相關(guān)信號(hào)通路在IgA腎病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

鄭 雪，張守琳，王致磊，鄒 迪，王銀萍

(1. 長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，吉林 長(zhǎng)春 130117；2. 長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 130021)

IgA腎病是由法國(guó)人Berger等[1]于1968年命名的在腎小球系膜區(qū)沉積有以IgA為主的免疫復(fù)合物的一種特殊免疫類型的原發(fā)性腎小球疾病[1]。IgA腎病是目前世界以及我國(guó)范圍內(nèi)最常見的一種疾病，仍呈上升趨勢(shì)。大多數(shù)IgA腎病患者臨床表現(xiàn)及預(yù)后差異明顯，部分患者將進(jìn)入終末期腎病。腎小球硬化、腎小管萎縮及腎間質(zhì)纖維化是影響IgA腎病進(jìn)展及預(yù)后的重要影響因子[2]，信號(hào)通路激活參與IgA腎病病變過程并扮演重要角色。以下基于信號(hào)通路在IgA腎病發(fā)病及治療中作用進(jìn)行歸納，以期對(duì)IgA腎病深入挖掘提供真實(shí)有效的依據(jù)。

1 Notch信號(hào)通路

DSL蛋白與Notch受體，同細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)分子CSL共同組成Notch 信號(hào)通路。DSL蛋白主要包括Jagged 1、Jagged2、Dll1以及Dll3-4，與Notch受體結(jié)合激活該通路。Notch對(duì)組織修復(fù)和損傷具有雙重促進(jìn)作用。Notch激活蛋白激酶信號(hào)通路，出現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1與Smad3磷酸化，并高表達(dá)人α平滑肌肌動(dòng)蛋白，肌動(dòng)蛋白聚合，細(xì)胞骨架重新組合，精準(zhǔn)的調(diào)控鄰近細(xì)胞間分化及凋亡等信息的準(zhǔn)確傳遞，與組織纖維化密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與IgA腎病腎小管萎縮、腎組織纖維化，誘導(dǎo)EMT與TIF[3]。IgA腎病患者腎組織Notchl、Jaggedl及血清中PDGF、Col-I表達(dá)與腎間質(zhì)纖維化正相關(guān)，IgA腎病與Notch信號(hào)通路激活相關(guān)[4]。黃葵總黃酮能抑制該通路的激活與p-Smad3蛋白的表達(dá)，改善腎小球腫大[5]。

2 TGF-β1/Smad信號(hào)通路

TGF-β1是導(dǎo)致機(jī)體組織受到損傷后出現(xiàn)細(xì)胞增生及纖維化最重要的細(xì)胞因子之一,可以通過增加GLIga的轉(zhuǎn)錄從而調(diào)控向IgA的轉(zhuǎn)換[6]。Smads家族包括Smad1-Smad7，分為受體調(diào)節(jié)型Smads(R-Smads)即Smad1-3，共用介質(zhì)Smads (Co-Smads)即Smad4，抑制性Smads(I-Smads )即Smad6、Smad7。在TGF-β1刺激下，受體調(diào)節(jié)型Smads與活化的TGF-β1型受體結(jié)合，磷酸化并解離，再與細(xì)胞內(nèi)的共用介質(zhì)Smads結(jié)合形成低聚體復(fù)合物并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成及纖維化發(fā)生。抑制性Smad7可以通過抑制TGF-β1型受體對(duì)受體調(diào)節(jié)型Smads的磷酸化，增加TGF-β1型受體降解達(dá)到抑制TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)的作用[7]。研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1/Smad信號(hào)通路在IgA腎病患者體內(nèi)被激活，尿液中的TGF-β1、Smads2與尿蛋白定量正相關(guān)[8]。大黃酸通過對(duì)IgA腎病該信號(hào)通路的調(diào)控，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的沉積減少，減輕腎間質(zhì)纖維化[9]。復(fù)方仙草顆粒導(dǎo)致IgA腎病大鼠體內(nèi)Smad2蛋白低表達(dá)，Smad7蛋白高表達(dá)，抑制TGF-β1的過度表達(dá)，減緩腎小球硬化，療效接近蒙諾[10]。

3 JAK/STAT信號(hào)通路

Janus激酶/信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化子信號(hào)通路具有信號(hào)傳導(dǎo)以及基因轉(zhuǎn)錄活化子蛋白的功能。JAKs家族是由JAK1-JAK3與Tyk2構(gòu)成，STATs家族由STAT1-STAT4、STAT5a、STAT5b以及STAT6蛋白組成。下游信號(hào)蛋白分子STAT由于JAK激酶的激活而被活化，并結(jié)合在所識(shí)別的受體分子的磷酸化位點(diǎn)上形成JAK/STAT復(fù)合體，JAK磷酸化并解離STAT，二聚體化后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)控制有關(guān)蛋白表達(dá)，激活凋亡因子等。JAK/STAT6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路通過激活的STAT6啟動(dòng)Th2細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化，起到調(diào)節(jié)Th2細(xì)胞增殖與分化、T細(xì)胞的發(fā)育以及Th1/Th2平衡的重要作用[11]。激活的JAK/STAT信號(hào)通路參與腎小管上皮細(xì)胞分化為間質(zhì)細(xì)胞及腎小管間質(zhì)纖維化。研究表明JAK/STAT信號(hào)通路影響CD4+T淋巴細(xì)胞分化[12]，IgA腎病發(fā)病機(jī)制與CD4+T細(xì)胞亞群失調(diào)以及該信號(hào)通路表達(dá)失衡相關(guān)，CD4+T淋巴細(xì)胞因子可能成為監(jiān)測(cè)本病的無(wú)創(chuàng)性生物標(biāo)志物[13]。PDGF-D可能通過激活JAK/STAT信號(hào)通路參與IgA腎病，雷帕霉素能夠抑制該途徑在系膜細(xì)胞中的活化，起到保護(hù)腎臟的作用，因此雷帕霉素可能成為治療該病的有效藥，PDGF-D中和抗體、PDGF-D受體拮抗劑等JAK/STAT信號(hào)通路抑制劑有望成為IgA腎病治療新途徑[14]。橙皮苷通過對(duì)抗氧化能力的提高，降低IgA腎病大鼠JAK/STAT信號(hào)通路中STAT3蛋白表達(dá)，改善腎功能[15]。

4 PI3K/AKT/mTOR通路

磷脂酰肌醇3激酶/絲氨酸-蘇氨酸激酶/mTOR信號(hào)通路中的mTOR由mTORC1和mTORC2復(fù)合物組成[16]，與細(xì)胞轉(zhuǎn)錄、能量代謝、相關(guān)炎性因子活化相關(guān)。生長(zhǎng)激素信號(hào)通路激活磷脂酰肌醇3激酶，AKT通過抑制TSC2而激活mTOR，PI3K/AKT/mTOR通路激活后引起下游信號(hào)蛋白如p74s6K和RPS6的活化，導(dǎo)致腎小球系膜細(xì)胞，腎小管與集合管上皮細(xì)胞等細(xì)胞外基質(zhì)沉積，腎成纖維細(xì)胞活化、腎間質(zhì)纖維化。有研究表明mTOR下游信號(hào)蛋白pS6、p-4EBP1主要在IgA腎病大鼠壁層上皮細(xì)胞、腎小球足細(xì)胞集中表達(dá)，益氣化瘀清熱方及其拆方可通過抑制mTOR信號(hào)通路來(lái)治療IgA腎病[17]。水蛭可抑制IgA腎病PI3K/AKT/mTOR通路，減輕腎小球系膜細(xì)胞增生，抑制腎纖維化[18]。雷帕霉素作為mTOR抑制劑，早期小劑量應(yīng)用可以有效抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖及細(xì)胞外基質(zhì)分泌，減少IgA沉積，降低IgA腎病大鼠腎損傷[19]。

5 TLR4/MyD88/NF-κB通路

Toll樣受體在黏膜和機(jī)體發(fā)生先天性免疫和適應(yīng)性免疫之間扮演者重要的角色[20]。與黏膜免疫密切相關(guān)的TLR4被活化后有兩條TLR傳導(dǎo)途徑，分別是由MyD88銜接蛋白介導(dǎo)的MyD88信號(hào)通路和非依賴性MyD88信號(hào)通路。黏膜屏障受損導(dǎo)致外源性抗原與抗原提成細(xì)胞表面的Toll樣受體結(jié)合形成TLR配體，與銜接蛋白MyD88結(jié)合，激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，通路激活后導(dǎo)致腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞以及相關(guān)免疫細(xì)胞活化，釋放大量細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)如IL-6、TNF-α、TGF-β，釋放的炎性細(xì)胞因子又可以激活NF-κB，形成反饋機(jī)制，最終破壞腎小球系膜細(xì)胞，損傷腎小管間質(zhì)，加快腎小球硬化及纖維化，導(dǎo)致IgA腎病。研究表明TLR4/MyD88 信號(hào)通路誘導(dǎo)TGF-β1刺激腸腔中黏膜分泌大量IgA1循環(huán)入血，糖基化異常的IgA1及炎癥因子的產(chǎn)生導(dǎo)致IgA腎病形成，黏膜方可以有效抑制該通路表達(dá)[21]。芪薊腎康顆粒總黃酮通過抑制絲裂原活化蛋白激酶和NF-κB兩條信號(hào)通路，減少IgA腎病細(xì)胞外基質(zhì)積聚，延緩腎小球疾病的發(fā)展[22]。大黃酚通過調(diào)節(jié)IgA腎病TLR4/NF-κBP65信號(hào)通路，減輕腎損傷，對(duì)IgA腎病大鼠腎臟起保護(hù)作用[23]。

6 RA/RAR信號(hào)通路

維甲酸(RA)又稱視黃醛，免疫調(diào)節(jié)作用與濃度、種類、所識(shí)別靶細(xì)胞的類型及環(huán)境相關(guān)[24]。維甲酸受體包括RARs和RXRs兩類受體，每類受體有α、β、γ三種亞型， RARα在細(xì)胞分化中具有關(guān)鍵作用。RA與特異性RAR結(jié)合，維甲酸受體核轉(zhuǎn)位，其轉(zhuǎn)錄活性因此被激發(fā)，誘導(dǎo)腸道等相關(guān)淋巴組織中B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞并分泌IgA。研究發(fā)現(xiàn)RA/RARα信號(hào)通路在IgA腎病患者腭扁桃體中處于激活狀態(tài)， RA/RARα與IgA腎病患者IgA1水平、主要臨床指標(biāo)存在相關(guān)性，可能該通路通過導(dǎo)致IgA1的過多形成而參與IgA腎病[25]。

7 TIM-1信號(hào)通路

T細(xì)胞免疫球蛋白及黏蛋白域蛋白包括TIM1～TIM8共8個(gè)成員，其中TIM1、TIM3以及TIM4存在于人類的TIM基因家族。研究發(fā)現(xiàn)Th2細(xì)胞可以誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞分泌IgA，Th1/Th2細(xì)胞免疫反應(yīng)失衡即Th1/Th2平衡向Th2偏倚是IgA腎病重要發(fā)病機(jī)制之一[26]，而TIM基因家族中的TIM1可以誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)Th2免疫反應(yīng)，TIM4影響Th1/Th2細(xì)胞之間的平衡，TIM1信號(hào)通路可以調(diào)控Th2優(yōu)勢(shì)反應(yīng)。研究表明下調(diào)TLR4等表達(dá)可阻斷該通路表達(dá)，延緩IgA腎病進(jìn)程[27-28]。

8 Wnt/β-catenin 信號(hào)通路

Wnt蛋白家族與Dsh 蛋白，同β-連環(huán)蛋白(β-catenin)等組成Wnt/β-catenin 信號(hào)通路，影響細(xì)胞遷移、凋亡。β-catenin與DNA結(jié)合蛋白結(jié)合，激活Wnt/β-catenin 信號(hào)通路，導(dǎo)致 MMP-7、Snail等與纖維化相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)[29]，信號(hào)通路的關(guān)鍵酶是GSK-3β。Wnt信號(hào)通路影響腎臟纖維化，參與多種腎臟疾病，包括缺血性腎損傷、腎小球疾病、糖尿病腎病等[30]。 研究發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者腎組織中β-catenin、snail表達(dá)與腎小管間質(zhì)病變嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，MMP-7、α-SMA表達(dá)與腎小管間質(zhì)病變的嚴(yán)重程度一致，Wnt/β-catenin通路激活與相關(guān)靶基因表達(dá)與IgA腎病相關(guān)[31]。一項(xiàng)研究表明miRNA-26a 通過對(duì)IgA腎病GSK-3β靶向調(diào)控，參與腎臟纖維化[32]。

9 ERK通路

胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶屬于絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族中重要成員，包括ERK1-ERK5。該通路又稱為p42/p44MAPK信號(hào)通路，由絲裂原活化的蛋白2激酶、蛋白3激酶以及細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶共同組成[33]，參與細(xì)胞膜與核之間信號(hào)傳遞，在抑制Ang-Ⅱ?qū)е履I小球系膜細(xì)胞增殖中具有調(diào)節(jié)作用。Ras/Raf/MEK/ERK是該通路激活的主要途徑，活化的小G蛋白通過與絲裂原活化的蛋白激酶相結(jié)合而激活MEK，促使ERK磷酸化成為pERK1/2，調(diào)控相關(guān)細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，參與ECM沉積及腎小球硬化過程[34]。研究表明與正常人血清IgA1相比，IgA腎病患者血清IgA1更能促使正常人腎小球系膜細(xì)胞ERK信號(hào)發(fā)生磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞增殖，因此可以通過阻斷ERK信號(hào)通路達(dá)到抑制aIgA對(duì)腎小球系膜細(xì)胞增殖的誘導(dǎo)作用[35]?！把a(bǔ)、清、消腎絡(luò)”法的茂薊腎康湯可以有效抑制IgA腎病小鼠體內(nèi)pERK 1/2活化，抑制ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活，減少下游NF-κB、MCP-1炎癥因子的表達(dá)，從而達(dá)到減輕腎小球硬化，保護(hù)腎臟的作用，為中醫(yī)藥治療IgA腎病提供多靶點(diǎn)及依據(jù)[36]。

10 結(jié)語(yǔ)與展望

目前IgA腎病病理以及病理生理學(xué)方面的研究取得重要研究進(jìn)展，多種相關(guān)信號(hào)通路激活，細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄活化，一系列免疫反應(yīng)發(fā)生。但是IgA腎病發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，患者臨床表現(xiàn)以及預(yù)后差異大，仍無(wú)特效治療藥。因此作為醫(yī)療工作者，我們?nèi)匀患缲?fù)著積極探索挖掘并闡明IgA腎病發(fā)病機(jī)制，尋求有效治療措施的重要?dú)v史使命。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。