腦血管周圍間隙擴(kuò)大的研究進(jìn)展

張東亞 楊改清 孫葳

腦血管周圍間隙(perivascular space，PVS)是神經(jīng)系統(tǒng)的正常解剖結(jié)構(gòu)，目前被認(rèn)為是腦內(nèi)類淋巴系統(tǒng)的重要組成部分，有引流腦內(nèi)組織液的功能[1]，參與腦內(nèi)代謝產(chǎn)物清除和腦內(nèi)免疫反應(yīng)[2]。在一些情況下PVS會(huì)擴(kuò)張，稱為血管周圍間隙擴(kuò)大(enlarged perivascular space,EPVS)，EPVS造成的腦內(nèi)類淋巴系統(tǒng)功能障礙與許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)[2]。

1 PVS的解剖及功能

德國(guó)研究者R.Virchow和法國(guó)研究者C.P.Robin分別在1851年和1859年描述了PVS是圍繞著腦穿支血管周圍的間隙，因此PVS被稱為Virchow-Robin間隙[3]。PVS是包繞在腦小動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈周圍的微小組織間隙，伴隨腦動(dòng)脈深穿支深入腦實(shí)質(zhì)或伴隨腦靜脈自腦實(shí)質(zhì)穿出，其內(nèi)壁為血管壁，外壁由星形膠質(zhì)細(xì)胞足突包繞形成，與軟腦膜下腔相通[4]。Iliff等[5]將熒光標(biāo)記物注入腦脊液中，觀察到含有熒光標(biāo)記物的腦脊液由動(dòng)脈周圍的PVS流入大腦間質(zhì)，間質(zhì)內(nèi)含有熒光標(biāo)記物的組織液通過靜脈周圍的PVS排出，提示腦內(nèi)存在類淋巴系統(tǒng)。腦內(nèi)類淋巴系統(tǒng)主要由動(dòng)脈周圍腦脊液流入通道、靜脈周圍組織液流出通道和星形膠質(zhì)細(xì)胞上的水通道蛋白4組成，腦內(nèi)PVS是腦內(nèi)類淋巴系統(tǒng)的重要組成部分，在維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常生理功能方面發(fā)揮重要作用[2]。類淋巴系統(tǒng)的清除功能是目前研究的熱點(diǎn)之一。研究表明，類淋巴系統(tǒng)可從中樞神經(jīng)系統(tǒng)中清除可溶性β淀粉樣蛋白、微管相關(guān)tau蛋白、乳酸、載脂蛋白E、脂質(zhì)等[5-9]。半卵圓中心PVS可能在正常的組織液引流中發(fā)揮重要作用[10]。水通道蛋白4、睡眠、體位、呼吸和心臟節(jié)律相關(guān)的搏動(dòng)等因素影響類淋巴系統(tǒng)的清除功能[11]。

2 EPVS的影像學(xué)表現(xiàn)和評(píng)估方法

MRI是觀察EPVS的主要影像技術(shù),主要表現(xiàn)為包繞血管、沿血管走行的類似腦脊液信號(hào)強(qiáng)度的間隙，T1加權(quán)成像低信號(hào)、T2加權(quán)成像高信號(hào)、T2加權(quán)液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)序列低信號(hào)、擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)無彌散受限，通常邊界清晰，無占位效應(yīng)和強(qiáng)化，平行于血管走行時(shí)呈線樣,垂直于血管走行時(shí)呈圓形或卵圓形[12]。PVS直徑≤2 mm屬于正常解剖結(jié)構(gòu)，直徑>2 mm時(shí)稱為EPVS，絕大多數(shù)的EPVS直徑<3 mm[13]。EPVS最常發(fā)生在基底節(jié)、半卵圓中心、中腦等部位[14]。EPVS隨著豆紋動(dòng)脈深穿支走行進(jìn)入基底節(jié)，稱為基底節(jié)型；隨著髓質(zhì)動(dòng)脈走行進(jìn)入大腦半球白質(zhì)并延續(xù)至皮質(zhì)下白質(zhì)，稱為半卵圓中心型；隨著大腦后動(dòng)脈深穿支走行進(jìn)入中腦，稱為中腦型[15]。其中以基底節(jié)型和半卵圓中心型最為常見，丘腦、小腦等其他部位也可存在EPVS[3]。EPVS的影像學(xué)鑒別診斷主要為可能血管起源的腔隙,后者直徑多為3～15 mm，T2加權(quán)FLAIR序列表現(xiàn)為中心腦脊液樣低信號(hào)，周邊圍繞環(huán)狀高信號(hào)，主要由腔隙性腦梗死演變而來；而EPVS多對(duì)稱分布，通常直徑<3 mm，T2加權(quán)FLAIR序列中心腦脊液樣低信號(hào)，周邊無環(huán)狀高信號(hào)圍繞[16]。

基于MRI的視覺評(píng)分可以半定量評(píng)估EPVS。Potter等[17]對(duì)EPVS數(shù)量最多的MRI層面及大腦半球進(jìn)行評(píng)估，將基底節(jié)區(qū)和半卵圓中心部位的EPVS按照數(shù)量分成0～4級(jí)：無EPVS為0級(jí)，≤10個(gè)為1級(jí)，11～20個(gè)為2級(jí)，21～40個(gè)為3級(jí)，>40個(gè)為4級(jí)；中腦區(qū)EPVS分為2級(jí)：無EPVS為0級(jí)，可見EPVS為1級(jí)。Zhu等[18]將EPVS嚴(yán)重程度分為4級(jí)，分別評(píng)估基底節(jié)區(qū)和皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)，基底節(jié)區(qū)評(píng)估選擇EPVS數(shù)量最多的MRI層面，EPVS≤5個(gè)為1級(jí)，6～10個(gè)為2級(jí)，>10個(gè)但仍可數(shù)為3級(jí)，難以計(jì)數(shù)呈篩孔樣改變?yōu)?級(jí)；皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)評(píng)估如下，全腦皮質(zhì)下白質(zhì)EPVS總數(shù)≤10個(gè)為1級(jí)，全腦皮質(zhì)下白質(zhì)EPVS總數(shù)>10個(gè)且在包含最大數(shù)量EPVS的MRI層面≤10個(gè)為2級(jí)，在包含最大數(shù)量EPVS的MRI層面在11～20個(gè)為3級(jí)，在包含最大數(shù)量EPVS的MRI層面>20個(gè)為4級(jí)；將1級(jí)和2級(jí)合并為輕度，3級(jí)和4級(jí)合并為重度。在垂直于血管走行方向上，直徑≥3 mm時(shí)為大的PVS[19]。這些視覺半定量評(píng)分雖然具有良好的重復(fù)性，但其主觀性可能導(dǎo)致不同研究結(jié)果存在差異。隨著MRI技術(shù)和計(jì)算圖像分析方法的進(jìn)步，使EPVS定量評(píng)估成為可能。Ballerini等[20]提出了一種通過MRI自動(dòng)分割EPVS的方法，除了能評(píng)估EPVS的數(shù)量以外，還可以評(píng)估總EPVS的體積及單個(gè)EPVS的大小、長(zhǎng)度、寬度、方向性等定量指標(biāo)。Schwartz等[21]提出了MRI定量圖象MAPS-T1的分割算法評(píng)估EPVS，該方法是使用臨床上常用的T1加權(quán)成像和T2加權(quán)FLAIR序列的MRI結(jié)合線性回歸擬合方法得到MRI定量圖形來識(shí)別EPVS的定量分析方法。這些定量評(píng)估的方法將會(huì)受到越來越多的關(guān)注。

3 EPVS的發(fā)生機(jī)制

目前EPVS的發(fā)生機(jī)制尚不明確，主要有以下幾種假說：(1)血-腦屏障破壞：血-腦屏障損傷可造成其通透性增加，血管內(nèi)物質(zhì)滲漏到PVS，最終引起EPVS[22]。一項(xiàng)基于動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI結(jié)果的研究顯示，反映血-腦屏障破壞的指標(biāo)(漏出率和血漿容量分?jǐn)?shù))與基底節(jié)區(qū)EPVS的嚴(yán)重程度相關(guān)(OR=5.33，95%CI：1.95～14.60，P=0.003；OR=0.93，95%CI：0.87～0.99，P=0.03)[22]。(2)腦內(nèi)組織液引流障礙：PVS具有引流腦內(nèi)組織液和代謝產(chǎn)物的功能，此功能由血管搏動(dòng)提供引流動(dòng)力[2]。當(dāng)血管搏動(dòng)減弱時(shí)，腦內(nèi)組織液和代謝產(chǎn)物積聚，從而引起EPVS[23]。(3)炎性反應(yīng)：參與炎性反應(yīng)的小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化可造成腦組織髓鞘脫失[24]，加重血-腦屏障破壞，促進(jìn)EPVS形成；另外炎性反應(yīng)也可引起部分PVS纖維化和閉塞，導(dǎo)致組織液引流障礙，并蓄積于PVS引起EPVS[25]。(4)腦萎縮：研究表明，EPVS可能與腦萎縮相關(guān)。腦萎縮和深部腦白質(zhì)高信號(hào)是重度基底節(jié)區(qū)EPVS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.40，95%CI：1.13～1.73，P=0.002；OR=1.88，95%CI：1.24～2.83，P=0.003)[26]，其機(jī)制可能為腦萎縮后血管周圍組織受牽拉造成EPVS。

4 EPVS的危險(xiǎn)因素

EPVS的發(fā)生和發(fā)展是以下多種危險(xiǎn)因素共同參與的結(jié)果。(1)年齡：年齡增長(zhǎng)是EPVS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，基底節(jié)區(qū)、半卵圓中心及海馬區(qū)EPVS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，以基底節(jié)區(qū)增加最多(OR=1.47，95%CI:1.28～1.69，P<0.01)，其次為半卵圓中心區(qū)(OR=1.26，95%CI:1.07～1.49，P=0.005)和海馬區(qū)(OR=1.14，95%CI:1.01～1.30，P=0.03)[27]。(2)高血壓：高血壓病也是EPVS的獨(dú)立相關(guān)因素(OR=3.203，95%CI:1.049～9.777，P=0.041)[28]。有研究結(jié)果表明，24 h、白天及夜間收縮壓升高與基底節(jié)區(qū)EPVS獨(dú)立相關(guān)(24 h收縮壓：r=0.23，P<0.01；白天收縮壓：r=0.25，P<0.01；夜間收縮壓：r=0.30，P<0.01)；通過多因素Logistic回歸分析控制混雜因素后，相關(guān)性無變化；半卵圓中心EPVS隨著24 h舒張壓和白天舒張壓水平升高而加重(P值分別為0.040、0.049 )，但在對(duì)混雜因素進(jìn)行調(diào)整后，這種聯(lián)系消失了，Spearman相關(guān)分析顯示，平均血壓水平與半卵圓中心EPVS數(shù)目的增加無關(guān)(P>0.05)[29]。也有研究表明，基底節(jié)區(qū)EPVS和半卵圓中心EPVS均與高血壓動(dòng)脈病變有關(guān)(OR=2.9，95%CI:1.7～5.2，P<0.01；OR=1.4，95%CI:1.1～2.0，P=0.01)[30]。(3)性別：男性可能是EPVS的危險(xiǎn)因素，部分關(guān)于健康人群的研究顯示，EPVS數(shù)目在男性人群中明顯高于女性人群[(98.4±50.5)個(gè)比(70.7±36.1)個(gè)，P<0.01][31]。在常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病患者中，男性患者基底節(jié)區(qū)出現(xiàn)嚴(yán)重EPVS的風(fēng)險(xiǎn)高于女性(OR=2.11，95%CI:1.01～4.42，P=0.047)[32]，非心源性缺血性卒中男性患者半卵圓中心出現(xiàn)嚴(yán)重EPVS的風(fēng)險(xiǎn)高于女性(OR=1.36，95%CI:1.03～1.80，P=0.03)[33]。(4)顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄：在大腦中動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄或閉塞患者中，患側(cè)基底節(jié)區(qū)EPVS數(shù)量高于健側(cè)[12(9，14)個(gè)比 8(6，11)個(gè)，P=0.001；11( 7，14)個(gè)比 8(5，11)個(gè)，P=0.028][34]。一項(xiàng)關(guān)于EPVS與頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄關(guān)系的研究表明，59例單側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者狹窄側(cè)大腦半球半卵圓中心EPVS分級(jí)評(píng)分高于對(duì)側(cè)(P=0.004)，但基底節(jié)區(qū)EPVS分級(jí)評(píng)分與對(duì)側(cè)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.070)[35]。(5)吸煙：吸煙患者的半卵圓中心嚴(yán)重EPVS的風(fēng)險(xiǎn)是非吸煙者的1.52倍(OR=1.52，95%CI:1.07～2.15，P=0.019)[36]。(6)動(dòng)脈硬化：根據(jù)肱踝脈波速度(brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV)四分位數(shù)對(duì)854例卒中患者進(jìn)行分類，并進(jìn)行多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，baPWV四分位數(shù)的增加與基底節(jié)區(qū)重度EPVS和半卵圓中心重度EPVS有關(guān)(OR=2.58，95%CI：1.45～4.60，P<0.01；OR=2.06，95%CI：1.24～3.42，P<0.01)，baPWV四分位數(shù)增加與深部微出血獨(dú)立相關(guān)(OR=2.52，95%CI：1.62～3.94，P<0.01)，提示動(dòng)脈僵硬程度的增加與腦深部微出血、基底節(jié)區(qū)和半卵圓中心嚴(yán)重的EPVS有關(guān)[37]。(7)睡眠：一項(xiàng)利用多導(dǎo)睡眠圖對(duì)腦血管患者進(jìn)行睡眠監(jiān)測(cè)的研究顯示，睡眠效率與總EPVS體積和基底節(jié)區(qū)EPVS體積呈負(fù)相關(guān)(Spearman 秩相關(guān)分析，Rho=-0.47，P=0.03；Rho=-0.54，P=0.01)[38]。(8)胰島素抵抗：在非糖尿病老年人群中發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗與基底節(jié)區(qū)EPVS嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)(OR=3.532，95%CI：1.633～7.636，P=0.001)[39]。(9)慢性阻塞性肺疾病：研究顯示，慢性阻塞性肺疾病是MRI腦白質(zhì)高信號(hào)的危險(xiǎn)因素(OR=2.467，95%CI：1.550～3.927，P<0.01)，也是基底節(jié)區(qū)EPVS和半卵圓中心EPVS的保護(hù)因素(OR=0.391，95%CI：0.246～0.621，P<0.01；OR=0.053，95%CI：0.021～0.138，P<0.01)。慢性阻塞性肺疾病病程長(zhǎng)是腦白質(zhì)高信號(hào)的危險(xiǎn)因素(中度腦白質(zhì)高信號(hào)：OR=1.222，95%CI：1.081～1.380，P=0.001；重度腦白質(zhì)高信號(hào)：OR=1.275，95%CI：1.126～1.443，P<0.01)，也是基底節(jié)區(qū)EPVS的危險(xiǎn)因素(2級(jí)EPVS：OR=1.046，95%CI：1.001～1.094，P=0.047；3級(jí)EPVS：OR=1.049，95%CI：1.010～1.090，P=0.013；4級(jí)EPVS：OR=1.008，95%CI：0.960～1.058，P=0.746)，因此慢性阻塞性肺疾病與腦白質(zhì)高信號(hào)、基底節(jié)區(qū)EPVS和半卵圓中心EPVS顯著相關(guān)。慢性阻塞性肺疾病病程與腦白質(zhì)高信號(hào)和基底節(jié)區(qū)EPVS的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[40]。(10)高同型半胱氨酸血癥：研究表明，高同型半胱氨酸是腦白質(zhì)高信號(hào)(線性回歸結(jié)果示，B=0.209，95%CI：0.033～0.385，P=0.020)、腦微出血(調(diào)整后OR=2.800，95%CI：1.104～7.105，P=0.030)和中至重度EPVS(調(diào)整后OR=5.906，95%CI：3.523～9.901，P=0.030)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。此外，高同型半胱氨酸水平與中、重度EPVS病變負(fù)荷呈正相關(guān)(OR=6.721，95%CI：4.510～10.016，P<0.01)，且呈劑量依賴性[41]。

5 EPVS的臨床意義

5.1 EPVS與腦血管疾病

EPVS與腦血管疾病患者的預(yù)后密切相關(guān)，EPVS是急性缺血性卒中自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素(OR=1.351，95%CI：1.052～1.644，P=0.016)[42]，基底節(jié)區(qū)EPVS與缺血性卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)(HR=1.82，95%CI：1.18～2.80，P=0.011)[43]。多因素分析結(jié)果顯示，EPVS是急性腦出血患者神經(jīng)功能預(yù)后、生活質(zhì)量不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.124，95%CI：1.033～1.223，P=0.006；OR=1.425，95%CI：1.115～1.820，P=0.005)，EPVS影響腦出血患者發(fā)病后90 d的神經(jīng)功能恢復(fù)和生活質(zhì)量改善，增加病死率，可作為腦出血患者不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因子[44]。有研究結(jié)果表明，76例很可能或可能的腦淀粉樣血管病患者半卵圓中心重度EPVS的患病率高于其他腦出血患者[35.5%(27/76)比17.8%(8/45)，P=0.041]，提示半卵圓中心EPVS可能與腦淀粉樣血管病有關(guān)[45]。

5.2 EPVS與認(rèn)知功能障礙

腦內(nèi)β淀粉樣蛋白沉積是阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)的主要發(fā)病機(jī)制之一[46]，EPVS可引起腦組織對(duì)β淀粉樣蛋白的清除能力下降[47]。在一項(xiàng)關(guān)于EPVS和AD關(guān)系的研究中，對(duì)203例AD患者和94名正常老年人進(jìn)行MRI檢查后發(fā)現(xiàn)，AD組半卵圓中心腦白質(zhì)高信號(hào)的體積、腔隙的體積、EPVS的體積均明顯高于正常老年組(均P<0.01)，而基底節(jié)區(qū)EPVS的體積在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示半卵圓中心的EPVS可能與β淀粉樣蛋白沉積相關(guān)[48]。EPVS中的巨噬細(xì)胞可能通過引起神經(jīng)血管功能障礙參與了AD的發(fā)病[49]。血-腦屏障破壞作為與EPVS改變相關(guān)的病理現(xiàn)象可在AD早期發(fā)生，且獨(dú)立于β淀粉樣蛋白和微管相關(guān)tau蛋白的沉積[50]。研究表明，顳葉內(nèi)側(cè)前上部PVS的改變可能代表了AD病理的早期特征[51]。EPVS也會(huì)增加血管性認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)，在缺血性卒中患者中發(fā)現(xiàn)，年齡、高血壓病和深部白質(zhì)高信號(hào)與EPVS有關(guān)(線性回歸分析結(jié)果顯示，β=0.24，P<0.01；β=0.09，P= 0.025；β=0.31，P<0.01)，基底節(jié)區(qū)EPVS和缺血性卒中發(fā)作后1年的認(rèn)知功能損害有關(guān)[調(diào)整了臨床混雜因素(年齡、性別、牛津殘障量表評(píng)分基線、高血壓病、糖尿病、抑郁癥)后，OR=1.72，95%CI：1.22～2.42，P<0.01；調(diào)整臨床及影像學(xué)混雜因素如腦白質(zhì)改變、皮質(zhì)萎縮后，OR=1.54，95%CI：1.03～2.31，P<0.01][52]。最近研究表明，血漿趨化因子CXCL12介導(dǎo)的單核細(xì)胞向PVS的募集在神經(jīng)病理性疼痛的神經(jīng)炎性反應(yīng)和由此產(chǎn)生的認(rèn)知障礙中發(fā)揮重要作用[53]。

5.3 EPVS與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病

特發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠行為障礙(idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder，iRBD)是帕金森病(Parkinson′s disease，PD)的前驅(qū)標(biāo)志物[54]，iRBD患者的EPVS負(fù)荷顯著高于PD患者。研究表明，半卵圓中心EPVS高負(fù)荷和腦干EPVS高負(fù)荷分別是iRBD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.10，95%CI：1.00～1.21，P=0.048；OR=1.95，95%CI：1.18～3.23，P=0.010)，較高的半卵圓中心EPVS負(fù)荷和黑質(zhì)EPVS負(fù)荷與iRBD患者臨床癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(OR=1.07，95%CI：1.00～1.14，P=0.041；OR=1.47，95%CI：1.02～2.12，P=0.037)，Spearman等級(jí)相關(guān)性分析結(jié)果表明，PD組中基底節(jié)區(qū)EPVS的數(shù)量與蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.333，P=0.002)，提示較高基底節(jié)EPVS負(fù)荷與認(rèn)知功能損害程度呈正相關(guān)[55]。iRBD和PD組之間的亞組分析顯示，iRBD組半卵圓中心EPVS、基底節(jié)EPVS、黑質(zhì)EPVS 和腦干EPVS均比PD組各部位EPVS負(fù)荷高[分別為：(21.3±8.5)個(gè)比(16.7±9.5)個(gè)，P=0.015；(15.0±5.4)個(gè)比(11.5±6.7)個(gè)，P=0.001；(2.7±1.7)個(gè)比(1.7±1.2)個(gè)，P=0.020；(3.3±1.6)個(gè)比(2.4±1.5)個(gè)，P=0.044][55]。iRBD和PD患者EPVS負(fù)荷不同，可能與淋巴系統(tǒng)的代償機(jī)制有關(guān)[55]。PD患者EPVS負(fù)荷降低可能是嚴(yán)重腦代謝產(chǎn)物引流功能障礙的結(jié)果[55]。也有研究提示，半卵圓中心EPVS可能作為多發(fā)性硬化的標(biāo)志物[56]。國(guó)內(nèi)有研究表明，偏頭痛患者EPVS發(fā)生率較高，且其主要分布在額頂葉皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)[57]。

隨著MRI技術(shù)的不斷發(fā)展，EPVS日漸成為臨床研究的熱點(diǎn)，通過對(duì)EPVS研究的逐漸深入，發(fā)現(xiàn)其與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)，特別是不同位置的EPVS與不同神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)。但EPVS發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素尚不明確，因此需要多中心及大樣本臨床研究和實(shí)驗(yàn)室研究進(jìn)一步探索，從而為腦血管疾病的治療提供新的靶點(diǎn)。