胰島素樣生長因子-1與心血管疾病的相關(guān)性研究

譚新蕾，胡金明，鐘 萍△

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072)

20世紀(jì)50年代初，胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)被首次發(fā)現(xiàn)能促進(jìn)軟骨吸收硫，使軟骨細(xì)胞增殖為骨細(xì)胞，促進(jìn)骨生長發(fā)育，由于其能促進(jìn)細(xì)胞生長，因此被稱為“生長素介質(zhì)”。后來證實IGF可以從血清中分離提取，并且其化學(xué)結(jié)構(gòu)及生理作用與胰島素相似，因此稱為“胰島素樣生長因子”。

1 IGF-1概述

1.1 IGF-1結(jié)構(gòu)及調(diào)控系統(tǒng)IGF的家族包括IGF-1、IGF-2、IGF-1受體(insulin-like growth factor-I receptor，IGF-1R)、IGF-2受體、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(insulin-like growth factor binding proteins，IGFBPs)。IGF-1由70個氨基酸組成的單鏈親水性肽類激素，在結(jié)構(gòu)上與胰島素原相似。大部分IGF-1由肝臟分泌，以內(nèi)分泌方式入血，心肌、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、腎臟等組織通過自分泌或旁分泌產(chǎn)生少量IGF-1，IGF-1受生長激素釋放激素和生長激素調(diào)控。多數(shù)IGF-1與IGFBPs結(jié)合，IGFBPs作為運(yùn)載體與IGF-1結(jié)合后形成復(fù)合體轉(zhuǎn)運(yùn)至全身各個靶細(xì)胞后解離出IGF-1，使其與IGF-1R結(jié)合，發(fā)揮生物學(xué)作用。IGFBPs延長IGF-1半衰期，同時維系IGF-1和IGF-1R結(jié)合平衡。IGF-1、IGF-1R、IGFBPs三者成為調(diào)節(jié)IGF-1-IGF-1R系統(tǒng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)開關(guān)[1]。

1.2 IGF-1生物學(xué)作用IGF-1與IGF-1R結(jié)合后通過小G蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、磷脂酰肌醇-3激酶-絲氨酸/蘇氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、非經(jīng)典磷脂酶C信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促物質(zhì)代謝，促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化，抗凋亡，增強(qiáng)免疫，部分促生長作用[1]。

1.3 IGF-1的影響因子血清IGF-1半衰期達(dá)18～20小時，無明顯脈沖式分泌及晝夜節(jié)律變化。IGF-1與年齡密切相關(guān)，隨年齡增長逐漸下降。還與種族、營養(yǎng)狀況、體力活動、懷孕等有關(guān)。IGF-1水平升高除與與肢端肥大癥有關(guān)，還可預(yù)測乳腺癌、前列腺癌等實體腫瘤發(fā)生。病理條件下，如急性感染、多發(fā)性損傷、風(fēng)濕病、骨質(zhì)疏松IGF-1水平會下降，血清IGF-1水平降低還與心血管疾病、肌少癥、糖尿病風(fēng)險增加有關(guān)[2]。

2 IGF-1與心血管疾病的關(guān)系

心血管系統(tǒng)存在IGF-1—IGF-1R軸。IGF-1與心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞的特異受體或蛋白結(jié)合，通過自分泌和(或)旁分泌方式調(diào)節(jié)心血管病理生理過程，如代謝穩(wěn)態(tài)、血管舒張、心臟收縮、自噬、抑制血管平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，增加內(nèi)皮細(xì)胞分化，增強(qiáng)端粒酶活性，促進(jìn)組織損傷再生，抗血小板聚集，抗炎，抗氧化的作用[3]。

多項研究認(rèn)為IGF-1與心血管疾病發(fā)生有重要的關(guān)系。IGF-1每下降40 ng/L，缺血性心臟病相對死亡風(fēng)險增加38%[4]。IGF-1水平降低被視為認(rèn)為心血管疾病發(fā)生的獨(dú)立危險因素[5]。缺乏IGF-1的胎兒小鼠模型中，向母體子宮內(nèi)補(bǔ)充IGF-1，成年后的小鼠心血管疾病消失，這一現(xiàn)象是可能由于mTORC1通路缺陷介導(dǎo)的[6]，再次證實IGF-1缺乏可能導(dǎo)致成年期發(fā)生心血管事件。

3 IGF-1與高血壓病

3.1 IGF-1調(diào)節(jié)血壓的可能機(jī)制IGF-1通過維持血管的收縮與舒張平衡，降低血管阻力，直接或間接通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)調(diào)節(jié)血壓，參與或逆轉(zhuǎn)血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的損傷過程，參與胰島素抵抗，傳導(dǎo)通路異常等機(jī)制影響高血壓進(jìn)程[7～10]。

3.2 IGF-1與高血壓研究現(xiàn)狀大多數(shù)前瞻性研究表明正常范圍內(nèi)高水平的IGF-1是高血壓的保護(hù)因子。對2046名健康女性前瞻性觀察發(fā)現(xiàn)，高水平的IGF-1發(fā)生高血壓的可能性小[11]，對1038名健康非洲人隨訪5年，發(fā)現(xiàn)低水平IGF-1與高血壓發(fā)生及心血管疾病死亡率有關(guān)，IGF-1水平下降可能導(dǎo)致血管舒縮能力障礙而使血壓上升，高水平的IGF-1有心血管保護(hù)作用[12]。炎癥因子、胰島素抵抗、不同種族、內(nèi)皮損傷影響血清IGF-1濃度，影響血壓。高血壓合并肥胖患者血清IGF-1濃度下降，脂肪細(xì)胞能產(chǎn)生C反應(yīng)蛋白可使IGF-1濃度降低，肥胖患者還存在胰島素抵抗可降低IGF-1合成，血清IGF-1下降也會使胰島素分泌增加，進(jìn)一步加重胰島素抵抗[13]。Koegelenberg等[14]研究表明，IGF-1在不同種族調(diào)節(jié)方式不同，黑人高血壓患者中IGF-1總濃度降低且明顯低于白種人，低水平IGF-1的患者內(nèi)皮功能受損，二者相互作用共同影響血壓變化[15]。

IGF-1在肢端肥大癥患者中沒有舒血管作用和心血管保護(hù)作用，肢端肥大癥患者高血壓的發(fā)病機(jī)制可能是長期異常增高的生長激素和IGF-1作用于多系統(tǒng)產(chǎn)生的綜合效應(yīng)，目前具體機(jī)制不清[16]。治療前的IGF-1的水平是肢端肥大癥患者發(fā)生高血壓及預(yù)后的重要預(yù)測因子[17]。在非肢端肥大癥患者的相關(guān)研究也表明IGF-1作為細(xì)胞增殖因子促進(jìn)血管平滑肌增殖、內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)動脈管壁增厚，參與高血壓病理過程。IGF-1在高血壓患者中高表達(dá)，并隨血壓分級升高而升高[18]。中國漢族人群全基因組分析顯示IGF-1相關(guān)基因是一種新的高血壓易感基因[19]。IGF-1R中的rs1815009和rs2654981與高血壓顯著相關(guān)，rs13379905與高血壓前期相關(guān),這些結(jié)果均表明IGF-1信號通路的遺傳變異可能影響高血壓的遺傳易感性。臨床藥理學(xué)研究認(rèn)為IGF-1基因多態(tài)性與抗高血壓藥物治療后的血壓顯著相關(guān)，IGF-1基因表達(dá)可能是高血壓嚴(yán)重程度和藥物療效生物學(xué)標(biāo)記[20]。

有研究學(xué)者[21]匯集IGF-1與高血壓相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)IGF-1與血壓的橫斷面研究呈U型相關(guān)，主要取決于IGF-1的濃度，可能是機(jī)體維持正常血壓水平已經(jīng)獲得正常穩(wěn)態(tài)。IGF-1與高血壓研究結(jié)論可能與實驗設(shè)計、群體種族、樣本量、檢驗方法或統(tǒng)計方法不同有關(guān)。

4 IGF-1與動脈粥樣硬化

4.1 IGF-1與動脈粥樣硬化關(guān)系IGF-1濃度會影響動脈內(nèi)膜厚度，低水平的IGF-1會增加動脈粥樣硬化形成的風(fēng)險[22]。夏井麗等[23]發(fā)現(xiàn)血清IGF-1與頸動脈粥樣硬化及頸部斑塊有重要聯(lián)系，IGF-1降低引起斑塊不穩(wěn)定，是引起血管穩(wěn)態(tài)失衡的危險因素。

4.2 IGF-1可能參與動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制

4.2.1IGF-1與內(nèi)皮細(xì)胞 研究發(fā)現(xiàn)[24]內(nèi)皮缺乏IGF-1R的小鼠動脈內(nèi)膜明顯增厚，斑塊負(fù)荷增加，可能是內(nèi)皮細(xì)胞IFG-1R信號缺失促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)展。認(rèn)為IGF-1是通過維持內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)揮抗動脈粥樣硬化；依賴年齡的血清IGF-1下降可能導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞IGF-1信號下降減弱，增加動脈粥樣硬化。高濃度的IGF-1能延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)展，有助于內(nèi)皮細(xì)胞功能的維持和恢復(fù)[24]。

4.2.2IGF-1與巨噬細(xì)胞 高水平IGF-1抑制泡沫細(xì)胞形成和脂肪生成。研究IGF-1過表達(dá)的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞分泌的IGF-1抑制被氧化的低密度脂蛋白減少泡沫細(xì)胞形成，并促進(jìn)脂質(zhì)、膽固醇外排，最終減輕動脈粥樣硬化，促進(jìn)斑塊穩(wěn)定性，這可能IGF-1抑制了cxcl12介導(dǎo)的白細(xì)胞募集，減少巨噬細(xì)胞吸收脂質(zhì)[25]。Higashi 等[24]還提出IGF-1及其受體有抗動脈粥樣硬化作用，因為單核-巨噬細(xì)胞IGF-1R的缺失會增加動脈粥樣硬化的發(fā)生，促進(jìn)巨噬細(xì)胞吸收脂蛋白及減少脂蛋白排出。

4.2.3IGF-1與血管平滑肌細(xì)胞 高水平IGF-1通過調(diào)節(jié)血管平滑肌數(shù)量增加斑塊穩(wěn)定性。外源性補(bǔ)充IGF-1可使大鼠平滑肌細(xì)胞增殖進(jìn)而穩(wěn)定斑塊，可能是IGF-1減輕白細(xì)胞募集、趨化，抑制炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)[26]。呂淑萍[27]同樣認(rèn)為循環(huán)中IGF-1水平升高不僅抑制單核-巨噬細(xì)胞聚集、黏附分子和趨化因子產(chǎn)生，另一方面高水平IGF-1還促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移維持斑塊穩(wěn)定。

5 IGF-1與心力衰竭

IGF-1與心肌細(xì)胞膜上IGF-1R受體結(jié)合后通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖肥厚，增加心肌收縮力，抑制心肌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)心臟新生血管產(chǎn)生。另外，IGF-1通過增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度和肌絲鈣敏化從而增加心肌細(xì)胞收縮性，有正性肌力作用，還可以調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣泵促進(jìn)鈣再攝取，參與舒張過程[28,29]。

心力衰竭患者IGF-1水平較健康人低，心力衰竭癥狀改善后，IGF-1水平較前提高[30]。大樣本研究[31]認(rèn)為IGF-1水平是心力衰竭預(yù)測因子，與心功能分層相關(guān)。動物實驗[32]發(fā)現(xiàn)射血分?jǐn)?shù)降低的小鼠注射IGF-1能促進(jìn)心臟干細(xì)胞的遷移和新生血管生成。慢性心力衰竭患者使用rhIGF-1可改善心功能和血流動力參數(shù)，且臨床癥狀的改善與治療后IGF-1升高程度呈正相關(guān)，由于IGF-1給藥劑量、給藥時間窗和持續(xù)時間難以準(zhǔn)確把握，這種治療很少應(yīng)用臨床[29]。

6 IGF-1與血管老化

IGF-1水平與血管老化之間研究機(jī)制并不明確。IGF-1有促進(jìn)血管老化的作用，主要依據(jù)年齡因素。IGF-1R在老年小鼠(75周)和非常老年小鼠(130周)血管中表達(dá)增加，剔除IGF-1R基因的非常老年小鼠(130周)的血管出現(xiàn)去老化現(xiàn)象，證明IGF-1-IGF-1R有血管老化的作用[33]。相反，在另一項小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)IGF-1能增強(qiáng)抗老化凋亡蛋白，抑制凋亡蛋白的表達(dá)，減輕血管損傷硬化等[34]。國內(nèi)關(guān)于IGF-1在心血管老化機(jī)制相對較少，借助外源性IGF-1的靶向治療能否延緩血管老化是需研究的方向。

IGF-1-IGF-1R系統(tǒng)具有復(fù)雜性和多樣性，與心血管疾病有密切聯(lián)系?？傊?，IGF-1是一把雙刃劍,既可促進(jìn)病情進(jìn)展,還對心血管有不可替代的保護(hù)作用。隨著對IGF-1更深入的研究，為心血管疾病治療提供新思路。未來適度干預(yù)IGF-1將會成為臨床上心血管疾病新靶點(diǎn)。