告知所有育齡患者卵巢功能及生育潛力喪失的相關(guān)風(fēng)險，幫助保留生育決策[2]。但化療、放療、手術(shù)等癌癥相關(guān)治療在殺死癌細(xì)胞的同時，也會帶來巨大副作用，其中包括對生殖系統(tǒng)的損害。

癌癥患者生育力保存是指使用輔助生殖技術(shù)對患有癌癥且需要生育的成人或兒童提供幫助,保護(hù)其生殖內(nèi)分泌功能并獲得遺傳學(xué)后代[6]。目前生育力保護(hù)已成為輔助生殖領(lǐng)域一個新的方向，為抗腫瘤治療患者提供生育的可能性，實現(xiàn)從提高生存質(zhì)量到提高生活質(zhì)量的巨大轉(zhuǎn)變。

1 國內(nèi)外癌癥患者生育力保存現(xiàn)狀

1.1 國外癌癥患者生育力保存現(xiàn)狀

2006年，美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society for Reproductive Medicine，ASRM)首次發(fā)布關(guān)于保存生育能力聲明：“作為癌癥治療前教育和知情同意的一部分，腫瘤學(xué)家應(yīng)解決在生育年齡接受治療的患者不孕的可能性，并準(zhǔn)備討論可能的保存生育能力選項或?qū)⒒颊咿D(zhuǎn)介給生殖專家”。ASRM實踐委員會建議，心理健康專家和遺傳顧問可以為患者提供咨詢，并幫助其作出決定，要求遺傳顧問討論疾病傳播給后代的任何潛在風(fēng)險，以及可遺傳疾病的可用基因檢測[2]。2018年，美國臨床腫瘤學(xué)會指南[6]更新，目標(biāo)是為預(yù)期治療的癌癥患者提供當(dāng)前的生育保護(hù)選擇。據(jù)調(diào)查，美國腫瘤機構(gòu)中90%以上的患者有被保健醫(yī)生告知腫瘤治療對生育力的影響，且69%的年輕癌癥患者進(jìn)行了生育力保存。日本、瑞士、英國等國家亦對癌癥患者生育力保存較為關(guān)注，各國臨床腫瘤學(xué)會分別制定了生育力保存治療指南[3]，并對各腫瘤機構(gòu)癌癥患者進(jìn)行問卷調(diào)查，結(jié)果顯示，80%～90%的醫(yī)療保健人員將告知癌癥治療對患者生育力的影響，并推薦生育力保存技術(shù)專家；80%～85%的年輕癌癥患者具有生存力保存意愿[7-9]。

1.2 國內(nèi)癌癥患者生育力保存的現(xiàn)狀

2018年我國新發(fā)癌癥約為428萬例,死亡約為286萬例。癌癥發(fā)病率和死亡率呈逐年上升且年輕化趨勢，且大部分年輕癌癥患者(40歲以下)確診時未生育[1,10]，80%的癌癥患者仍有生育愿望[11]。但目前我國癌癥患者生育力保存需求未得到廣泛關(guān)注，且生育力保存技術(shù)尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化操作流程和評價體系。一項針對癌癥患者生育力保存現(xiàn)狀的調(diào)查發(fā)現(xiàn)[12-14]，我國年輕癌癥患者對治療引起的危害缺乏系統(tǒng)認(rèn)知，80.72%的患者不知曉生育力保存的常規(guī)方法、90%的患者由于多種原因不愿進(jìn)行生育力保存。這說明大眾人群對生育力保存意識較淡薄，因此應(yīng)加強生殖領(lǐng)域?qū)ιΡ４娴男毯蛻?yīng)用，積極解決癌癥患者生育力保存難題。

2 癌癥患者生育力的影響因素

2.1 放療

放療是利用放射線如X射線和γ射線局部治療癌癥的方法。X射線和γ射線通過堿基氧化或活性氧的產(chǎn)生直接或間接地引起DNA損傷。對于女性癌癥患者，放療往往使卵巢暴露在劑量高達(dá)0.03～14.4Gy的照射下[15]，相關(guān)研究證實4Gy的劑量可對一半卵巢儲備造成損害，照射超過10Gy，將造成生殖系統(tǒng)永久性損傷。此外，放療還會損害子宮，減少腔內(nèi)的擴張，使子宮內(nèi)膜變薄[16]。當(dāng)照射下丘腦和垂體區(qū)則會導(dǎo)致促性腺激素釋放減少、高催乳素血癥、繼發(fā)性不育和類固醇激素分泌異常[17]。

對于男性癌癥患者，睪丸是對放療最敏感的組織之一，極低劑量的輻射就會對其功能造成嚴(yán)重?fù)p害，輻射主要通過損害性腺組織，抑制精子產(chǎn)生，并破壞睪酮的間質(zhì)細(xì)胞，從而導(dǎo)致接受放療的男性癌癥患者長期或永久性不育[18]。此外，生殖上皮損傷導(dǎo)致少精子癥或無精子癥，是公認(rèn)的放射治療的結(jié)果[19]。

對于兒童癌癥患者，Mueller等[20]研究發(fā)現(xiàn)癌癥患兒接受腹、盆腔放射治療,可影響成年后生殖功能，不但可能導(dǎo)致不孕，而且會直接影響妊娠結(jié)局，導(dǎo)致自發(fā)性流產(chǎn)、死胎、胎兒生長受限、早產(chǎn)和低體質(zhì)量出生兒等情況發(fā)生率增加。

2.2 化療

化療是治療癌癥的常規(guī)方案，但對患者生殖系統(tǒng)會產(chǎn)生巨大危害。對于女性癌癥患者，卵巢組織不僅對化療藥物高度敏感，而且化療藥物還可強烈刺激有限的、不可再生的卵泡池，直接或間接地影響卵巢組織內(nèi)分泌和生育功能[21]。其次，化療藥物通過激活PI3K/PTEN/Akt、 mTOR、 FOXO3A等具有保護(hù)卵巢功能的通路，加速休眠卵泡的激活，抑制卵泡生長，從而使卵巢喪失生育功能[22]。環(huán)磷酰胺、順鉑和阿霉素是最常見的與卵巢損傷有關(guān)的化療藥物，此類藥物均會引起DNA雙鏈斷裂，并產(chǎn)生細(xì)胞毒性[23],造成大量原始卵泡凋亡[24]，損害卵巢功能。

對于男性癌癥患者，化療化合物誘導(dǎo)睪丸組織氧化應(yīng)激增加，導(dǎo)致生殖細(xì)胞中的DNA損傷，DNA損傷的累積導(dǎo)致生殖細(xì)胞死亡，生殖系統(tǒng)的破壞，造成男性少精子癥或無精子癥[25]。精母細(xì)胞也對化療化合物的細(xì)胞遺傳毒性作用(即氧化應(yīng)激、DNA損傷、凋亡)敏感[26]。順鉑是最常見的化療藥物之一，研究表明當(dāng)順鉑累積劑量為600mg/m2時，超過50%的患者可能出現(xiàn)永久性無精子癥[27]，此外，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)化療藥物對男性精原干細(xì)胞損傷會持續(xù)整個生精周期。Marcon L等[28]通過動物模型實驗發(fā)現(xiàn)化療藥物可導(dǎo)致大鼠精原干細(xì)胞的數(shù)量和增殖活性減少。Beaud H等[29]觀察到大鼠精原細(xì)胞系(GC-6spg)中CDKN1a(一種參與細(xì)胞周期停滯的蛋白質(zhì))的表達(dá)在使用化療藥阿霉素后明顯增加。

2.3 手術(shù)

對于癌癥患者，當(dāng)腫瘤侵襲至人體某個組織整個部位，最常見的治療方法為切除術(shù)，如子宮切除、卵巢切除、睪丸切除等，導(dǎo)致生殖功能永久性喪失[20]。此外，部分手術(shù)如骨盆或脊柱手術(shù)可能會損傷神經(jīng)和血管，從而影響神經(jīng)支配的生理功能[12]。

3 癌癥患者生育力保存的方法

3.1 女性癌癥患者生育力保存方法

3.1.1 胚胎或卵母細(xì)胞冷凍保存

胚胎或卵母細(xì)胞冷凍保存是安全、成熟且公認(rèn)的生育力保存方法，但要求必須是在合法婚姻狀態(tài)下才能實施。所謂胚胎冷凍保存是指在控制性卵巢刺激后，經(jīng)陰道或腹部采集多個卵母細(xì)胞，然后與精子結(jié)合，將采集的胚胎通過玻璃化冷凍保存在卵裂或胚泡階段，當(dāng)患者有需求，將其解凍后植入子宮腔，進(jìn)行胎兒發(fā)育，僅適用于成人和青春期后的患者[30]。卵母細(xì)胞冷凍保存是指卵母細(xì)胞經(jīng)陰道或經(jīng)腹部獲得，不需要精子，當(dāng)有需要時，將其解凍后與精子結(jié)合，將受精卵植入子宮[31]進(jìn)行發(fā)育，非腫瘤性卵母細(xì)胞出生率達(dá)60.7%～85.2%，因此應(yīng)在癌癥治療前進(jìn)行卵母細(xì)胞冷凍保存，以提升活產(chǎn)率[32-33]。根據(jù)日本婦產(chǎn)科學(xué)會(Japan Society of Obstetrics and Gynecology，JSOG)的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，51.7%的卵母細(xì)胞冷凍技術(shù)的妊娠率為60%～75%[34]；美國、日本、英國的一些研究團(tuán)隊針對進(jìn)行胚胎或卵母細(xì)胞冷凍保存的癌癥患者進(jìn)行調(diào)查，均發(fā)現(xiàn)其妊娠率高達(dá)57%～65%[35-36]。

3.1.2 卵巢組織凍存

對于青春期前的女孩及不能推遲癌癥治療的患者，卵巢組織冷凍保存是唯一選擇。通常通過腹腔鏡手術(shù)切除一個卵巢或整個卵巢的組織，在完成促性腺毒素治療后，該組織被冷凍并保存，以便重新植入骨盆[37]。與冷凍單個卵母細(xì)胞或胚胎相比，卵巢組織凍存可有效同時保存數(shù)百個原始卵泡，有效提高妊娠率。根據(jù)若干病例系列的結(jié)果，估計懷孕率和活產(chǎn)率分別為30%～40%和25%～35%，卵巢組織保存后妊娠可由自然受孕或體外受精方式開始[38]。

3.1.3 促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑

GnRH激動劑對女性卵巢具有藥理保護(hù)作用，主要作用機制包括低促性腺激素誘導(dǎo)的卵巢靜止和卵巢血流減少。但一項隨訪時間為5年的前瞻性隨機試驗的最新報告顯示，GnRH激動劑在預(yù)防化療誘導(dǎo)的卵巢功能減退方面無效，且對未來妊娠率沒有影響[39]。

3.1.4 卵巢移位

所謂卵巢移位是指為了有效減少卵巢在放療中的受照劑量，防止卵巢功能喪失，利用手術(shù)將卵巢移位至盆腔放射野之外的方案。目前常用的移位方法主要有卵巢上腹部移位術(shù)、結(jié)腸旁溝移位術(shù)、乳房下卵巢移位術(shù)和卵巢腹膜外移位術(shù)等[40]。

3.2 男性癌癥患者生育力保存方法

3.2.1 精子冷凍保存

精子冷凍保存是指將精液樣本冷凍保存以備日后使用。精液的冷凍方法有液氮熏蒸法、快速冷凍法及程序冷凍法。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[41]：新鮮精液和凍存精液可獲得相似的妊娠率。

3.2.2 睪丸組織冷凍

睪丸組織冷凍即手術(shù)切除睪丸組織冷凍保存，日后再植入體內(nèi)，解凍后的精子可行體外受精助孕，睪丸組織可行自體移植，重建生精過程，幫助患者恢復(fù)生育力[42]。

3.2.3 凍存精原干細(xì)胞

對于青春期前的男孩，凍存精原干細(xì)胞是保存生育力的唯一可能途徑，后期進(jìn)行睪丸內(nèi)干細(xì)胞的移植，移植后的干細(xì)胞進(jìn)入細(xì)精管，啟動精子形成。

3.2.4 抑制活躍的生精細(xì)胞

通過預(yù)防性下調(diào)垂體促性腺激素釋放激素或睪酮水平，使睪丸細(xì)胞處于相對休眠狀態(tài)，降低其對化學(xué)藥物的敏感性[8]。凍存精原干細(xì)胞及抑制活躍的生精細(xì)胞兩項技術(shù)雖在動物實驗?zāi)Ｐ椭械玫秸J(rèn)證，但仍需進(jìn)行人類實驗探索。

4 倫理問題及思考

生育力保存技術(shù)為癌癥患者提供生育可能，是生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一場巨大科技革命，但同時它帶來的倫理問題不容忽視。為促進(jìn)技術(shù)不斷發(fā)展和實施，本文從關(guān)注患者生理、心理因素，遵循患者知情同意、執(zhí)行相應(yīng)法律法規(guī)，實施倫理監(jiān)督等方面提出建議和思考。

4.1 遵循癌癥患者知情同意

癌癥本身需要長期性、周期性治療，且容易復(fù)發(fā)，疾病的特殊性使患者面臨巨大痛苦。目前部分醫(yī)生將臨床實踐指南作為疾病診療依據(jù)，對患者心理因素及人文關(guān)懷關(guān)注較少。

癌癥患者生育力保存除了癌癥帶來的痛苦外，還將面臨以下問題：第一，若癌癥復(fù)發(fā)，患者預(yù)期壽命可能縮短，如何保證其胎兒出生后的生活質(zhì)量。第二，患者治療后的健康狀況，是否有精力照顧家庭。第三，胚胎植入前是否進(jìn)行遺傳學(xué)檢測技術(shù)，此技術(shù)是否能有效甄別遺傳風(fēng)險的高低；后代是否因為疾病、抗癌治療和冷凍保存技術(shù)的影響而具有更高的身體缺陷和癌癥風(fēng)險。第四，目前生育力保存技術(shù)越來越成熟，但胚胎冷凍等技術(shù)在凍融過程中是否影響細(xì)胞和組織的質(zhì)量、功能及植入人體后是否安全仍存在爭議。目前尚無證據(jù)表明保留生育力的方法可干擾癌癥治療，但為保留生育能力延遲治療癌癥，很可能會影響癌癥治療的結(jié)果。針對以上情況，相關(guān)研究者[4]提出遵循患者知情同意對于減少放療化療等帶來的身體形態(tài)、系統(tǒng)功能等生理改變以及癌癥負(fù)擔(dān)等造成的心理問題尤為重要。

4.2 執(zhí)行癌癥患者生育力保存相關(guān)法律法規(guī)

生育力保存的法律法規(guī)如何執(zhí)行對于保護(hù)患者權(quán)益及安全性非常重要。原衛(wèi)生部下發(fā)的《關(guān)于修訂人類輔助生殖技術(shù)與人類精子庫相關(guān)技術(shù)規(guī)范基本標(biāo)準(zhǔn)和倫理原則的通知》規(guī)范了生育力保存期間醫(yī)務(wù)人員不得將具備生殖功能的細(xì)胞、精子等進(jìn)行非法買賣，更不得告知患者配子存活的百分比和受孕概率，報備虛假信息等；嚴(yán)格履行保密原則并簽署書面文件，保護(hù)患者隱私及后代權(quán)益，嚴(yán)防商業(yè)化；但對于癌癥患者死亡后的冷凍胚胎，法律是否允許夫妻單方進(jìn)行冷凍胚胎處置以及使用后剩余的胚胎如何進(jìn)行處置，進(jìn)行未來干細(xì)胞胚胎研究或者選擇丟棄值得商榷。此外，對于醫(yī)療過失造成胚胎細(xì)胞破壞等行為應(yīng)如何處理及賠償問題均需要制定相關(guān)法律政策及方案。

4.3 實施倫理委員會全程監(jiān)督

生殖倫理委員會由生殖醫(yī)學(xué)專家、醫(yī)院行政管理人員以及社會、心理、倫理和法律等方面的專家與社會人士組成[43],其工作宗旨是對生殖領(lǐng)域的研究者發(fā)起的臨床研究、醫(yī)療技術(shù)新項目等的科學(xué)性和合法性等方面進(jìn)行審查，更重要的是對受試者的尊嚴(yán)和相關(guān)的權(quán)益進(jìn)行保障[44]。輔助生殖技術(shù)涉及患者隱私，必須在有效性和安全性的基礎(chǔ)上接受審查，并且在提供之前必須經(jīng)過獨立審查委員會的嚴(yán)格倫理審議。因此倫理委員會應(yīng)充分發(fā)揮監(jiān)督作用,以便更好地對癌癥患者生育力保存提供法律依據(jù)，與此同時，在醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則指導(dǎo)下，多層次、多角度分析生育力保存技術(shù)在實踐中的倫理沖突，并向醫(yī)務(wù)工作者、患者及家屬提供生育力保存?zhèn)惱矸矫娴淖稍兎?wù)，積極解決倫理難題。

5 總結(jié)

生育力保存技術(shù)應(yīng)用于癌癥患者不僅要考慮患者本身疾病的特殊性，還要關(guān)注患者心理狀態(tài)，做好人文關(guān)懷及告知工作，充分尊重患者的主觀意愿并告知生育力保存的利弊是實施生育力保存的重中之重。此外，充分發(fā)揮法律法規(guī)的作用，保護(hù)患者隱私及后代權(quán)益,嚴(yán)防商業(yè)化，通過倫理審查機構(gòu)嚴(yán)格倫理審議與加強監(jiān)督亦為重要一環(huán)。

目前，癌癥患者的生育力保存技術(shù)仍在進(jìn)行積極探索，治療過程中未知風(fēng)險及相關(guān)倫理問題亦無法避免，但各研究機構(gòu)及生殖中心仍在為尋求更先進(jìn)的技術(shù)為年輕癌癥患者實現(xiàn)生育愿望而努力，同時對于倫理方面的問題,需要在未來實踐探索中尋求答案。