中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制的研究進(jìn)展

姚遠(yuǎn)

(河北燕達(dá)醫(yī)院，河北 廊坊 065201)

0 引言

近年來伴隨著人口老齡化的日益嚴(yán)重，不健康生活方式的不斷增加，以及空氣污染、生態(tài)環(huán)境變差等因素的影響，惡性腫瘤在全世界的發(fā)病率、死亡率均明顯上升[1]。只有少部分癌種在部分國家或特定人群中呈現(xiàn)下降的趨勢[2]。根據(jù)GLOBOCAN2018 調(diào)查顯示，全世界惡性腫瘤新發(fā)病例大約1800 萬例，我國約占23%，其中死亡病例大約956 萬例，我國約占30%[3]。中國惡性腫瘤的發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重危害患者的身心健康，且治療周期漫長，治療費用高昂，且相關(guān)治療產(chǎn)生的并發(fā)癥眾多。在惡性腫瘤的治療方面，主要有手術(shù)、放化療、靶向及內(nèi)分泌治療、高濃度聚焦超聲技術(shù)(HIFU)治療、介入治療、中醫(yī)中藥治療等方法。

周期性的規(guī)律化療是治療惡性腫瘤非常重要的方法?；熓且话央p刃劍，常有胃腸道反應(yīng)、藥物過敏、骨髓抑制、肝損傷、腎損傷等副作用。大部分抗腫瘤藥物主要通過抑制細(xì)胞增殖、腫瘤生長來達(dá)到抗腫瘤的作用，化療藥物不但會破壞腫瘤細(xì)胞，也會對人體正常細(xì)胞產(chǎn)生一定毒性?；熀蠊撬枰种剖悄[瘤治療過程中多見的副作用，主要特征為外周血白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板減少，其中粒細(xì)胞、血小板減少更常見。化療后骨髓抑制的毒性表現(xiàn)為劑量限制性，可引起乏力、發(fā)熱、貧血、出血、免疫力下降等并發(fā)癥，迫使患者延緩化療、中止化療，極端情況下可能會導(dǎo)致病人繼發(fā)嚴(yán)重的、難以控制的感染而死亡[4]。按療程化療是保障惡性腫瘤治療效果的最基本治療模式，白細(xì)胞正常是按計劃進(jìn)行周期性化療的最基本條件。預(yù)防、減輕化療后的骨髓抑制現(xiàn)象，改善骨髓自主造血的功能，提升患者血白細(xì)胞、血小板，是順利化療、提高療效、改善患者預(yù)后的關(guān)鍵[5]。臨床上常使用G-CSF 皮下注射對癥治療白細(xì)胞減少，使用重組人血小板生成素注射液皮下注射對癥治療血小板減少，經(jīng)常使用的口服藥物有利可君片、鯊肝醇片、鹽酸小檗胺片、碳酸鋰、維生素B4片等。近年來，應(yīng)用單味中藥、中成藥、中藥方劑、針灸等方法防治化療后骨髓抑制的相關(guān)研究逐年增多。研究顯示，中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制效果明顯，副作用較少，價格較低，越來越多地被臨床醫(yī)生采納[6]。

1 中醫(yī)對化療后骨髓抑制病因病機的認(rèn)識

傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)沒有“骨髓抑制”的病名和記載。根據(jù)患者常常表現(xiàn)出神疲乏力、面色蒼白、頭暈?zāi)垦?、食欲不振、腰酸等癥狀，現(xiàn)代醫(yī)家多把該病劃分到“虛勞”或者“血虛”的范圍之內(nèi)。腎是先天之根本，脾是后天之根本。脾腎不足則氣血生化無源，容易導(dǎo)致氣血不足。中醫(yī)認(rèn)為化療藥物多屬于熱毒之物，大量使用化療藥物會耗傷人體氣陰，導(dǎo)致人體正氣不足、脾胃運化失司、脾腎虛損，進(jìn)而導(dǎo)致氣血虧虛。李馳榮等認(rèn)為腫瘤患者在化療后因正氣不足而易感外邪，又因為化療副作用導(dǎo)致納差食少、勞累過度，臟腑功能失調(diào)，脾腎受損，影響人體造血功能，造成白細(xì)胞減少[7]。齊曉甜等認(rèn)為化療藥物易生“毒火”而影響臟腑功能，導(dǎo)致骨髓造血功能受損，其中脾腎虧虛、氣血不足是主要病機，因肝藏血、心主血脈、肺朝百脈，因此骨髓抑制的發(fā)生也和心、肝、肺密切相關(guān)[8]。王曉群等概述其師賈英杰的學(xué)術(shù)思想，賈英杰教授指出惡性腫瘤的關(guān)鍵病機是“正氣內(nèi)虛，毒瘀并存”，正氣虧虛是病情發(fā)展的基礎(chǔ)，而瘀血是病情發(fā)展的產(chǎn)物，化療藥物這種“藥毒”加劇了這一循環(huán)，因此化療后骨髓抑制的主要病機仍然為“正氣虧虛，毒瘀并存”[9]。劉俊等指出骨髓抑制的病位在于骨髓，與脾腎密切相關(guān)，化療藥物的藥毒使骨髓受損，且攻伐人體正氣使腎氣虧虛，病性是虛實交錯，以脾腎不足為根本，毒瘀互結(jié)為標(biāo)[10]。張淼等研究后發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞減少與氣虛體質(zhì)、陽虛體質(zhì)、痰濕體質(zhì)、血瘀體質(zhì)相關(guān)，其中和氣虛體質(zhì)關(guān)系最為密切[11]?？腿锏日J(rèn)為腫瘤患者化療導(dǎo)致的血小板減少癥，在病機要素方面主要是因為化療藥物大多具有大寒或大熱的毒性，損傷正氣，正邪相互抗?fàn)幱谥薪?，影響中焦的氣機疏泄，日久損傷脾腎，氣血生化受限，導(dǎo)致本病的發(fā)生[12]。侯天將等認(rèn)為化療后骨髓抑制的辨證僅僅依靠舌苔脈象和癥狀是不夠的，還應(yīng)充分考慮化療藥物大寒或大熱的特性，基本病機是藥毒侵襲，損傷氣血，病機以“氣、血、精”為要點，囊括“氣虛及陽虛、血虛及血瘀、精氣不足”等證型[13]。

筆者通過查閱近年來的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，大部分醫(yī)師認(rèn)為化療骨髓抑制的病機核心是化療藥物的“藥毒”具有大寒或者大熱的特性，在臨床運用化療方法時，和“以毒攻毒”的思想吻合，然而化療藥物會損傷人體正氣，影響中焦運化功能，引起脾腎不足，脾虛則導(dǎo)致氣血化生乏源，腎主骨生髓，腎虛則髓不能滿，加之惡性腫瘤患者病體素虛，納差食少，導(dǎo)致氣血虧虛。因此臨床醫(yī)生多采用健脾補腎、補益氣血的治法來治療該病。目前相關(guān)研究報道逐漸增多，肯定了中醫(yī)中藥在惡性腫瘤治療過程中發(fā)揮的作用，值得更多的醫(yī)生學(xué)習(xí)、借鑒、應(yīng)用。

1.1 單味中藥防治化療后骨髓抑制

根據(jù)化療后骨髓抑制患者脾腎不足、氣血虧虛的病機特點，臨床上常用的中藥有補氣藥、養(yǎng)血補血藥、健脾補腎藥、溫陽藥、滋陰藥等。楊志烈等總結(jié)，關(guān)于應(yīng)用單味藥治療化療之后骨髓抑制，以補益藥為主，少數(shù)為祛風(fēng)濕藥、清熱解毒化痰藥、活血化瘀藥，可用來治療白細(xì)胞減少的中藥有黃芪、地黃、阿膠、雞血藤、女貞子、人參等，可用于治療紅細(xì)胞、血紅蛋白降低的中藥有參類中藥、當(dāng)歸、雞血藤、阿膠、龜板、龍眼肉等，可以用來治療血小板減少的中藥有紫河車、旱蓮草、花生衣、黃芪、黃精、仙鶴草等[14]。崔樹娜等研究后發(fā)現(xiàn)，臨床上治療白細(xì)胞減少，一般采用補益藥物配合活血藥物，補虛藥物以補肝脾腎為主，用茯苓等藥物健脾益氣，用菟絲子、女貞子等藥物補腎，用雞血藤、阿膠等藥物益氣養(yǎng)血，其中使用較多的對藥有黃芪-白術(shù)、黃芪-當(dāng)歸、黃芪-雞血藤[15]。李虹等研究統(tǒng)計132 篇文獻(xiàn)，共涉及處方132 首、中藥118 味、頻次1417次，發(fā)現(xiàn)在治療白細(xì)胞減少時最常用的藥物有黃芪、女貞子、枸杞子、補骨脂、甘草等，其中補虛藥占比最大，其次是活血化瘀藥、利水滲濕藥，在藥性統(tǒng)計方面以溫性藥為主、平性藥次之，在藥味統(tǒng)計方面以甘味藥為主、苦味藥和辛味藥次之[16]。

關(guān)于單味中藥治療化療后骨髓抑制藥理學(xué)方面的研究也逐漸增多，藥理學(xué)方面的研究進(jìn)展為臨床應(yīng)用中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制，提供了堅實的理論基礎(chǔ)。林飛等分析文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，在治療白細(xì)胞減少時使用頻次最多的中藥是黃芪、當(dāng)歸、雞血藤、女貞子、白術(shù)，進(jìn)一步研究后發(fā)現(xiàn)黃芪-雞血藤治療白細(xì)胞減少最重要的靶點是PIK3CA，該靶點在乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要作用[17]?？腿锏确治觥⒀芯亢罂偨Y(jié)，雞血藤醇提取物能夠改善小鼠血小板、紅細(xì)胞減少的情況，黃芪多糖能夠修復(fù)骨髓造血機能，仙鶴草中的總糖苷可以提高血清中血小板數(shù)量，腫節(jié)風(fēng)的有效成分可以增加基質(zhì)細(xì)胞分泌TPO，花生衣的乙酸乙酯可以改善對血小板的抑制，另外參類、鹿角膠、阿膠等中藥對化療后的血小板減少癥也有一定效果[12]。當(dāng)歸多糖可以增加紅細(xì)胞、造血干細(xì)胞的數(shù)量，達(dá)到補血的作用[18]。通過現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，阿膠可以提高機體的外周血細(xì)胞數(shù)量，具有保護(hù)造血系統(tǒng)、抗貧血、升高白細(xì)胞的作用[19]。

1.2 中成藥防治化療后骨髓抑制

劉維巖等研究后總結(jié)，復(fù)方阿膠漿在名方兩儀膏的基礎(chǔ)上加味阿膠、黨參、山楂組成，可以明顯提高外周血白細(xì)胞和粒細(xì)胞數(shù)量，改善患者骨髓造血功能，現(xiàn)代藥理研究顯示其作用機制與提高HSC增值能力、HPC 分化能力有關(guān)[20]。茜草雙酯片可用于治療化療后白細(xì)胞減少癥。包瑞杰總結(jié)馮松杰教授用藥經(jīng)驗，指出茜草的有效成分茜草雙酯有促進(jìn)動物骨髓造血細(xì)胞增殖、分化的能力[21]。趙增虎等研究發(fā)現(xiàn)顯示益氣補血片對化療后骨髓抑制具有明顯的改善作用，尤其對紅細(xì)胞、血小板有更強的保護(hù)作用[22]。陳志國等研究發(fā)現(xiàn)，臨床上常用于治療化療后骨髓抑制的中成藥有地榆升白片、復(fù)方皂礬丸、復(fù)方阿膠漿、芪芝振元膠囊等[23]。升血調(diào)元顆粒由升血調(diào)元湯改劑型而得，有補腎健脾、益氣養(yǎng)血的作用，可以用于治療白細(xì)胞減少癥[24]。張喜平等研究后認(rèn)為芪膠升白膠囊補氣養(yǎng)血，維血寧補血活血，復(fù)方皂礬丸溫腎健髓、生血止血，三者均可提升白細(xì)胞計數(shù)[25]。張喜平等研究后總結(jié)，康艾注射液有效成分黃芪多糖、人參多糖可以減輕骨髓抑制，苦參注射液能夠升高白細(xì)胞，參附注射液的有效成分人參皂苷、烏頭堿可以使白細(xì)胞升高，參麥注射液可以調(diào)節(jié)免疫、減少白細(xì)胞破壞、促進(jìn)白細(xì)胞生成，生脈注射液可以用于防治化療所致白細(xì)胞減少[26]。

1.3 中藥方劑防治化療后骨髓抑制

張君威等研究發(fā)現(xiàn)，陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院中醫(yī)科所擬定的正源方，對白細(xì)胞減少癥有明顯效果，且安全性好[27]。許崇艷等研究后認(rèn)為八珍湯可以減輕急性白血病患者化療后骨髓抑制[28]。何懷陽等研究后總結(jié)，六味地黃湯合歸脾湯加減治療化療后骨髓抑制患者臨床有效，龜鹿二仙湯加味配合化療使用可以降低瑞白的使用頻率，另外益元湯、六君子湯等治療化療后骨髓抑制都具有肯定的效果[4]68。楊汪銀等研究后認(rèn)為，化療后骨髓抑制是一種消耗性質(zhì)的疾病，膏方是治療慢性疾病的優(yōu)勢劑型，對緩解化療后骨髓抑制有確切效果[29]。

1.4 中醫(yī)外治法防治化療后骨髓抑制

吳晉芳等研究后認(rèn)為針刺治療可以改善造血微環(huán)境、刺激骨髓造血細(xì)胞增殖，提升白細(xì)胞，在臨床應(yīng)用中可以單用針刺治療，也可以聯(lián)合艾灸、中藥治療來治療化療后骨髓抑制，針對不同體質(zhì)患者采用不同的補瀉手法，選穴宜多穴配合、調(diào)和五臟[30]。徐林等總結(jié)黃金昶教授的臨床經(jīng)驗，艾灸氣海、足三里、關(guān)元可以提升患者的外周白細(xì)胞計數(shù)，對肝俞、脾俞刺絡(luò)拔罐可以升高血小板，艾灸脾俞、腎俞、膈俞、膏俞、命門可以改善化療后貧血[31]。宮園等研究隔藥餅灸預(yù)防化療后骨髓抑制的效果，隔藥餅灸可以穩(wěn)定化療后外周血細(xì)胞計數(shù)的水平，減少抗骨髓抑制藥物的應(yīng)用[32]。

2 總結(jié)分析

近年來關(guān)于中醫(yī)中藥防治化療后骨髓抑制的相關(guān)研究報道越來越多，在臨床應(yīng)用中醫(yī)中藥防治化療后骨髓抑制取得了確切效果，而且更多學(xué)者開始在藥理學(xué)方面對此進(jìn)行更深入的研究，為廣大臨床腫瘤科醫(yī)生開辟了新的治療道路。中醫(yī)藥治療具有副作用小、價格較低、效果確切等優(yōu)勢，而且可以整體調(diào)整惡性腫瘤患者在手術(shù)、放化療后身體正氣不足、脾腎虧虛的狀態(tài)，能夠發(fā)揮重要作用，需要更多的臨床醫(yī)生及科研人員重視。然而目前關(guān)于中醫(yī)中藥防治化療后骨髓抑制沒有相對統(tǒng)一的治療指南，藥理學(xué)方面的研究也不夠深入，仍有進(jìn)一步挖掘的潛力。